醫(yī)學(xué)專題片劑的制備及包衣-藥劑

1、片劑的制備 一.片劑的制備方法概述二.濕法制粒壓片技術(shù)2021/7/19 星期一1 壓片過程的三大要素： 流動性、壓縮成形性和潤滑性。 流動性好：使流動、充填等粉體操作順利進(jìn)行，可減少片重差異； 壓縮成形性好：不出現(xiàn)裂片、松片等不良現(xiàn)象； 潤滑性好：片劑不粘沖，可得到完整、光潔的片劑。2021/7/19 星期一2片劑的制備方法按制備工藝分類：制粒壓片法濕法制粒壓片法（對濕熱穩(wěn)定）干法制粒壓片法（對濕不穩(wěn)定）直接壓片法直接粉末（結(jié)晶）壓片法半干式顆粒（空白顆粒）壓片法2021/7/19 星期一3 （一）濕法制粒壓片法工藝流程圖：主藥輔料粉碎過篩混合粘合劑造粒干燥整粒潤滑劑混合壓片2021/7/1

2、9 星期一4 （二）干法制粒壓片法工藝流程圖主藥輔料粉碎過篩混合壓塊粉碎整粒潤滑劑混合壓片2021/7/19 星期一5壓片制粒2021/7/19 星期一6 （三） 直接粉末壓片法工藝流程圖主藥輔料粉碎過篩混合混合壓片潤滑劑優(yōu)缺點？2021/7/19 星期一7 （四）半干式顆粒壓片法工藝流程圖主藥輔料顆粒粉碎過篩混合潤滑劑混合壓片適用于對濕熱敏感不宜制粒及小劑量片劑2021/7/19 星期一8 濕法制粒壓片法工藝流程圖主藥輔料粉碎過篩混合粘合劑造粒干燥整粒潤滑劑混合壓片12345678？9？10？2021/7/19 星期一9濕法制粒壓片工藝流程 (一)物料的粉碎 (二)過篩 (三)混合 (四)制

3、粒 (五)顆粒干燥 (六)整粒與混合 (七)壓片 (八)包衣 (九)質(zhì)量檢查 (十)包裝散劑顆粒劑片劑2021/7/19 星期一10 (四) 制粒1.擠壓制粒方法與設(shè)備 2021/7/19 星期一11特 點 1.顆粒大小的調(diào)節(jié): 2.制粒前需混合,制軟材,故勞動強(qiáng)度大,不適應(yīng)大生產(chǎn)。 軟材質(zhì)量以“輕握成團(tuán)，輕壓即散”為準(zhǔn)則。2021/7/19 星期一122.轉(zhuǎn)動制粒方法與設(shè)備無需制軟材2021/7/19 星期一133.高速攪拌制粒方法與設(shè)備 先將藥物粉末和輔料加入到高速攪拌制粒機(jī)的容器內(nèi)，攪拌混合后加入粘合劑，高速攪拌制粒的方法。 2021/7/19 星期一144.流化床制粒方法與設(shè)備流化沸騰

4、制粒機(jī)操作系統(tǒng)（上海制藥機(jī)修三廠）1.進(jìn)風(fēng)過濾 2.加熱器 3.壓力環(huán) 4.分布板 5.料斗 6.噴嘴 7.流化室 8.袋濾器 9.搖振氣缸 10.出風(fēng)口 11.排氣風(fēng)門 12.風(fēng)機(jī) 13.輸液泵 14.貯槽 15.控制面板 16.四針記錄儀混合、制粒、干燥“一步制?！?021/7/19 星期一155.復(fù)合型制粒方法與設(shè)備 復(fù)合型制粒機(jī)是攪拌制粒、轉(zhuǎn)動制粒、流化床制粒等各種制粒技能結(jié)合在一起，使混合、捏合、制粒、干燥、包衣等多元單個操作在一個機(jī)器內(nèi)進(jìn)行的新型設(shè)備。 多以流化床為母體進(jìn)行的多種組合。2021/7/19 星期一16 6.噴霧制粒方法與設(shè)備 噴霧干燥 噴霧制粒 2021/7/19 星

