結(jié)節(jié)病現(xiàn)代診治

1、關(guān)于結(jié)節(jié)病的現(xiàn)代診治第一張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月定義 結(jié)節(jié)病(Sarcoidosis)是一種原因未明的多系統(tǒng)肉芽腫性疾病，臨床主要表現(xiàn)為雙側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大、肺部浸潤、皮膚和眼等器官的損害。其病理學(xué)特征為多器官的非干酪樣肉芽腫，免疫學(xué)特征為病變部位的細(xì)胞免疫功能增強(qiáng)，而周圍血中細(xì)胞免疫功能減低。 第二張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月發(fā)病情況少見，發(fā)病率約1020/10萬人；呈世界性分布，多見于寒冷的地區(qū)和國家，尤以北歐國家更常見 ；多見于青、中年人，以2045歲占多數(shù)，約占患病總?cè)藬?shù)的80% ；男女發(fā)病無明顯差異，女性似稍多；黑人發(fā)病率最高，黃種人次之，白人最低，黑人

2、發(fā)病率約為白人的1016倍。 第三張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月病 因 病因不清，可能因素包括：感染因素：結(jié)核桿菌或非典型分支桿菌、真菌；化學(xué)因素：無機(jī)物質(zhì)（鈹、鋯、硅）、藥物（如磺胺藥、保泰松）、吸煙；遺傳因素：人類白細(xì)胞組織相容性抗原（HLA）不同等位基因；免疫因素：免疫復(fù)合物 第四張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月 發(fā)病機(jī)制 抗原 IL-12 巨噬細(xì)胞 T淋巴細(xì)胞 IFN Th1介導(dǎo)的肉芽腫炎癥 肉芽腫 抗原消除、細(xì)胞因子平衡 抗原持續(xù)存在、細(xì)胞因子失衡 病變緩解 慢性結(jié)節(jié)病 細(xì)胞凋亡、組織修復(fù) 組織損傷、纖維化 病變消退 肺纖維化第五張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于20

3、22年6月病 理典型病理特征是非干酪樣壞死性上皮樣肉芽腫 。最常侵犯的部位是肺（90%以上），肉芽腫可在肺的任何部位形成，但以沿支氣管血管束及淋巴管區(qū)域最顯著，小葉間及臟層胸膜下肉芽腫病變也較多，上葉多于下葉。肺內(nèi)肉芽腫大部分位于肺間質(zhì)內(nèi)，但也可出現(xiàn)在肺泡腔內(nèi)。 第六張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月病 理肺（90%以上）淋巴結(jié)（78%）肝臟（67%）脾臟（50%）心臟（20%）皮膚（16%）中樞神經(jīng)系統(tǒng)（8%）腎臟（7%）眼和淚腺（6%）腮腺（5%）甲狀腺（4%）小腸（3%）胃（3%）垂體（3%） 第七張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月Organs InvolvedLungs

4、 - almost alwaysSkin - 30%Peripheral lymph nodes - 70%Eyes 20-40% (uveitis)GI tract 20-40% by examNeurosarcoidosis 1-15%MusculoskeletalRenal, cardiac第八張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月病 理-大體肺第九張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月病 理-淋巴結(jié)第十張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月病 理-肉芽腫第十一張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月病 理-肉芽腫第十二張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月病 理A L

5、anghans giant cell in the central part of this granuloma is surrounded by epithelioid cells 第十三張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月病 理This cytoplasmic Schaumann body (arrow) is common in sarcoidosis but is nonspecific第十四張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月病 理星狀體第十五張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月病 理早期膠原形成第十六張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月病 理晚期膠原纖維化第

6、十七張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月病 理-與結(jié)核區(qū)別結(jié)核病變中干酪樣壞死第十八張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月病 理-與結(jié)核區(qū)別結(jié)核病變中抗酸桿菌第十九張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床表現(xiàn)30%60%患者臨床無癥狀. 肺部表現(xiàn)： 40%60%患者有癥狀； 主要表現(xiàn)為咳嗽與呼吸困難，部分患 者有胸痛； 肺部體檢通常無異常發(fā)現(xiàn)，不到20% 患者可有爆裂音，杵狀指罕見。全身癥狀：約1/3患者可有發(fā)熱、乏力、 消瘦、盜汗等。 第二十張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床表現(xiàn)肺外表現(xiàn)：眼部病變：葡萄膜炎、結(jié)膜炎、虹膜睫狀體炎、 視網(wǎng)膜炎、干燥性角膜炎及白內(nèi)障等

