肝硬化抗病毒治療

1、關(guān)于肝硬化的抗病毒治療第一張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月第二張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月 HBV DNA HBsAg + HBeAg + AntiHc+HBsAg+ HBeAg- AntiHc+前C區(qū)變異病情加重慢性化病毒復(fù)制, 傳染性強(qiáng) 第三張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月慢性乙肝的自然病程Fattovich et al Gastroenterology 2004;127:S35-50Torresi et al. Gastroenterology. 2000;118:S83-S103.Fattovich et al. Hepatology. 1995;21

2、:77-82.Perrillo et al. Hepatology. 2001;33:424-432. 慢性感染 肝硬化死亡 肝衰竭 肝癌肝移植急性發(fā)作15%-40% 的慢性乙肝患者會出現(xiàn)疾病進(jìn)展F0-J0186 09/05B-3第四張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月慢性乙肝是中國肝硬化發(fā)生的最主要原因慢性乙肝酒精性肝病慢性丙肝自身免疫性肝炎遺傳性肝臟疾病非酒精性脂性肝炎(NASH)膽管閉鎖、藥物、毒素和其他感染性疾病新肝臟病學(xué)主編 權(quán)啟鎮(zhèn) 山東科學(xué)技術(shù)出版社 2002年第五張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月 研究 國家/地區(qū) 樣本量 隨訪 每年轉(zhuǎn)化率 n (年)* (%) F

3、attovich G 19911 意大利105 5.5 5.9Liaw 19882 臺灣684 2.92.1Huo 20003 臺灣516 5.72.4慢性乙型肝炎進(jìn)展至肝硬化的比例1. Fattovich G, et al. Gut 1991; 32: 294-298 2. Liaw YF et al. Hepatology, 1988, 8:493-4963. Huo et al Eur J Gastroenterol Hepatol. 2000 Jun;12(6):687-93. * 平均隨訪年數(shù)第六張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月肝硬化疾病進(jìn)展代償肝硬化肝細(xì)胞癌死亡失代償肝硬

4、化5年病死率14-20%15年病死率70-86%1每年發(fā)生率3%11. 中國慢性乙肝防治指南20052. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. J Hepatol，2003, 39 (Suppl):S3-S25每年發(fā)生率2-8%2第七張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月生存率%13245020406010080 慢性活動性肝炎伴 肝硬化失代償肝硬化214%55%年數(shù)01、 Weissberg et al, Ann Intern Med. 1984 Nov;101(5):613-6 2、De Jongh et al,

5、 Gastroenterology. 1992 Nov;103(5):1630-5 肝硬化的結(jié)局(慢性乙肝肝硬化的五年生存率)第八張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月R.E.V.E.A.L研究: 慢性乙肝肝硬化發(fā)生與血清HBV DNA水平密切相關(guān)隨訪年數(shù)肝硬化累積發(fā)生率 (%受試者)Baseline HBV DNA level, copies/mlLog rank test of trendp0.001106 (n=602)105106 (n=333)104105 ( n=628)300104 ( n=1,150)300 (n=869)20100123456789101112130403

6、04.5%5.9%9.8%23.5%36.2%所有受試者肝硬化的累積發(fā)生率(N=3,582)Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130;678-86.相關(guān)風(fēng)險系數(shù) (95% CI)9.8(6.7-14.4)5.9(3.9-9.0)2.5(1.6-3.8)1.4(0.9-2.2)1.0(reference)第九張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月R.E.V.E.A.L研究: 隨著HBV載量升高肝硬化發(fā)生率增加 050010001500200025003000HBV DNA (拷貝/mL)肝硬化發(fā)生率/100 000人年 -300-104104-

7、105105-106106 300HBeAg陽性慢性乙型肝炎 p=004 趨勢檢驗(yàn)HBeAg陰性慢性乙型肝炎 p0001 趨勢檢驗(yàn)Iloeje U et al Gastroenterology 2006;130:678686第十張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月#300106HBV DNA copies/mL#105106所有分析患者人群 (n=3,582)#肝硬化調(diào)整后相對危險度 (95% CI) R.E.V.E.A.L研究: 高病毒載量是發(fā)生肝硬化獨(dú)立危險因子*Cox proportional hazards regression analysis. Risk relative t

8、o HBV DNA 300 copies/mL. Relative risk adjusted for age, gender, cigarette smoking, alcohol consumption.#p 0.001#HBeAg(+), 正常 ALT 患者人群(n=2,923)#300106HBV DNA copies/mL1051066.65.62.51.4024681012141618#p 0.0016.55.62.51.4024681012141618Iloeje CH, et al. Gastroenterology. 2006;130;678-86.第十一張，PPT共四十四頁