5、期一177.液相中晶析制粒法 液相中晶析制粒法是使藥物在液相中析出結(jié)晶的同時借液體架橋劑和攪拌的作用聚結(jié)成球形顆粒的方法。因其顆粒形狀為球形，故也稱為球形晶析制粒法，簡稱球晶粒法。2021/7/19 星期一18（二）濕法制粒機(jī)理(自學(xué))2021/7/19 星期一19(五)顆粒的干燥 1.干燥的原理pwp，進(jìn)行干燥； pw=p，干燥即行停止； pwp，吸濕。 顆粒干燥程度的表征:干燥失重測定法2021/7/19 星期一20干燥參數(shù) 1.干燥溫度：40。C-60。C(70。C; 100。C) 2.干燥程度：一般干顆粒的含水量控制在3%為宜。2021/7/19 星期一21 干 燥 方 法 按操作方式

6、分類：間歇式、連續(xù)式 按操作壓力分類：常壓式、真空式 按加熱方式分類：熱傳導(dǎo)干燥、對流干燥、輻射干燥、介電加熱干燥。2021/7/19 星期一22(1) 廂式干燥器優(yōu)點:設(shè)備簡單，適應(yīng)性強(qiáng)。 缺點:勞動強(qiáng)度大，熱量消耗量大。方式:常壓;減壓 干 燥 設(shè) 備2021/7/19 星期一23 2) 流化床干燥器 亦稱沸騰干燥器，構(gòu)造簡單，操作方便，有利于傳熱、傳質(zhì)，提高了干燥速率；物料停留時間任意調(diào)節(jié)，適宜于熱敏性物料。 但不適宜于含水量高，易粘結(jié)成團(tuán)的物料，要求粒度適宜。2021/7/19 星期一24 3) 噴霧干燥器 噴霧干燥蒸發(fā)表面積大，干燥速度非?？?數(shù)秒至數(shù)十秒)，物料的受熱時間極短，在干

7、燥過程中霧滴的度大致等于空氣的濕溫度，一般 50左右，對熱敏性物料及無菌操作時非常適用。 干燥品多為松脆的空心顆粒，溶解性好。2021/7/19 星期一25 4) 紅外干燥器 是利用紅外輻射元件所發(fā)射的紅外線對物料直接照射而加熱的一種干燥方式。優(yōu)點：受熱均勻、干燥快、質(zhì)量好； 缺點：電能消耗大。2021/7/19 星期一265) 微波干燥器使用的頻率為915Hz和245Hz。 優(yōu)點：加熱迅速、均勻、干燥快、熱效率高；對含水物料的干燥特別有利；操作控制靈活、方便； 缺點：成本高，對有些物料的穩(wěn)定性有影響2021/7/19 星期一27六、整粒與混合 目的：是使干燥過程中結(jié)塊、粘連的顆粒分散開，以得

8、到大小均勻的顆粒。 方法:整粒一般采用過篩的方法。 整粒后，向顆粒中加入潤滑劑和外加的崩解劑，進(jìn)行“總混”。2021/7/19 星期一28小型V型混合機(jī) 2021/7/19 星期一29七、壓片1、按主藥含量計算片重 2、按干顆?？傊赜嬎闫?有些中藥成份復(fù)雜，沒有準(zhǔn)確的含量測定方法，這時選擇該法計算片重。（一）片重的計算片重=每片含主藥量(標(biāo)示量)顆粒中主藥的百分含量(實測值)片重=干顆粒重+壓片前加入的輔料量預(yù)定的應(yīng)壓片數(shù)2021/7/19 星期一30（二）壓片機(jī)(1) 常用壓片機(jī)按其結(jié)構(gòu)分為單沖壓片機(jī)和旋轉(zhuǎn) 壓片機(jī)； (2) 按壓制片形分圓形片壓片機(jī)和異形片壓片機(jī)； (3) 按壓縮次數(shù)分一

