質(zhì)量風(fēng)險管理

1、質(zhì)量風(fēng)險管理在質(zhì)量保證體系中的應(yīng)用議程 介紹質(zhì)量風(fēng)險管理 質(zhì)量風(fēng)險管理流程 建立質(zhì)量風(fēng)險管理的10個步驟 案例分析 最后要點什么是質(zhì)量管理體系？ 在醫(yī)藥行業(yè)中用構(gòu)造法來理解和管理風(fēng)險 從ICHQ9“質(zhì)量風(fēng)險管理”工作組章節(jié)開始 越來越符合監(jiān)管的要求 2006年6月FDA指南 EU于2006年1月加入歐洲藥品評估局網(wǎng)站 日本于2006年9月也正式通過 2010中國GMP版本，3月1日執(zhí)行有效 ISPE指南為什么要做質(zhì)量管理體系？ 監(jiān)管和法規(guī) 越來越符合監(jiān)管的要求 患者和客戶 更大保障患者的安全 有較明顯的風(fēng)險元素 更加明確地定義好風(fēng)險降低行動，并將風(fēng)險降低行動與其它風(fēng)險聯(lián)系起來 商業(yè)案例 制定更

2、健全的決策 優(yōu)先次序/重點資源 確認沒有要求的活動，從而減少工作量 支持精益/靈活的項目 支持我們不斷的改進工作質(zhì)量風(fēng)險管理和其它方法 質(zhì)量風(fēng)險管理雖然是全新的概念，但我們已經(jīng)有這樣的一些想法，而且我們的質(zhì)量風(fēng)險管理體系和流程都已經(jīng)啟動。 輝瑞公司現(xiàn)在也同樣存在其它很多的方法。 了解質(zhì)量風(fēng)險管理和根本原因分析法、調(diào)試和確認法、運作管理水平（如6-Sigma，綠化帶項目）的相同點和不同點。概述-原則 質(zhì)量風(fēng)險管理的兩大主要原則： 風(fēng)險質(zhì)量評估要基于科學(xué)的知識，并最終與保護患者相聯(lián)系 在風(fēng)險質(zhì)量管理過程中所付出的努力、要走的程序和參閱的技術(shù)文件必須與風(fēng)險水平向符合。概述-流程不 接 受風(fēng)險回顧風(fēng)險

3、控制風(fēng)險評估啟動風(fēng)險質(zhì)量管理風(fēng)險識別風(fēng)險分析風(fēng)險評估風(fēng)險降低風(fēng)險驗收風(fēng)險質(zhì)量管理輸出活動回顧風(fēng) 險 交 流風(fēng) 險 管 理 工 具質(zhì)量風(fēng)險管理的10個步驟收集并組織信息確定風(fēng)險問題選擇工具決定風(fēng)險質(zhì)量確定風(fēng)險各個組成部分的規(guī)模確定模型確定是否采取行動的界限運用工具確定風(fēng)險降低措施文件審批 加上持續(xù)的風(fēng)險審核開始和確認分析評估降低輸出和驗證回顧步驟1-收集和組織信息 收集相關(guān)信息和文獻 PQSs，法規(guī)，數(shù)據(jù)等 確定任何背景和初步信息 同意假設(shè) 運用工具組織現(xiàn)有的信息 集體研討 生產(chǎn)流程圖 工藝進程圖步驟2-確定風(fēng)險問題 為有效輸出風(fēng)險質(zhì)量管理，必須明確定義初步風(fēng)險問題。 明確定義風(fēng)險問題有利于：

4、集中目標(biāo) 明確風(fēng)險范圍 保證資源有效地運用 提供背景步驟3-選擇工具 沒有錯誤的工具 即使簡單的工具也有利用價值 各種各樣的分析方法在很大程度上都可互換 現(xiàn)有的信息和風(fēng)險問題將帶動工具的選擇步驟3-選擇工具（續(xù).）初步危險因素分析？失敗模型和效果分析？風(fēng)險排列和過濾？危險可操作性分析？關(guān)鍵控制點的危害分析？失效模型，影響和臨界分析步驟3-選擇工具（總結(jié)）工具包括規(guī)模規(guī)模項目臨界點RRF-風(fēng)險排序和過濾S P大，中，小沒有定義使用標(biāo)準(zhǔn)的模型。大規(guī)模的出現(xiàn)風(fēng)險一定要采取行動。（中規(guī)模的出現(xiàn)風(fēng)險考慮是否采取行動）PHA-初步危險分析S P大，中，小或其它每個規(guī)模項目都明確定義準(zhǔn)備好模型，并定義好采取

