5.藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用

1、5.藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用神經(jīng)系統(tǒng)生理結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)介-中樞神經(jīng)系統(tǒng)與外周神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞及其附屬器神經(jīng)系統(tǒng)信號(hào)傳遞神經(jīng)遞質(zhì)-血-腦和血-神經(jīng)屏障神經(jīng)元神經(jīng)系統(tǒng)的基本結(jié)構(gòu)和功能單位是神經(jīng)細(xì)胞，即神經(jīng)元(neurons)，由細(xì)胞體和從細(xì)胞體延伸的突起所組成。神經(jīng)元彼此之間關(guān)系是胞膜的接觸卻沒(méi)有胞質(zhì)的連接，沖動(dòng)的是通過(guò)接觸處突觸來(lái)傳遞的。神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)元之間和神經(jīng)元與效應(yīng)器之間的接觸處形成突觸。神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)纖維上的傳導(dǎo)是依靠局部電流完成的；突觸傳遞是通過(guò)突觸未梢的神經(jīng)遞質(zhì)釋放來(lái)實(shí)現(xiàn)的。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(neuroglia)它們?cè)谡麄€(gè)生命周期中均可分裂增殖，一般認(rèn)為它們的功能多局限于支持和調(diào)節(jié)神經(jīng)元周?chē)h(huán)境的作用

2、。膠質(zhì)細(xì)胞沒(méi)有傳導(dǎo)功能，但對(duì)神經(jīng)元的代謝和正?；顒?dòng)都起著重要作用。星形膠質(zhì)細(xì)胞(astrocyte)與神經(jīng)代謝、修復(fù)和神經(jīng)元損傷密切相關(guān)，并支持血腦屏障作用；少突膠質(zhì)細(xì)胞(oligodendrocyte)富含類(lèi)脂質(zhì)，分支較少，圍繞著中樞神經(jīng)系統(tǒng)的軸突構(gòu)成具有電絕緣作用的髓鞘，具有神經(jīng)元的維護(hù)作用；小膠質(zhì)細(xì)胞(microglia)具有吞噬作用。施萬(wàn)細(xì)胞(Schwanncell)在周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)中，包裹著軸突形成髓鞘，被郎氏結(jié)所間隔。數(shù)目最多，功能也是多方面的。它可參與神經(jīng)遞質(zhì)的代謝，維持神經(jīng)細(xì)胞微環(huán)境和支持血腦屏障的作用。一、血腦屏障(blood-brainbarrier，BBB)血液與腦組織之間

3、在存在一種血腦屏障,限制某些物質(zhì)進(jìn)入腦組織。腦組織的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密相連，毛細(xì)血管外表面又為星形細(xì)胞所包圍，形成了血漿與腦脊液之間的屏障血腦屏障，血腦屏障對(duì)白喉毒素、葡萄球菌素和破傷風(fēng)毒素等神經(jīng)毒物具有一定屏障作用。脂溶性高的、非離子型化合物可以通過(guò)血腦屏障和完整的細(xì)胞膜，應(yīng)予注意。血-神經(jīng)屏障(blood-nervebarrier,BNB)外周神經(jīng)被兩層結(jié)締組織鞘膜，即神經(jīng)束膜和神經(jīng)外膜所覆蓋，并于神經(jīng)內(nèi)膜相互交織。BNB由神經(jīng)內(nèi)膜中的血管與神經(jīng)外鞘的扁平細(xì)胞提供支持。它的作用不如BBB，因而背根神經(jīng)節(jié)一般較CNS中的神經(jīng)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)毒物更為敏感。二、能量需求為了適應(yīng)這些高能量的要求，大腦