9、次壓制壓片機(jī)和二壓制壓片機(jī)； (4) 按片層分為雙層壓片機(jī)和有芯壓片機(jī)等。1.壓片機(jī)分類2021/7/19 星期一311)單沖壓片機(jī)主要結(jié)構(gòu)： 加料器加料斗、飼料器； 壓縮部件上、下沖和模圈； 各種調(diào)節(jié)器壓力調(diào)節(jié)器、片重調(diào)節(jié)器、推片調(diào)節(jié)器。2021/7/19 星期一32單沖壓片機(jī)的調(diào)節(jié)壓力調(diào)節(jié)器連在上沖桿上，用以調(diào)節(jié)上沖下降的深度，下降越深，上、下沖間距越近，壓力越大，反之則小。 片重調(diào)節(jié)器連在下沖桿上，用以調(diào)節(jié)下沖下降的深度，下降越深，從而調(diào)節(jié)模孔容積而控制片重。 推片調(diào)節(jié)器連在下沖，用以調(diào)節(jié)下沖推片時抬起的高度，使恰好與模圈的上緣相平，由飼料器推開。2021/7/19 星期一33上沖下沖片

10、劑物料加料斗abcfed單沖壓片機(jī)的壓片過程示意圖單向加壓2021/7/19 星期一34單沖壓片機(jī)2021/7/19 星期一35非圓形的幾何形狀片劑沖模(如橢圓形、囊形、菱形、心形、三角形、月牙形、動物形狀、水果形狀等)。2021/7/19 星期一36各種片劑2021/7/19 星期一372） 旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)主要工作部分有：機(jī)臺、壓輪、片重調(diào)節(jié)器、壓力調(diào)節(jié)器、加料斗、飼料器、吸塵器、保護(hù)裝置等。 機(jī)臺分三層，上層裝有若干上沖，在中層對應(yīng)的位置上裝著模圈，在下層對應(yīng)的位置上裝著下沖。 壓片過程：填充壓片推片。優(yōu)點：由上、下沖同時加壓，壓力分布均勻； 生產(chǎn)效率高等，如55沖生產(chǎn)能力可達(dá)50萬片/小時。

11、2021/7/19 星期一38硬度-抗張強(qiáng)度脆碎度彈性復(fù)原率（三）壓縮成形性的評價方法2021/7/19 星期一39 硬度、抗張強(qiáng)度 硬度(hardness)是片劑的徑向破碎力(kN) 。 抗張強(qiáng)度(tensile strength，Ts)是表示單位面積的破碎力(kPa或MPa)。 硬度計2021/7/19 星期一40 目的：反映片劑的抗磨損震動的能力。 方法：20片（6.5g）除去表面附著細(xì)粉，稱重，置于轉(zhuǎn)鼓內(nèi)，以25rpm轉(zhuǎn)動4min，取出片劑稱重，按下式計算Bk： Bk=(試驗前片重-試驗后片重)/試驗前片重100% 指標(biāo)：通常以脆碎度1%為合格。2.脆碎度(breakage，Bk)脆碎

12、度儀2021/7/19 星期一41 彈性復(fù)原率是將片劑從模中推出后彈性膨脹引起的體積增加值和片劑在最大壓力下的體積之比。 ER =(V- V0)/V0 = (H-H0)/H0 一般片劑的彈性復(fù)原率在210%。3.彈性復(fù)原率(elastic recovery，ER) 2021/7/19 星期一42（四）片劑成形的影響因素1. 物料的壓縮成形性：彈性形變；塑性形變2. 藥物的熔點及結(jié)晶形態(tài)3. 粘合劑和潤滑劑4. 水分5. 壓力2021/7/19 星期一43（五）片劑制備中可能發(fā)生的問題及原因分析1. 裂片2. 松片3. 粘沖4. 片重差異超限5. 崩解遲緩6. 溶出超限7. 片劑中的藥物含量不均