5、行動的條件。FMEA-失效模式影響分析S P D數(shù)字每個規(guī)模項目都明確定義根據(jù)風(fēng)險系數(shù)定義采取行動的條件步驟4-確定風(fēng)險因素 嚴重性 那些會影響患者/合規(guī)性/公司的的因素都必須考慮。 風(fēng)險問題中很可能包含以上因素 概率 對患者/合規(guī)性/公司有影響發(fā)生的概率有多大？ 監(jiān)測 你能監(jiān)測到風(fēng)險嗎？ 記住低監(jiān)測會導(dǎo)致高風(fēng)險步驟5-定義規(guī)模 不同規(guī)模定義法 高、中、低 非常嚴重、嚴重、輕微、可忽略 線性：1，2，3，4 指數(shù)：1，2，4，8 對數(shù)：1，10，100，1000 自己設(shè)定：1，3，7，10步驟5-定義規(guī)模(續(xù).)嚴重性序列描述和定義概率（頻率）描述和定義非常嚴重潛在的死亡或永久性損傷頻繁持續(xù)發(fā)

6、生嚴重潛在的嚴重損傷，但不是永久性經(jīng)常經(jīng)常發(fā)生，很可能復(fù)發(fā)輕微潛在的輕微損傷，但不是永久性偶爾偶爾發(fā)生可忽略潛在的輕微的不舒服，但不是永久性幾乎沒有偶爾發(fā)生一次，很可能不會復(fù)發(fā)步驟6-定義矩陣高中高高中低中高低低低中低中高例：風(fēng)險排序和過濾的矩陣問題越嚴重可能性越大步驟6-定義矩陣(續(xù).)例：初步危險分析-矩陣頻率/可能性嚴重性可忽略輕微嚴重非常嚴重頻繁低風(fēng)險中等風(fēng)險高風(fēng)險高風(fēng)險經(jīng)常低風(fēng)險中等風(fēng)險高風(fēng)險高風(fēng)險偶爾微不足道的風(fēng)險中等風(fēng)險中等風(fēng)險高風(fēng)險幾乎沒有微不足道的風(fēng)險低風(fēng)險中等風(fēng)險中等風(fēng)險步驟7-確定是否采取行動的界限界限： 高 必須降低風(fēng)險 中等 將風(fēng)險降低到合理的范圍 低 在考慮成本/收

7、益的情況下，將風(fēng)險降 低到合理的范圍 微不足道 大都是可接受的水平步驟8-運用工具 列出潛在的風(fēng)險項目 根據(jù)風(fēng)險目錄組織起來（客戶/患者，合規(guī)性，商業(yè)/生產(chǎn)者）以產(chǎn)品偏差為例： 客戶/患者 是產(chǎn)品藥效問題嗎？ 是產(chǎn)品強度問題嗎？ 是醫(yī)療供應(yīng)問題嗎？ 合規(guī)性 我們違反GMP了嗎？以決定取消某一特定測試為例： 客戶/患者 我們會有產(chǎn)品識別問題嗎？ 合規(guī)性 這項測試注冊了嗎？步驟6-運用工具(續(xù).)例：風(fēng)險排序和過濾的工具運用潛在風(fēng)險概率嚴重性結(jié)果客戶風(fēng)險A低中低客戶風(fēng)險B中中中合規(guī)性風(fēng)險A高中高生產(chǎn)者風(fēng)險A低高中注意：初步危險分析和失敗模型效應(yīng)分析的表格不一樣步驟9-定義風(fēng)險減少措施兩項基本風(fēng)險控