4、主要依靠利用葡萄糖有氧代謝來(lái)滿(mǎn)足旺盛的能量要求。腦組織不僅可受到毒物直接損害而發(fā)生形態(tài)和功能的改變，而且也受氧、血液和葡萄糖的供應(yīng)的影響而間接受到損害。既使是短暫地中斷氧和葡萄糖的供應(yīng)，腦對(duì)此也是十分敏感的。三、軸索運(yùn)輸神經(jīng)元除了合成蛋白之外，還需擔(dān)負(fù)突起在內(nèi)的遠(yuǎn)距離的分配物質(zhì)的能力。這一過(guò)程稱(chēng)為軸索運(yùn)輸(axonaltransport)。當(dāng)神經(jīng)元胞體產(chǎn)生致死性損害時(shí)，會(huì)沿著它的整條突起產(chǎn)生變性。具有神經(jīng)元胞體及全部突起死亡的特點(diǎn)。-有機(jī)磷酸酯引起的遲發(fā)性神經(jīng)毒性，表現(xiàn)為選擇性損害軸突和樹(shù)突，病變自神經(jīng)纖維遠(yuǎn)端開(kāi)始，沿軸突向近端發(fā)展波及細(xì)胞體，形成所謂“返死式神經(jīng)病”(dying-backne

5、uropathy)。-軸索發(fā)生變性，而神經(jīng)元胞體可以繼續(xù)存活這種病理變化稱(chēng)為軸索病(axonopathy)。當(dāng)軸索殘干再生時(shí)，損害的軸索有可能再生和恢復(fù)。四、髓鞘形成與維護(hù)外周神經(jīng)系統(tǒng)由施萬(wàn)細(xì)胞形成髓鞘，中樞神經(jīng)系統(tǒng)由少突膠質(zhì)細(xì)胞形成髓鞘。髓鞘形成與維持需要神經(jīng)系統(tǒng)特有的代謝性蛋白質(zhì)和結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)。一些藥物可干擾髓鞘維護(hù)的復(fù)雜過(guò)程，從而導(dǎo)致髓鞘病(myelinopathaty)。五、神經(jīng)元損傷與修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞再生能力差，一般認(rèn)為成人的神經(jīng)元不再進(jìn)行分裂，一旦受到損傷，它們是不能再生的。這就意味著神經(jīng)系統(tǒng)的損傷常常是持續(xù)存在的。按神經(jīng)組織結(jié)構(gòu)損害分類(lèi)對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)，神經(jīng)元、軸索、髓鞘和神經(jīng)遞質(zhì)是神經(jīng)毒

6、物最常見(jiàn)的四個(gè)作用靶位。藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用，表現(xiàn)為對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能的損害，根據(jù)毒性作用發(fā)生在神經(jīng)組織的不同部位，可將藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)毒性作用類(lèi)型分為四類(lèi)：即神經(jīng)元損害、軸索損害、髓鞘損害、影響神經(jīng)遞質(zhì)功能。(一)神經(jīng)元損害一些神經(jīng)毒物可引起神經(jīng)元損害，也稱(chēng)神經(jīng)元病(neuronopathy),嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致神經(jīng)元死亡,而神經(jīng)元的死亡是不可逆的，并會(huì)使神經(jīng)元樹(shù)突、軸索和髓鞘全部變性。下面介紹一些對(duì)神經(jīng)元有損害作用的藥物以及它們毒作用機(jī)制。多柔比星(doxorubicin,阿霉素)作用機(jī)制是它能夠嵌入雙鏈DNA中，阻止DNA復(fù)制和RNA的轉(zhuǎn)錄。除心臟毒性外，還能損害周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元，尤