13、勻2021/7/19 星期一441.裂片 現(xiàn)象：片劑發(fā)生裂開的現(xiàn)象叫做裂片。若片劑的頂部裂開，習(xí)慣上稱為頂裂，是裂片的常見形式。原因：壓片時壓力分布不均勻以及由此帶來的彈性復(fù)原率的不同是造成裂片的主要原因。解決辦法 ：關(guān)鍵是使用彈性小、塑性大的輔料。2021/7/19 星期一45 現(xiàn)象：片劑硬度不夠，稍加觸動即散碎的現(xiàn)象稱為松片。 原因： 解決辦法：增加硬度即可解決。如改善物料的可壓性，更換粘合劑或潤滑劑，增加壓力和延長壓縮時間等。 2.松片 2021/7/19 星期一463.粘 沖 現(xiàn)象：片劑的表面被沖頭粘去一薄層或一小部分，造成片劑表面粗糙不平或有凹痕的現(xiàn)象為粘沖；片劑的邊緣粗糙或有缺痕為

14、粘模。 原因：顆粒不夠干燥或物料易于吸濕、潤滑劑選用不當(dāng)或用量不足以及沖頭表面銹蝕或刻字粗糙不光等。 解決辦法：應(yīng)根據(jù)實際情況確定原因加以解決。2021/7/19 星期一474. 片重差異超限 現(xiàn)象：藥典規(guī)定：平均片重0.3g以下者，片重差異限度為7.5%；平均片重0.3g或以上者，片重差異限度為5%。 測定方法：檢測方法為取藥片20片，精密稱定總重量，求得平均片重后，再精密稱定每片片重，每片片重與平均片重比較，超出差異范圍者不得多于2片，并不得有1片超出差異范圍的1倍。 2021/7/19 星期一48片重差異大原因及解決辦法顆粒流動性不好，應(yīng)重新制?；蚴褂幂^好的助流劑。顆粒內(nèi)細(xì)粉太多或顆粒大

15、小相差懸殊，應(yīng)除去過多細(xì)粉或重新制粒。加料斗量時多時少：加料斗內(nèi)應(yīng)保持有1/3量以上的顆粒。沖頭與?？孜呛闲圆缓?，應(yīng)更換沖頭、模圈。2021/7/19 星期一495. 崩解遲緩除口含片、咀嚼片、緩釋片及要求作溶出度、釋放度檢查的片劑等不需作崩解時限檢查外，一般片劑都應(yīng)在規(guī)定的條件和時間內(nèi)在規(guī)定的介質(zhì)中崩解。一般壓制片應(yīng)在15min內(nèi)崩解完全。包衣片崩解時限可延長至30min；腸溶片應(yīng)先在人工胃液中檢查2h，不得有裂縫、崩解或軟化現(xiàn)象，然后轉(zhuǎn)入人工腸液中檢查，1h內(nèi)應(yīng)完全崩解。2021/7/19 星期一50影響崩解的因素 壓縮力: 可溶性成分及潤濕劑:表面活性劑 壓縮成型性和粘合劑: 崩解劑:崩

16、解劑種類及方法。2021/7/19 星期一51 6. 溶出超限 原因： 崩解 溶解度低2021/7/19 星期一52 含量均勻度：指小劑量片劑中每片含量偏離標(biāo)示量的程度。 小劑量片劑：是指每片標(biāo)示量小于10mg或主藥含量小于片重5%的片劑。 原因：重量差異過大；成分遷移導(dǎo)致顆粒中藥物含量不均一。 解決辦法： 7.片劑含量不均勻 2021/7/19 星期一53八、片劑的質(zhì)量檢查1.外觀性狀2.片重差異3.硬度和脆碎度4.崩解度5.溶出度或釋放度6.含量均勻度2021/7/19 星期一54 片劑硬度測定儀2021/7/19 星期一55 片劑脆碎度測定儀2021/7/19 星期一56 溶出度測定儀2

17、021/7/19 星期一57崩解時限測定儀2021/7/19 星期一58片劑四用儀2021/7/19 星期一59 包裝（自學(xué)）2021/7/19 星期一60片劑舉例(P156-例1)1.性質(zhì)穩(wěn)定、易成型藥物的片劑：復(fù)方新諾明片2.不穩(wěn)定藥物的片劑：復(fù)方阿斯匹林片3.小劑量的片劑:硝酸甘油片4.中藥片劑:當(dāng)歸片 2021/7/19 星期一61第五節(jié) 片劑的包衣2021/7/19 星期一62包衣：在片劑表面包以適宜材料的過程稱包衣。2021/7/19 星期一63包衣的目的 避光、防潮 遮蓋不良?xì)馕?隔離配伍禁忌成分（顆粒包衣） 采用不同顏色包衣，增加藥物的識別能力。 包衣后表面光潔，提高流動性。