9、，創(chuàng)作于2022年6月影響肝硬化惡化的因素HBV DNA載量年齡肝功能：白蛋白、膽紅素、 ALT反復(fù)增高門靜脈高壓：血小板、脾腫大Realdi G, et al. J Hepatol, 1994,21:656-66第十二張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月基線HBV病毒載量與慢性肝病死亡高度相關(guān)(無HCC)1.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函數(shù)生存時間（年）低HBV DNA (+)1.6x103 105 copies/mLRR=1.5 (0.212.1)HBV DNA (-) 1.6x103 c/mL 高HBV DNA (+)105

10、copies/mLRR=15.2* (2.1109.8)Chen G, et al. J. of American Gastroenterology 2006;101:1797-1803*p trend 0.001第十三張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月HBV病毒載量是肝硬化進(jìn)展最重要的危險因素基線時HBV DNA陽性患者5年肝硬化失代償發(fā)生相對危險性比HBV DNA陰性患者高4.05倍。Fattovich G et al. Am J Gastroenterol, 2002,97:2886-95第十四張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月基線時HBV DNA陽性患者5年死亡相對危險

11、性比HBV DNA陰性患者高5.9倍。Fattovich G et al. Am J Gastroenterol, 2002,97:2886-95HBV病毒載量是肝硬化進(jìn)展最重要的危險因素第十五張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月Mahmood S et al. Liver International, 2005;25:220-50.461HBV基因型0.334HBeAg(+)0.062ALT水平0.029HBV DNA水平與肝癌發(fā)生的相關(guān)性（P值）指標(biāo)0.89Childs分級一項(xiàng)對肝硬化患者隨訪7年的研究顯示：HBV DNA水平是乙肝肝硬化患者發(fā)生肝癌唯一的預(yù)測因子第十六張，PPT共四

12、十四頁，創(chuàng)作于2022年6月乙肝治療的目標(biāo)Liaw et al. APASL指南1“很明確，持續(xù)抑制病毒是減少或防止肝臟損傷和疾病進(jìn)展的關(guān)鍵?！敝袊腋畏乐沃改?“慢性乙肝的治療目標(biāo)是最大限度的長期抑制或消除HBV，防止肝臟疾病進(jìn)展從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間”Anna Lok3乙肝治療的目標(biāo)是防止肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞癌的發(fā)生實(shí)踐中，達(dá)到這些目標(biāo)需長期抑制病毒復(fù)制1. Liaw Y-F, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2005;25:472-89.2. 慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：3

13、483573. Lok A. Viral Hepatitis Summit. 24-26 August 2006, Cleveland, Ohio, USA第十七張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月代償期肝硬化患者治療目標(biāo)是延緩和降低肝功能失代償和HCC的發(fā)生。失代償期肝硬化患者治療目標(biāo)是通過抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，延緩疾病進(jìn)展，以延緩或減少肝移植的需求。肝硬化的治療目標(biāo)慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348357第十八張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月肝硬化的治療指征代償期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg(+)

14、：HBV DNA 105 拷貝/ml，ALT正常或升高。HBeAg(-)：HBV DNA 104 拷貝/ml，ALT正?；蛏摺ＪТ鷥斊谝倚透窝赘斡不颊逪BV DNA陽性，ALT正?；蛏摺Ｂ砸倚透窝追乐沃改?Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348357第十九張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月代償期肝硬化: 核苷類藥物長期治療，干擾素慎用；失代償期肝硬化： 拉米夫定，或加用其它核苷類藥物，不可輕易停藥，干擾素禁用；肝硬化抗病毒藥物治療慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：

15、348357第二十張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月最新美國消化協(xié)會乙肝治療規(guī)范肝硬化患者治療Keeffe. CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2006; Vol. 4(8):936肝硬化HBeAgHBV DNA治療策略代償性陽性或陰性 104可治療或觀察最好用阿德福韋或恩替卡韋陽性或陰性104阿德福韋或恩替卡韋為一線治療如需長期治療，可能最好聯(lián)合治療失代償性陽性或陰性 103 或 103最好用拉米夫定或可能恩替卡韋加阿德福韋聯(lián)合治療需長期治療肝移植第二十一張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月2007 AASLD指南乙肝肝硬化患者治