8、制措施： 預(yù)防措施 阻止危險的事情發(fā)生 保護措施 減少危害或負面影響 例如：如果不知道危害的嚴重性，求助醫(yī)學(xué)專家的意見 例如：安裝監(jiān)控器 減少發(fā)生的概率 例如：降低機器運轉(zhuǎn)的速率 例如：降低維修的頻率 增加檢測 例如：進行100%的目視檢查 例如：實施額外途徑的檢查步驟9-定義風(fēng)險降低措施 一旦采取某措施，則要反復(fù)使用該工具以顯示： 每個潛在的風(fēng)險是如何被降低的 風(fēng)險的總體水平 表明我們已經(jīng)： 遵守QRM流程 理解并接受剩余的風(fēng)險 有效地完成分析步驟10-文件記錄評估組潛在的危害風(fēng)險分析風(fēng)險評估建議采取的行動責(zé)任方和目標(biāo)日期風(fēng)險分析風(fēng)險評估概率(P1)嚴重性(S1)初始得分(P1S1)概率(P

9、2)嚴重性(S2)最后得分(P2S2)準(zhǔn)備人員： 日期：企事業(yè)單位批準(zhǔn)： 日期：質(zhì)量保證批準(zhǔn)： 日期：持續(xù)的風(fēng)險審核 輝瑞公司對內(nèi)： SQRT/AQRT 驗證委員會網(wǎng)站 公司審計員 輝瑞公司對外： 檢查專員 法規(guī)機構(gòu)關(guān)于質(zhì)量風(fēng)險管理我們能做什么？ 被動作用： 關(guān)于產(chǎn)品和質(zhì)量的偏差/問題/抱怨的風(fēng)險作出決定 主動作用： 資格證明和驗證 改變管理-影響評估 PM計劃和校準(zhǔn) 審計頻率 材料管理 測試體制 優(yōu)化訓(xùn)練 分享實例將質(zhì)量風(fēng)險管理應(yīng)用于質(zhì)量體系案例1：供應(yīng)商審核收集和組織信息 不同供應(yīng)商所使用的網(wǎng)站是什么？我們對每個供應(yīng)商了解多少？定義風(fēng)險問題 供應(yīng)商審核時間表為了確保供應(yīng)商提出的高風(fēng)險計劃能

10、夠被更頻繁的審計。案例1：供應(yīng)商審核 選擇工具-失效模式與影響分析 定義風(fēng)險各個組成部分的意思 嚴重性 產(chǎn)品的類型 質(zhì)量缺陷的數(shù)量和意義 概率 網(wǎng)站的復(fù)雜性（多產(chǎn)品） 檢測 質(zhì)量體系的穩(wěn)健性 審計歷史案例1：供應(yīng)商審核 嚴重性規(guī)模因素定義例子10無菌產(chǎn)品或召回產(chǎn)品無菌產(chǎn)品、無菌APIs、無菌包裝材料6產(chǎn)品受口頭上管制或產(chǎn)品遭排斥藥片、膠囊、一級包裝材料3不是患者直接使用的外來產(chǎn)品或化合物奶油、藥膏、非無菌APIs、二級預(yù)印包裝材料1在制造過程中使用的化合物起始原料、原輔料案例1：供應(yīng)商審核 概率規(guī)模因素定義例子8高度復(fù)雜的網(wǎng)站結(jié)構(gòu)多品種包括產(chǎn)品在嚴格的分選方案下生產(chǎn)4復(fù)雜的網(wǎng)站結(jié)構(gòu)多品種1專用

11、網(wǎng)站單一品種案例1：供應(yīng)商審核 檢測規(guī)模因素定義例子8產(chǎn)品的合規(guī)狀況不明了或質(zhì)量系統(tǒng)中的檢測體系還沒有形成沒有審核過，最近一次審核超過五年、最新一次審核的結(jié)果有批評性的意見4產(chǎn)品的合規(guī)狀況會受時間或改變的影響，或質(zhì)量系統(tǒng)中的檢測體系可能還沒有形成最近一次審核是3-5年前，審核結(jié)果有很大的意見2產(chǎn)品的合規(guī)狀況有好的聲譽或質(zhì)量系統(tǒng)中的檢測體系可能已經(jīng)形成最近一次審核是2/3年前，審核結(jié)果有微小的意見1產(chǎn)品的合規(guī)狀況最近已經(jīng)評估好或質(zhì)量系統(tǒng)中的檢測體系已經(jīng)評估好最近一次審核超過2年，審核結(jié)果滿意案例1：供應(yīng)商審核 定義矩陣 和臨界值 當(dāng)風(fēng)險系數(shù)至少96 (6S4P4D)=計劃審核 運用工具供應(yīng)商嚴重