18、提高美觀度 改變藥物釋放的位置及速度，如胃溶、腸溶、緩控釋等。2021/7/19 星期一642021/7/19 星期一65一、糖包衣工藝與材料打光有色糖衣層糖衣層粉衣層片芯2021/7/19 星期一661.隔離層 目的：保護(hù)片芯不被后續(xù)工藝中水分的濕潤。材料： 10%的玉米朊乙醇溶液；CAP乙醇溶液 1015%的明膠。工藝：溫度40-50。C，一般3-5層，每層干燥時間30分鐘2021/7/19 星期一672.粉衣層目的：為消除片劑的棱角材料：糖漿 +滑石粉 工藝：先撒糖漿，再撒粉，干燥溫度40-55。C，一般15-18層，每層干燥時間20-30分鐘。2021/7/19 星期一68 3.糖衣層

19、 目的：使粉衣層光滑平整、細(xì)膩堅實。 材料：稍稀的糖漿 工藝：逐次減少用量，在低溫（40）下緩緩吹干，一般15-18層。2021/7/19 星期一694.有色糖衣層 目的：為了便于識別和美觀。 材料：糖漿+食用色素。 工藝：在低溫（40）下緩緩吹干，層層干透，一般8-15層。2021/7/19 星期一70莧菜紅、胭脂紅、檸檬黃、日落黃和靛（dian）藍(lán)2021/7/19 星期一715.打 光 目的: 增加片劑的光澤和表面的疏水性。 材料：一般用四川產(chǎn)的川蠟 工藝：川蠟溶解除雜后加硅油，低溫干燥24小時，粉碎，撒粉。2021/7/19 星期一72包糖衣小結(jié) 優(yōu)點：經(jīng)濟(jì)；無有機(jī)溶劑污染。 缺點：工

20、藝復(fù)雜，工期長，糖尿病藥物不適宜。2021/7/19 星期一73二、薄膜包衣工藝與材料 薄膜包衣： 優(yōu)點： 其操作簡單，能節(jié)省包衣材料，縮短包衣時間；片重?zé)o明顯增加（3-7%）；水分散體包衣無有機(jī)溶劑污染。2021/7/19 星期一74薄膜包衣工藝 片芯噴包衣液緩慢干燥固化 緩慢干燥 薄膜包衣片 方法：有機(jī)溶劑包衣法 水分散體乳膠包衣法2021/7/19 星期一75包衣工藝 1.有機(jī)溶劑包衣法 羅紅霉素腸溶包衣：聚丙烯酸樹脂號加入適量的羥丙甲基纖維素、Tween80、滑石粉、95%乙醇、純水等配成自制腸溶包衣溶液, 取素片放入高效包衣機(jī)中包腸衣。2021/7/19 星期一76 2.水分散體乳膠

21、包衣法 水分散體:指以水為分散劑,聚合物以直徑50nm-1200nm的膠體顆粒懸浮的具有良好物理穩(wěn)定性的非均相系統(tǒng)，其外觀為透明的乳白色，也稱膠乳。 優(yōu)點？2021/7/19 星期一77薄膜包衣材料高分子材料增塑劑釋放速度調(diào)節(jié)劑固體物料和色料普通型薄膜包衣材料緩釋型包衣材料腸溶包衣材料2021/7/19 星期一78（1）普通型包衣材料: 纖維素衍生物 羥丙基甲基纖維素（HPMC）:HPMC最常用。優(yōu)點是胃中溶解，對藥物崩解和溶出影響小，成膜性好，薄膜強(qiáng)度適宜等。 甲基纖維素（MC） 羥丙基纖維素（HPC） 1.高分子包衣材料2021/7/19 星期一79（2）緩釋型包衣材料特點:在整個生理pH

