臨床藥代動(dòng)力學(xué)

1、臨床藥代動(dòng)力學(xué)概述(Introduction of Clinical Pharmacokinetics)1臨床藥代動(dòng)力學(xué)的概念藥代動(dòng)力學(xué)的主要參數(shù)及含義新藥臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究2一 臨床藥代動(dòng)力學(xué)的概念34臨床藥物動(dòng)力學(xué)(clinic pharmacokinetics)是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理與數(shù)學(xué)模型，定量地描述藥物在人體內(nèi)（主要是患者體內(nèi)）的吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(elimination)過(guò)程隨時(shí)間變化動(dòng)態(tài)規(guī)律的一門(mén)學(xué)科。5吸收藥物從用藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過(guò)程分布藥物進(jìn)入體循環(huán)后向各個(gè)組織、器官或體液轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程6代謝藥物在進(jìn)入

2、體循環(huán)后受腸道菌群或酶系統(tǒng)作用，結(jié)構(gòu)發(fā)生轉(zhuǎn)變的過(guò)程7排泄 藥物及其代謝物排出體外的過(guò)程8靜脈注射口服血藥濃度時(shí)間 T血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)9二 藥代動(dòng)力學(xué)的主要參數(shù)及含義10AUC0 指藥物從零時(shí)間至所有原形藥物全部消除這一段時(shí)間的藥-時(shí)曲線(xiàn)下總面積，反映藥物進(jìn)入血循環(huán)的總量 藥-時(shí)曲線(xiàn)下面積（AUC）11計(jì) 算 方 法方法一：根據(jù) 混雜參數(shù)A、B、各值計(jì)算方法二：梯形面積法（trapezoidal rule）12Blood Drug Concentration (mg/L)Time13AUC0：以最小二乘法先求，再按下式算出AUC0= AUC0n+ Cn/ 總面積各間隔時(shí)間內(nèi)梯形面積和AUC0n

3、=(1/2)(C1+C2)(t2-t1)+ (1/2)(C2+C3)(t3-t2) + + (1/2)(Cn-1+Cn)(tn-tn-1)14單位時(shí)間內(nèi)有多少毫升血中所含的藥物被清除，即單位時(shí)間消除的藥物表觀分布容積數(shù)，ml/min或L/h。正確估算藥物從體內(nèi)消除速度的唯一參數(shù) 總清除率（CL, Total body c1earance）15半 衰 期（Half-Life）血漿藥物濃度或體內(nèi)藥物總量減少1/2所需時(shí)間，反映藥物消除過(guò)程。T1 /2 0.693/16分 布 容 積（Volume of distribution）假設(shè)藥物在體內(nèi)各組織和體液中均勻分布時(shí)，藥物分布所需要的空間，常以L/

4、kg表示(=CL/Vd)17多劑量給藥 重復(fù)給藥時(shí)，給藥時(shí)間間隔較小，第二次給藥前體內(nèi)藥物尚未完全消除，重復(fù)給藥后逐漸蓄積，隨著不斷給藥，體內(nèi)藥物量不斷增加，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，此時(shí)，血藥濃度在穩(wěn)態(tài)水平上下波動(dòng)，藥物進(jìn)入體內(nèi)的速率等于從體內(nèi)消除的速率。18Css,max=FD/Vd(1-e-) Css,min=FD e-/Vd(1-e-) Css,avg(Cp)=AUCss/= (FD/CL)/DF(%)=(Css,max - Css,min)/ Css,avg100%19MTCMEC靜脈注射多次給藥血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)多次靜脈注射給藥20MTCMEC多次口服給藥（Multiple d

5、osing）口服多次給藥血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)21生物利用度指藥物吸收進(jìn)人體循環(huán)血液的藥量與速度，是一種給藥劑量被吸收的分?jǐn)?shù)。絕對(duì)生物利用度=AUC非靜脈注射/AUC靜脈注射相對(duì)生物利用度=AUC待測(cè)劑型/AUC已知最有效22三 新藥臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究(1)新藥期臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究 單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究 多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究 進(jìn)食對(duì)口服藥物藥代動(dòng)力學(xué)影響研究 藥物代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)研究 藥物藥物的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用研究健康志愿者藥代動(dòng)力學(xué)研究23通過(guò)新藥期臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究獲得藥物的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)：Tmax（實(shí)測(cè)值），Cmax（實(shí)測(cè)值），t1/2，對(duì)、期臨床研究的用藥方案提出建議。

6、24采樣點(diǎn)的確定一個(gè)完整的血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)，應(yīng)包括藥物各時(shí)相的采樣點(diǎn)，一般在吸收相至少需要23個(gè)采樣點(diǎn)， 峰濃度附近至少需要3 個(gè)采樣點(diǎn)， 消除相至少需要 35個(gè)采樣點(diǎn)。一般不少于1112 個(gè)采樣點(diǎn)。應(yīng)有 35個(gè)消除半衰期的時(shí)間，或采樣持續(xù)到血藥濃度為Cmax的1/101/20。25生物等效性檢驗(yàn)（test of bioequivalence ）適當(dāng)設(shè)計(jì)試驗(yàn)，當(dāng)受試藥品與參比藥品在相同的試驗(yàn)條件下，給受試者相同摩爾劑量藥時(shí)，其藥物活性成分或分子到達(dá)作用部位的速度與程度，沒(méi)有明顯不同。26評(píng)價(jià)一種藥物的生物利用度和生物等效性，通常測(cè)定血藥濃度隨時(shí)間變化的曲線(xiàn)來(lái)觀察Cmax、tmax和計(jì)算AUC

7、。保證藥物制劑的安全可靠性，特地規(guī)定藥物制劑的AUC、Tmax及Cmax應(yīng)在參比品的80120 %范圍內(nèi)，稱(chēng)為“等效性檢驗(yàn)”。其中AUC等效反映了吸收數(shù)量相近，Tmax等效說(shuō)明吸收速率相近， Cmax則與用藥安全性有關(guān)。27評(píng)價(jià)絕對(duì)生物利用度或兩種藥品生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)表分組第1周期第2周期第1組AB第2組BA28評(píng)價(jià)三種藥品生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)表分組第1周期第2周期第3周期第1組ABC第2組BCA第3組CAB第4組ACB第5組CBA第6組BAC29(2)新藥、期臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究 肝功能損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究 腎功能損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究 老年患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究 兒童患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究 適應(yīng)癥患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究 特殊人群藥代動(dòng)力學(xué)研究30新藥臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究是新藥臨床研究的重要內(nèi)容，通過(guò)新藥的臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究，獲得藥物在健康志愿