7、；皮膚病變：結(jié)節(jié)性紅斑、皮下結(jié)節(jié)、凍瘡樣狼 瘡及斑丘疹等，多見于下肢；淺表淋巴結(jié)腫大：體檢時較常發(fā)現(xiàn)；Lufgren綜合征：急性發(fā)作的結(jié)節(jié)性紅斑（通 常位于下肢）、雙側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大，以及 常常伴有的發(fā)熱、多關(guān)節(jié)炎、葡萄膜炎。第二十一張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月ManifestationsIntrathoracic88%CNS9%Ocular27%Cardiac5%Cutaneous50%Kidney4%Liver40%Bone3%第二十二張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床表現(xiàn)CONJUNCTIVITIS 第二十三張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床表現(xiàn)皮膚

8、結(jié)節(jié)性紅斑第二十四張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床表現(xiàn)SMALL NODULES 第二十五張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床表現(xiàn)口腔表現(xiàn)（罕見）第二十六張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月X線表現(xiàn)90%以上患者有胸部X線異常改變 。主要異常表現(xiàn) ： 肺門及縱隔淋巴結(jié)腫大：約50%80% ； 肺內(nèi)病變：約25%50% ； 胸膜病變：約1%5% 。第二十七張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月Radiographic StagingProposed In 1958 by Wurm & colleagues:StageRadiographic Finding0No

9、rmal CXRIBilateral Hilar Lymphadenopathy (BHL)IIPulmonary Infiltrates with BHLIIIPulmonary Infiltrates without BHLIVPulmonary Fibrosis第二十八張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月X線表現(xiàn)0期：無異常X線所見，5%10% ；I期：肺門淋巴結(jié)腫大，肺部無異常，約40% ；II期：肺部彌漫性病變，同時有肺門淋巴結(jié)腫大， 30%50% ；III期：肺部彌漫性病變，不伴有肺門淋巴結(jié)腫大，約占15% ；IV期：肺纖維化，5%。第二十九張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于202

10、2年6月Radiographic Staging of Sarcoid0 = normal chest x-rays (8%)I = Hilar adenopathy (40-50%)II = Adenopathy + infiltrates (30-40%)III = Infiltrates alone (12%)IV = End stage lung (honeycombing)第三十張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月X線表現(xiàn)-I期第三十一張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月X線表現(xiàn)-II期第三十二張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月X線表現(xiàn)-III期第三十三張，PPT

11、共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月X線表現(xiàn)-IV期第三十四張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月X線表現(xiàn)第三十五張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月X線表現(xiàn)第三十六張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月X線表現(xiàn)第三十七張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月X線表現(xiàn)This is the rare pattern of multiple cavitary sarcoid lung lesions第三十八張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月X線表現(xiàn)Focal osteolytic lesions in the fingers are the most common abnor

12、mality第三十九張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月CT表現(xiàn)第四十張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月CT表現(xiàn)右側(cè)支氣管旁淋巴結(jié)腫大第四十一張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月CT表現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)腫大第四十二張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月CT表現(xiàn)肺門淋巴結(jié)腫大第四十三張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月CT表現(xiàn)肺門淋巴結(jié)腫大第四十四張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月CT表現(xiàn)淋巴結(jié)鈣化第四十五張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月CT表現(xiàn)肺間質(zhì)浸潤（上葉）第四十六張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月CT表現(xiàn)沿血管分布的肉芽腫結(jié)節(jié)第四十七張，

13、PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月CT表現(xiàn)支氣管壁、支氣管血管束增厚及其伴隨的結(jié)節(jié)第四十八張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月CT表現(xiàn)較廣泛的肉芽腫結(jié)節(jié)第四十九張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月CT表現(xiàn)肺纖維化（IV期）第五十張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月CT表現(xiàn)CT呈彌漫性粟粒型改變第五十一張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月CT表現(xiàn)CT呈團(tuán)塊樣改變（可見空氣支氣管征）第五十二張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月CT表現(xiàn)肝、脾結(jié)節(jié)病第五十三張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月CT表現(xiàn)36歲男性患者，無癥狀第五十四張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于20