22、（消化系統(tǒng)）范圍內(nèi)不溶。 乙基纖維素（致孔劑HPMC或PEG合用） 醋酸纖維素2021/7/19 星期一80（3）腸溶包衣材料醋酸纖維素酞酸酯(CAP)羥丙基纖維素酞酸酯(HPMCP) 醋酸纖維苯三酸酯(CAT)聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)丙烯酸樹脂(EuS100、EuL100)2021/7/19 星期一812.增塑劑增塑劑：改變高分子薄膜的物理機(jī)械性質(zhì)，使其更具柔順性。 聚合物與增塑劑之間要具有化學(xué)相似性，如甘油、丙二醇、PEG等帶有-OH，可作為某些纖維素衣材的增塑劑2021/7/19 星期一823.釋放速度調(diào)節(jié)劑稱釋放速度促進(jìn)劑或致孔劑。 常在薄膜衣材料中加有蔗糖、氯化鈉、表面活性劑、PE

23、G等水溶性物質(zhì)作致孔劑。 薄膜的材料不同，調(diào)節(jié)劑的選擇也不同，如吐溫、司盤、HPMC作為EC薄膜衣的致孔劑。2021/7/19 星期一834. 固體物料和色料固體物料：在包衣過程中，加入固體粉末可防止顆?；蚱瑒┑恼尺B。如聚丙烯酸酯中加入滑石粉、硬脂酸鎂；EC中加入膠態(tài)二氧化硅等。 色料：色料的應(yīng)用主要是為了便于鑒別、防止假冒、并滿足產(chǎn)品美觀要求，也有遮光作用。2021/7/19 星期一84丹參素片薄膜包衣處方 聚丙烯酸樹脂 : 20g HPMC: 45 g PEG -6000: 16 g 吐溫- 80: 10 g 氧化鐵紅素: 10 g 硬脂酸鎂: 6 g 蓖麻油: 20 g 95% 乙醇:

24、適量 蒸餾水: 適量2021/7/19 星期一85歐巴代(OPADRY): 經(jīng)典的薄膜包衣預(yù)混料歐巴代：成膜材料：HPMC、HPC 、 EC增塑劑：聚乙二醇，丙二醇，檸檬酸三乙酯2021/7/19 星期一86三、包衣的方法與設(shè)備（一）包衣方法： 滾轉(zhuǎn)包衣法（最常用） 流化包衣法 壓制包衣法 2021/7/19 星期一87鍋包衣裝置傾斜型、 水平型(埋管型)轉(zhuǎn)動包衣裝置(水平旋轉(zhuǎn)圓板型、傾斜皿型)流化包衣裝置(流化層型、噴流層型、流化轉(zhuǎn)動型)（二）包衣裝置2021/7/19 星期一88(1)傾斜包衣鍋和埋管包衣鍋 操作簡單，設(shè)備簡單經(jīng)濟(jì)。 缺點： 空氣交換效率低，干燥緩慢； 有機(jī)溶劑揮發(fā)，勞動保

25、護(hù)措施差：非密閉操作。 2021/7/19 星期一89 熱交換快，效率高 密閉，對環(huán)境和人的影響小。2021/7/19 星期一90小型包糖衣機(jī) 工廠包衣生產(chǎn)2021/7/19 星期一91特點：粒子的運動不依賴于氣流的運動，適合于片劑和較大顆粒的包衣；在運動中可隨意停止送入空氣；粒子的運動比較穩(wěn)定，適合于易磨損的脆弱粒子的包衣；裝置可密閉，衛(wèi)生、安全、可靠。 缺點：干燥能力相對較低，小粒子的包衣易粘連。 應(yīng)用：適合于糖包衣、薄膜包衣。(2)高效水平包衣鍋 轉(zhuǎn)筒2021/7/19 星期一92(3)轉(zhuǎn)動包衣裝置特點：粒子的運動主要靠圓盤的機(jī)械運動，不需強(qiáng)的氣流，防止粉塵飛揚(yáng)；由于粒子運動激烈，小粒子的包衣時可減少顆粒間粘連；在操作過程中可開啟裝置的上蓋，直接觀察顆粒的運動與包衣情況。 缺點： 由于粒子運動激烈，易磨損顆粒，不適合脆弱粒子的包衣