7、其是脊神經(jīng)節(jié)和自主神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)元。對(duì)周?chē)窠?jīng)節(jié)細(xì)胞選擇性損傷已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)。毒理學(xué)機(jī)制與抗惡性腫瘤機(jī)制一致，神經(jīng)元正常功能依賴(lài)其RNA轉(zhuǎn)錄功能。多柔比星對(duì)脊神經(jīng)節(jié)和自主神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)元的選擇性毒性似乎提示神經(jīng)節(jié)缺乏血-神經(jīng)屏障的保護(hù)，或者說(shuō)血-神經(jīng)屏障功能有限，不足以阻止多柔比星進(jìn)入其中。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，如破壞血-腦屏障，多柔比星可產(chǎn)生更廣泛的毒性，損害皮層神經(jīng)元和皮層下腦核神經(jīng)元。氨基苷類(lèi)抗生素具有前庭毒性和耳蝸毒性，慶大霉素對(duì)前庭毒性大于耳蝸毒性，鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星則對(duì)耳蝸的毒性大于對(duì)前庭的毒性，奈替米星與依替米星實(shí)驗(yàn)證實(shí)耳毒性低于慶大霉素和阿米卡星。耳毒性發(fā)生機(jī)制是內(nèi)耳淋巴液藥物

8、濃度過(guò)高，損害內(nèi)耳柯蒂器內(nèi)、外毛細(xì)胞的糖代謝及能量代謝，導(dǎo)致內(nèi)耳毛細(xì)胞膜上鈉鉀離子泵發(fā)生障礙，從而使毛細(xì)胞受損。藥物名稱(chēng)神經(jīng)元損害性質(zhì)神經(jīng)元損害引起的癥狀氯霉素引起視網(wǎng)膜神經(jīng)元破壞；周?chē)窠?jīng)軸索變性視神經(jīng)炎；周?chē)窠?jīng)功能障礙乙醇胎兒小頭、皮層畸形精神發(fā)育遲緩，出生前接觸可引起聽(tīng)力缺失苯妥英小腦普爾涅細(xì)胞變性眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)、呆滯奎寧視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞空泡變性視野縮小(二)軸索損害軸索為毒性原發(fā)部位產(chǎn)生的神經(jīng)障礙稱(chēng)軸索病。-周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)軸索變性可再生，中樞神經(jīng)系統(tǒng)則不能。周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞可營(yíng)造軸索再生支持環(huán)境。中樞神經(jīng)系統(tǒng)從受損髓鞘釋放抑制因子，星形膠質(zhì)細(xì)胞形成疤痕，干擾再生

9、。-中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元移植到周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)，神經(jīng)元能使軸索延長(zhǎng)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)不能再生是由于不利的神經(jīng)膠質(zhì)因子環(huán)境及成熟神經(jīng)元性質(zhì)所決定的。-臨床上，周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)軸索變性可發(fā)生部分恢復(fù)或完全恢復(fù)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)軸索變性損害難以恢復(fù)。-一些藥物可化學(xué)性切斷軸索引起軸索變性，引起遠(yuǎn)端軸索病理性喪失而細(xì)胞體依然存活。軸索變性必然導(dǎo)致軸索運(yùn)輸障礙，結(jié)果是出現(xiàn)周?chē)窠?jīng)病的臨床癥狀：在軸索行程最遠(yuǎn)端的腿和手的感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)功能首先受到損害，隨著時(shí)間和損害的發(fā)展，行程較近的軸索和脊髓長(zhǎng)軸索也會(huì)受到損害。如果損害僅限于周?chē)窠?jīng)，且初始病因除去后，再生潛力很大。有機(jī)磷酸酯(organophosphorusester)類(lèi)是

10、難逆性膽堿酯酶抑制劑，可用作農(nóng)藥、增塑劑和石油產(chǎn)品添加劑等。脂溶性強(qiáng)的有機(jī)磷酸酯類(lèi)化合物，易進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)，可使體內(nèi)生物大分子物質(zhì)烷基化和磷酸化，從而導(dǎo)致遲發(fā)性神經(jīng)毒性，病變可沿軸突向近端發(fā)展波及細(xì)胞體，形成“返死式神經(jīng)病”。抗惡性腫瘤藥長(zhǎng)春新堿和用于治療痛風(fēng)的藥物秋水仙堿，可與微管蛋白結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)亞單位締合成微管，導(dǎo)致軸索運(yùn)輸?shù)恼系K，從而引起周?chē)窠?jīng)病。帕尼特西與長(zhǎng)春新堿不同，不是使微管解聚，而是與微管蛋白結(jié)合，促進(jìn)微管蛋白聚合，抑制其解聚，從而使接受大劑量帕尼特西治療的患者會(huì)引起感覺(jué)神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)軸索病及自主神經(jīng)病。(三)髓鞘損害髓鞘是神經(jīng)元突起的電絕緣物質(zhì)，如果髓鞘缺乏，會(huì)造成神經(jīng)突起