14、22年6月CT表現(xiàn)ABDOMINAL LYMPHADENOPATHY 第五十五張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月MRI表現(xiàn)This post contrast image shows a high signal intensity temporal lobe sarcoid lesion (arrow) 第五十六張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月Pulmonary Function TestsTLC and VC reducedFEV1 and FVC low (= lung vols)FEV1/FVC normal to highLow DLCO主要見于II、III期 病人。

15、與病變的組織病理學(xué)嚴(yán)重程度不呈相關(guān)關(guān)系，與疾病的放射學(xué)嚴(yán)重程度和范圍有一定的相關(guān)性 。第五十七張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月活組織檢查Transbronchial lung biopsy is the gold standard- 90%Open lung/liver biopsy is rarely needed anymoreCutaneous lesionsPeripheral lymph nodesConjunctivae/lacrimal gland- 10-55%第五十八張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月纖支鏡檢查第五十九張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6

16、月支氣管肺泡灌洗液（BALF）檢查 BALF淋巴細(xì)胞明顯增高：正常15%，活動期28%； BALF檢查 CD4+細(xì)胞明顯增加，CD4+/CD8+比例顯著升高：正常3.5；對確定或排除結(jié)節(jié)病尚有一定限制。 第六十張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)節(jié)病抗原（Kveim）試驗(yàn) 從確診的結(jié)節(jié)病患者的淋巴結(jié)或脾組織取材制成1：10的生理鹽水混懸液作為抗原，取混懸液0.1 0.2ml注射于受試者前臂皮內(nèi)，46周后切除皮膚上的皮疹做活檢。 第六十一張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月SACEproduced by granuloma cells;Elevated in 60%(30%80%)

17、 of sarcoid pts. （normal 1734u/ml );Not elevated in 30-40% of sarcoid pts.;Elevated in 5% of normals;Elevated in many diseases， nonspecific;Very elevated (4 normal): sarcoid and leprosy;No evidence that SACE reflects level of alveolitis，doesnt relate to disease activity?第六十二張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月Elev

18、ated ACE levelTuberculosisAtypical mycobacteriaLeprosyHistoplasmosisCoccidioidomycosisBerylliosisHodgkins diseaseLung cancerAlcoholic liver diseaseHyperthyroidismDiabetes mellitusAsthmaAnn Clin Biochem 1989; 26:13-18第六十三張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月Panda sign: Uptake of Gallium-67 in Lacrimal Glands第六十四張，PP

19、T共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月Hypercalcemia結(jié)節(jié)病的肺泡巨噬細(xì)胞或肉芽腫組織可分泌1-25-二羥維生素D3，導(dǎo)致小腸鈣吸收增加.血鈣與尿鈣增高。 第六十五張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)核菌素試驗(yàn)結(jié)節(jié)病患者外周細(xì)胞免疫功能低下（T淋巴細(xì)胞減低） ；舊結(jié)核菌素（OT）或結(jié)素純蛋白衍化物（PPD）皮內(nèi)試驗(yàn)：陰性或弱陽性反應(yīng)；應(yīng)當(dāng)注意，我國結(jié)核病患病率很高，若該患者同時患有結(jié)核病與結(jié)節(jié)病，結(jié)核菌素試驗(yàn)可陽性。第六十六張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月診斷標(biāo)準(zhǔn)1、胸片顯示兩側(cè)肺門及縱膈對稱性淋巴結(jié)腫大，伴有或不伴有肺內(nèi)網(wǎng)狀、結(jié)節(jié)狀、片狀陰影，必要時參考胸部CT進(jìn)行分