12、性得分(S)概率得分(P)檢測能力得分(D)總風(fēng)險得分(SPD)供應(yīng)商A供應(yīng)商B供應(yīng)商C供應(yīng)商D案例1：供應(yīng)商審核 定義風(fēng)險降低措施供應(yīng)商總風(fēng)險得分(SPD)建議采取的行動和目標(biāo)日期供應(yīng)商A月、年審計供應(yīng)商B供應(yīng)商C供應(yīng)商D 文件批準(zhǔn)SQRT同意質(zhì)量風(fēng)險管理和審計計劃案例1：供應(yīng)商審核最后對審計調(diào)度的評論： 使用基于審計調(diào)度的風(fēng)險會使固定頻率的審計方法過時； 如果有新的信息可以使用滾動計劃，例如：召回會提高風(fēng)險系數(shù)，改 變審計優(yōu)先度； 這個工具沒有定義每個審計的重點區(qū)域； 適用于單個供應(yīng)商的額外風(fēng)險因素也可以考慮。例如：供應(yīng)商的可用 性或與供應(yīng)商的關(guān)系。案例2：運用質(zhì)量風(fēng)險管理決定標(biāo)準(zhǔn)操作程序

13、的審查日期步驟1-收集并組織信息 網(wǎng)站采用默認頻率的方法定期審核標(biāo)準(zhǔn)操作程序； 沒有法規(guī)指定要求標(biāo)準(zhǔn)操作程序的審核日期； 期望是最新版標(biāo)準(zhǔn)操作程序。案例2：運用質(zhì)量風(fēng)險管理決定標(biāo)準(zhǔn)操作程序的審查日期步驟2-定義風(fēng)險問題 為保證產(chǎn)品質(zhì)量、維持產(chǎn)品的合規(guī)性，什么才是所有標(biāo)準(zhǔn)操作程序最 佳審計頻率？案例2：運用質(zhì)量風(fēng)險管理決定標(biāo)準(zhǔn)操作程序的審查日期步驟3-選擇工具 風(fēng)險排序和過濾 簡單但充分的分析案例2：運用質(zhì)量風(fēng)險管理決定標(biāo)準(zhǔn)操作程序的審查日期步驟4-決定風(fēng)險因素 概率-由于沒有及時檢查文件或漏檢，導(dǎo)致潛在影響產(chǎn)品質(zhì)量的不符合 規(guī)定或有缺陷的程序存在的可能性有多大？ 嚴重性-根據(jù)不符合規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)操

14、作程序（已經(jīng)過時的版本）對產(chǎn)品質(zhì) 量和法規(guī)檢查有什么影響？案例2：運用質(zhì)量風(fēng)險管理決定標(biāo)準(zhǔn)操作程序的審查日期步驟5-定義規(guī)模 概率-低，中，高 嚴重性-低，中，高高中高高中低中高低低低中低中高影響越大可能性越大案例2：運用質(zhì)量風(fēng)險管理決定標(biāo)準(zhǔn)操作程序的審查日期步驟6-定義矩陣案例2：運用質(zhì)量風(fēng)險管理決定標(biāo)準(zhǔn)操作程序的審查日期步驟7-決定是否行動的臨界 低-每5年一次的審計 中-每2-3年一次的審計 高-每1年一次的審計案例2：運用質(zhì)量風(fēng)險管理決定標(biāo)準(zhǔn)操作程序的審查日期步驟8-運用工具 標(biāo)準(zhǔn)操作程序分類案例2：運用質(zhì)量風(fēng)險管理決定標(biāo)準(zhǔn)操作程序的審查日期SOP分類標(biāo)題分組概率結(jié)果得分1.工廠1.安