11、之間的傳導(dǎo)異常。髓鞘的損害主要有兩種類(lèi)型：髓鞘水腫、脫髓鞘脫髓鞘所引起的癥狀取決于脫髓鞘的范圍，如局限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，則產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙；如局限于周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)，可產(chǎn)生周?chē)窠?jīng)?。蝗鐝浡运枨什】僧a(chǎn)生中樞和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)功能障礙性疾病。胺碘酮是廣譜抗心律失常藥，對(duì)心肌細(xì)胞多種離子通道均有抑制作用。它可引起周?chē)窠?jīng)軸索變性和脫髓鞘，使施萬(wàn)細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)充滿(mǎn)脂質(zhì)的溶酶體，導(dǎo)致周?chē)窠?jīng)病。哌克昔林(perhexilene)是鈣拮抗劑，臨床用于治療心絞痛。本藥可導(dǎo)致周?chē)窠?jīng)脫髓鞘神經(jīng)病，患者出現(xiàn)周?chē)窠?jīng)功能障礙，周?chē)窠?jīng)炎等。(四)影響神經(jīng)遞質(zhì)功能氯丙嗪(chlorpromazine)阻斷黑質(zhì)-紋狀體

12、通路多巴胺受體則會(huì)產(chǎn)生錐體外系不良反應(yīng)。臨床表現(xiàn)形式有四種：帕金森綜合征：急性肌張力障礙：患者出現(xiàn)強(qiáng)迫性張口、伸舌、斜頸、呼吸運(yùn)動(dòng)障礙及吞咽困難；靜坐不能：患者出現(xiàn)坐立不安，反復(fù)徘徊。遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙或遲發(fā)性多動(dòng)癥，表現(xiàn)為不自主、有節(jié)律的刻板運(yùn)動(dòng)，出現(xiàn)口-舌-頰三聯(lián)癥，如吸吮、舐舌、咀嚼等。煙堿（nicotine）煙堿對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)方面的毒性，值得注意的是孕期吸煙的婦女出生的兒童注意力缺陷和認(rèn)知障礙較為多見(jiàn)。這一現(xiàn)象可能與胎兒出生前接觸煙堿會(huì)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)煙堿受體（N受體）的發(fā)育有關(guān)。氨基苷類(lèi)、新霉素、多粘菌素B和E等抗生素類(lèi)藥物具有神經(jīng)-肌肉阻滯作用，引起神經(jīng)-肌肉綜合征。氨基苷類(lèi)藥物神經(jīng)-肌

13、肉阻滯作用的機(jī)制是與突觸前膜上“鈣結(jié)合部位”結(jié)合，當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)神經(jīng)未梢時(shí)，Ca2+內(nèi)流受阻，從而阻止乙酰膽堿的釋放。異煙肼?？梢鸪霈F(xiàn)精神錯(cuò)亂、不安、欣快、失眠等，成人在服用過(guò)程中常出現(xiàn)健忘癥。其作用機(jī)制是異煙肼與維生素B6結(jié)構(gòu)相似，降低了維生素B6的利用，而維生素B6是氨基酸轉(zhuǎn)氨酶和脫羧酶的輔酶，從而引起氨基酸代謝障礙，產(chǎn)生周?chē)窠?jīng)炎；當(dāng)維生素B6缺乏時(shí)，谷氨酸生成Y-氨基丁酸出現(xiàn)障礙，使中樞抑制性遞質(zhì)Y-氨基丁酸減少，產(chǎn)生中樞興奮、失眠、煩躁不安，甚至驚厥、誘發(fā)精神分裂癥和癲癇發(fā)作。利舍平常引起精神抑郁，因能耗竭中樞神經(jīng)系統(tǒng)的去甲腎上腺素和多巴胺遞質(zhì)，而這些遞質(zhì)能調(diào)節(jié)人的情緒、情感，含量