16、療Lok ASF, McMahon BJ.Hepatology 2007; 45:507-539肝硬化HBeAgHBV DNA治療策略代償性陽性或陰性不可測 104觀察如果ALT升高，則考慮治療陽性或陰性104初始治療可用 LAM、AVD、ETV、或LdTLAM和LdT由于高耐藥發(fā)生率而不作為優(yōu)先選擇失代償性陽性或陰性不可測可測肝移植和移植中心協(xié)作治療，推薦LAM(或LdT)+ADV或ETV。轉(zhuǎn)到肝移植。第二十二張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-31. 患者比例（%）安慰劑 (n = 215)拉米夫定 (n

17、 = 436)17.7%8.8%7.4%7.8%3.4%3.9%0102030臨床終點(diǎn)Child Pugh 增加肝細(xì)胞性肝癌長期抗病毒治療肝硬化可延緩疾病進(jìn)程、減少HCC發(fā)生P=0.001P=0.02P=0.047第二十三張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月拉米夫定治療肝硬化，耐藥的形成抵消了部分臨床益處Liaw et al. N Engl J Med 2004;351:1521-31.P0.001P0.05第二十四張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月長期抗病毒治療對肝硬化患者生存時間的影響Di Marco V et al. Antivir Ther. 2005;10(3):431

18、-9 時序檢驗(yàn) P=0.001無疾病生存率維持病毒學(xué)應(yīng)答的肝硬化患者的生存時間要明顯優(yōu)于發(fā)生耐藥及沒有病毒學(xué)應(yīng)答的患者N=59第二十五張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月拉米夫定和阿德福韋長期治療導(dǎo)致基因型耐藥增加阿德福韋1,3 (N236T/A181V)拉米夫定2*(M204V/I)0%3%11%18%24%42%53%70%020406080100Year 1Year 2Year 3Year 4出現(xiàn)耐藥患者比例 %28%Year 5*Year 5 data not available from this studyLai et al. Clin Infect Dis. 2003;36

19、:687. Hadziyannis et al. AASLD 2005. Abstract 72492第二十六張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月博路定: 慢性乙肝肝硬化抗病毒治療新選擇博路定強(qiáng)效快速抑制病毒復(fù)制，治療慢性乙肝核苷初治患者4年耐藥 300倍 更強(qiáng)活性)LVDR 耐藥株: ETV EC50 = 29 nM (活性較其它核苷類藥物更強(qiáng))WTLVDR在細(xì)胞培養(yǎng)中比較核苷類藥物對HBV的EC50BMS data on file第二十八張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月博路定治療核苷初治患者達(dá)到300 拷貝/mL博路定治療2-3年:核苷初治患者達(dá)到HBV DNA不可測Cum

20、ulative evaluation of ETV-treated patients w/ PCR measurements on treatment % Patients w/HBV DNA 90%2年91%3年94%第二十九張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月E.A.R.L.Y研究：恩替卡韋和阿德福韋治療核苷初治HBeAg陽性患者300300103103104104105105ETVWeek 12HBV DNA, copies/mLETVWeek 24ADVWeek 12ADVWeek 24(n=33)(n=32)45%21%24%0%13%19%19%50%66%3%9%13%12

21、%15%24%30%18%3%6%9%Leung N, et.al. AASLD 2006 Abstract 982第三十張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月博路定治療慢性乙肝患者96周優(yōu)于拉米夫定核苷初治患者96周時HBV DNA達(dá)到300 拷貝/ml的比例（%）博路定0.5mgQd(n=354)LVD 100mg Qd(n=355)P0.0001HBeAg陽性HBeAg陰性80%39%77%94%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%J Gastroenterol Hepatol 2006;21(Suppl 2):abstract 52J Hepatol

22、2006;44(Suppl 2):abstract 45第三十一張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月 拉米夫定、阿德福韋酯或恩替卡韋治療核苷初治患者的基因型耐藥發(fā)生率1年2年3年4年5年拉米夫定阿德福韋酯(HBeAg-)恩替卡韋(初治患者)24%0%1%42%3%1%53%11%1.2%70%18% 1.2%65%29%Lai et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687.Hadziyannis et al. Hepatology 2005; 42:754A. Colonno et al. Hepatology 2005; 42:573A574A.第三十二張，PPT共四十四頁，創(chuàng)作于2022年6月核苷初治患者1年 (n = 679)2年 (n = 310)3年 (n = 152) 4年（n=120）因耐藥引起的突破1%LVDr 耐藥置換是發(fā)生 ETVr 病毒學(xué)反彈的必要條件ETVr 主要置換在 RT位點(diǎn)T184,S202和M250，僅出現(xiàn)在有LVDr置換的病毒中ETVr 主要置換可以被LVD治療選擇出來，并證