15、全低低低2.工廠工藝標(biāo)簽管理低高中項目管理低高中3.廠房清潔低中低4.工廠設(shè)備低中低5.工廠培訓(xùn)/管理文件低中低培訓(xùn)低中低驗證（系統(tǒng)、清潔和工藝）中高高安全性低低低一致性低高中功能測試中中中改變控制中高高健康低低低案例2：運用質(zhì)量風(fēng)險管理決定標(biāo)準(zhǔn)操作程序的審查日期SOP分類標(biāo)題分組概率結(jié)果得分2.質(zhì)量操作1.質(zhì)量運作安全低低低2.質(zhì)量運作工藝采樣、測試和發(fā)貨低高中IPC低高中調(diào)查中高高分析方法驗證低高中GLP低高中3.質(zhì)量運作清潔低中低4.質(zhì)量運作設(shè)備低中低5.質(zhì)量運作培訓(xùn)/管理質(zhì)量保證中高高質(zhì)量控制低高中文件低中低培訓(xùn)低中低案例2：運用質(zhì)量風(fēng)險管理決定標(biāo)準(zhǔn)操作程序的審查日期步驟9-定義風(fēng)險降

16、低措施 在質(zhì)量風(fēng)險管理的基礎(chǔ)上決定每個標(biāo)準(zhǔn)操作程序合適的審計日期案例2：運用質(zhì)量風(fēng)險管理決定標(biāo)準(zhǔn)操作程序的審查日期工廠培訓(xùn)/管理工廠程序管理2Y工廠培訓(xùn)體系3Y正確的文件3Y批文件管理2Y工藝驗證協(xié)議1Y重新驗證政策1Y普遍訪問PPL程序5YGMP培訓(xùn)程序2Y使用權(quán)限的程序5Y來客接待和交通管理5Y安全事件處理程序5Y工廠安全巡邏程序5Y保安員的工作規(guī)定5Y安全警報和監(jiān)控系統(tǒng)的操作程序5Y案例2：運用質(zhì)量風(fēng)險管理決定標(biāo)準(zhǔn)操作程序的審查日期步驟10-文件批準(zhǔn) 改變控制要求 實施這些審計 標(biāo)準(zhǔn)操作程序?qū)徲嬻w系是為了保證標(biāo)準(zhǔn)操作程序?qū)徲嬙谝?guī)定的3個月 內(nèi)進行。案例2的學(xué)習(xí)要點 減少無價值的附加活動

17、提高標(biāo)準(zhǔn)操作程序?qū)徲嫷男?基于質(zhì)量的科學(xué)和風(fēng)險的例子案例3：關(guān)于質(zhì)量風(fēng)險管理的改變控制體系 在醫(yī)藥質(zhì)量體系中改變控制是一項重要的元素。確立有效的改變控制 程序是保證產(chǎn)品制造和質(zhì)量提高的關(guān)鍵。 2011年中國GMP版本 工場內(nèi)需要確立改變控制體系，用以評估和管理所有會影響產(chǎn)品質(zhì)量 的改變。案例3：關(guān)于質(zhì)量風(fēng)險管理的改變控制體系1.開啟QRM2.風(fēng)險評估3.風(fēng)險控制4.QRM輸出/結(jié)果5.風(fēng)險審計風(fēng) 險 交 流風(fēng) 險 管 理 工 具1.應(yīng)用2.評估3.開發(fā)工作3.同意3.實施4、5.有效的評價1.關(guān)閉案例3：關(guān)于質(zhì)量風(fēng)險管理的改變控制體系 以固體制劑API制造地點的改變?yōu)槔?，解釋采用QRM研究方