14、減少可導(dǎo)致抑郁。按神經(jīng)系統(tǒng)功能損害分類(lèi)-（一）腦損害和精神異常-腦損害可由于藥物的直接毒作用和變態(tài)反應(yīng)而發(fā)病。藥物引起的腦損害，臨床上可見(jiàn)腦病、癲癇、腦血管損害等。其病變包括炎性反應(yīng)、彌散性出血和脫髓鞘性病變。-腦炎多由疫苗和抗毒血清引起，是由變態(tài)反應(yīng)所致。表現(xiàn)為頭痛、意識(shí)障礙、失明、癲癇樣發(fā)作及各種局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征，死亡率高?？袢∫呙?、牛痘疫苗、百日咳菌苗、麻疹減毒活疫苗、脊髓灰質(zhì)炎疫苗、破傷風(fēng)抗毒素、白喉抗毒素、蛇毒血清等可引起腦炎。-青霉素腦室或鞘內(nèi)注射，或大劑量青霉素（超過(guò)2500萬(wàn)U/d）靜脈滴注，可引起腦損害，癥狀有意識(shí)障礙、肌陣攣、抽搐等。萘啶酸常被用作治療革蘭氏陰性桿菌所致

15、的泌尿系感染，該藥對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性可引起感覺(jué)障礙、視力下降、頭痛、嘔吐、意識(shí)模糊等。-（二）腦神經(jīng)損害-藥物引起的腦神經(jīng)損害主要有視神經(jīng)損害、耳毒性。乙胺丁醇、異煙肼、氯霉素、青霉胺、普魯卡因青霉素、地高辛、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、保泰松、麥角胺、六甲溴胺、奎寧、氯碘喹啉及有機(jī)砷均可損害視神經(jīng)。氨基苷類(lèi)抗生素?fù)p害第哪對(duì)腦神經(jīng)，引起前庭毒性和耳蝸毒性。利尿酸、咲噻咪、水楊酸鹽、奎寧、奎尼丁等也具有耳毒性。（三）脊髓損害-藥物損害脊髓的表現(xiàn)有脊髓炎、上行性麻痹、腦脊髓神經(jīng)根炎、下肢遲緩性癱瘓、蛛網(wǎng)膜下腔阻塞、蛛網(wǎng)膜炎、永久性脊髓炎等。如大劑量造影劑作股動(dòng)脈至腹主動(dòng)脈造影可產(chǎn)生橫貫性脊髓炎，多數(shù)患者后遺有痙攣性截癱；接種狂犬疫苗后也可產(chǎn)生急性上行性麻痹；破傷風(fēng)疫苗可致胸腰段脊髓炎。神經(jīng)毒理學(xué)研究方法項(xiàng)目名稱(chēng)檢查內(nèi)容及意義腦神經(jīng)功能檢查12對(duì)腦神經(jīng)的功能是否正常。如檢查對(duì)氣味的反應(yīng)涉及嗅神經(jīng)（第I腦神經(jīng)）功能，檢查聲音的反應(yīng)涉及位聽(tīng)神經(jīng)（第哪腦神經(jīng)）功能。運(yùn)動(dòng)功能肌肉有無(wú)萎縮、無(wú)力、自發(fā)性收縮等，可提示運(yùn)動(dòng)神經(jīng)兀的功能是否出現(xiàn)障礙反射活動(dòng)如深部膝反射，其功能涉及肌梭感受器、傳入神經(jīng)、傳出神經(jīng)、脊髓反射中樞、神經(jīng)肌肉聯(lián)接與肌肉。步態(tài)異常步態(tài)異常檢查有助丁確定毒作用部位。如運(yùn)動(dòng)神經(jīng)兀疾患引起咼跨步。電