18、法的合理性案例3：關(guān)于質(zhì)量風(fēng)險管理的改變控制體系步驟1-信息收集 一種固體制劑API將它的制造地點從地點A改到地點B。兩個地點的生 產(chǎn)工藝都是采用三步驟方法，除了步驟一的反應(yīng)途徑中所使用的原材 料與溶劑體系中的原材料有點不同。根據(jù)現(xiàn)行技術(shù)3批新舊API比較測 試顯示：化學(xué)性能符合，物理性能也符合，除了部分顆粒大小分布不 同。最初的溶解率數(shù)據(jù)顯示部分差異影響溶解。 位置的變化會影響單一市場的登記。目標(biāo)市場要求建立FDA的檢驗報 告。案例3：關(guān)于質(zhì)量風(fēng)險管理的改變控制體系步驟2-確立風(fēng)險問題API制造位置改變后質(zhì)量風(fēng)險和監(jiān)管風(fēng)險對固體制劑的影響？應(yīng)該采取什么行動？案例3：關(guān)于質(zhì)量風(fēng)險管理的改變控制

19、體系步驟3-工具選擇RRF（風(fēng)險排序和過濾）案例3：關(guān)于質(zhì)量風(fēng)險管理的改變控制體系步驟4-決定風(fēng)險因素 嚴重性： 產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險是由產(chǎn)品質(zhì)量性能與既定規(guī)格不相符合引起的。 監(jiān)管風(fēng)險是由登記和GMP的限制條件改變引起的。 概率： 產(chǎn)品質(zhì)量性能與既定規(guī)格不相符合的概率。 登記和GMP限制條件改變的概率。案例3：關(guān)于質(zhì)量風(fēng)險管理的改變控制體系步驟5-定義規(guī)模 概率-低、中、高 嚴重性-低、中、高高中高高中低中高低低低中低中高影響越嚴重可能性越大案例3：關(guān)于質(zhì)量風(fēng)險管理的改變控制體系步驟6-定義矩陣案例3：關(guān)于質(zhì)量風(fēng)險管理的改變控制體系步驟7-決定界限 低-不需要采取任何行動的風(fēng)險可以接受 中-如何可能

20、的話可以降低風(fēng)險 高-必須降低風(fēng)險案例3：關(guān)于質(zhì)量風(fēng)險管理的改變控制體系步驟8-運用工具質(zhì)量風(fēng)險風(fēng)險分析風(fēng)險評估概率(P)嚴重性(S)風(fēng)險得分(SP)質(zhì)量風(fēng)險規(guī)格（雜質(zhì)、殘留溶劑、粒度分布）高高高測試方法的適用性高高高溶出速率高高高工藝驗證高高高穩(wěn)定性高高高合規(guī)風(fēng)險登記注冊高高高GMP (EIR)低高中案例3：關(guān)于質(zhì)量風(fēng)險管理的改變控制體系步驟9-定義風(fēng)險降低措施排序行動負責(zé)方和目標(biāo)日期質(zhì)量規(guī)格（雜質(zhì)、殘留溶劑、粒度分布）高1.提高工藝：調(diào)查顯示干燥工藝的變化是顆粒大小差異的原因。新API制造地要求優(yōu)化干燥工藝參數(shù)，使顆粒大小分布達到當(dāng)前規(guī)格的要求。2.設(shè)立新規(guī)格：為適應(yīng)新工藝，更新雜質(zhì)、殘留

21、溶劑的控制規(guī)格。3.完成3項測試結(jié)果比較2007.12測試方法的適用性高評估方法的適用性2008.5溶出速率高完成溶出比較測試2008.5工藝驗證高完成3項工藝驗證2008.5穩(wěn)定性高進行加速穩(wěn)定性和持續(xù)穩(wěn)定性研究2008.8合規(guī)登記注冊高完成注冊2009.3GMP (EIR)中提供EIR2008.8案例3：關(guān)于質(zhì)量風(fēng)險管理的改變控制體系步驟9-再次運用工具風(fēng)險評估風(fēng)險分析風(fēng)險評估初始得分PS最終得分質(zhì)量風(fēng)險規(guī)格（雜質(zhì)、殘留溶劑、粒度分布）高低低低測試方法的適用性高低低低溶出速率高低低低工藝驗證高低低低穩(wěn)定性高低低低合規(guī)風(fēng)險登記注冊高低低低GMP (EIR)中低低地案例3：關(guān)于質(zhì)量風(fēng)險管理的改變控制體系步驟10-文件批準(zhǔn)潛在的危險風(fēng)險分析風(fēng)險評估建議