20、期；2、組織活檢證實(shí)或符合結(jié)節(jié)??；3、Kveim試驗(yàn)陽性反應(yīng)；4、SACE活性升高（接受激素治療或無活動性的結(jié)節(jié)病患者可在正常范圍）；5、5TU（國際結(jié)素單位）PPD-S（110000）試驗(yàn)或5TU舊結(jié)核菌素（12000）試驗(yàn)為陰性或弱陽性反應(yīng)；6、高血鈣、高尿血鈣，堿性磷酸酶增高，血漿免疫球蛋白增高，支氣管肺泡灌洗液中T淋巴細(xì)胞及其亞群的檢查結(jié)果可作為診斷結(jié)節(jié)病活動性的參考，有條件的單位可作67鎵同位素照射后，應(yīng)用SPECT顯像或照像，以了解病變侵犯的程度和范圍。 第六十七張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)節(jié)病活動性判斷 1、活動性：病情進(jìn)展，SACE活性增高，免疫球蛋白增高或血沉

21、增快。有條件的單位可做支氣管肺泡灌洗術(shù)，參考灌洗液中的淋巴腺細(xì)胞計數(shù)和T輔助細(xì)胞/T抑制細(xì)胞的比值，或作67鎵掃描來判定活動性。2、無活動性：臨床好轉(zhuǎn)，上述客觀指標(biāo)基本上屬正常者。3、痊愈：持續(xù)好轉(zhuǎn)，病情穩(wěn)定狀態(tài)達(dá)5年以上者。第六十八張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月鑒別診斷 淋巴瘤 肺門與縱隔轉(zhuǎn)移癌 肺門淋巴結(jié)結(jié)核 其它：非結(jié)節(jié)病性肉芽腫如矽肺、鈹病、肺真菌病等 第六十九張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月治 療結(jié)節(jié)病是否需要治療存在爭議： 結(jié)節(jié)病有自愈傾向，自行緩解率可達(dá)70%（60%80%）； 目前尚無根治結(jié)節(jié)病的藥物。一般認(rèn)為對病情穩(wěn)定，無癥狀的患者特別是I期患者不需治療

22、。對病情進(jìn)展，侵犯主要臟器，特別是有器官功能損害（如肺功能損害），或出現(xiàn)全身或局部癥狀者，則應(yīng)控制結(jié)節(jié)病的活動，保護(hù)重要臟器的功能。 第七十張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月治 療絕對適應(yīng)癥：（1）肺部有彌漫性浸潤，特別是有癥狀惡化、持續(xù)性或進(jìn)行性肺實(shí)質(zhì)浸潤以及中、重度肺功能損害者；（2）眼結(jié)節(jié)病；（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)??；（4）心肌結(jié)節(jié)??；（5）脾功能亢進(jìn)；（6）持續(xù)性高鈣血癥。 第七十一張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月治 療相對適應(yīng)癥包括：（1）進(jìn)行性或伴有癥狀的肺門淋巴結(jié)腫大者；（2）皮膚病變破損者；（3）鼻、咽、支氣管和關(guān)節(jié)病變者；（4）有較明顯全身癥狀者。 第七十二

23、張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月When to TreatSystemic therapy indicated for:Cardiac diseaseNeurologic diseaseEye disease not responding to topical therapyHypercalcemiaPotentially indicated for:Pulmonary and other extrapulmonary diseaseUsually with progressive symptomatic diseaseOften with persistent pulmonary

24、infiltrates / progressive loss of lung function even with no symptomsATS/ERS/WASOG statement on sarcoidosis, 1999.第七十三張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月糖皮質(zhì)激素快速減輕局部或全身癥狀；抑制肺泡炎向肉芽腫的發(fā)展，并能減少肺纖維化的形成；改善肺功能，糾正或延緩器官功能不全?？沙霈F(xiàn)副作用，部分患者停藥后可復(fù)發(fā)或反跳。第七十四張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月Corticosteroids In 1951, corticosteroids 1st used with

25、anecdotal successesNumerous uncontrolled studies affirmed favorable responses in a subset of patientsIn 2002, Paramothayan and Jones published a Meta-analysis of RCT evidence for benefit of corticosteroids8 RCTs identified, 2 had insufficient data. 338 pts in 4 trials of oral CS; 66 pts in 2 trials

26、of ICSoral steroids prednisolone 15-40 mg/day. ICS = budesonide 0.8 - 1.2 mg/day.Paramothayan and Jones, 2002. 第七十五張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月CorticosteroidsConclusions of Meta-Analysis: Oral steroids improved CXR and a global score of CXR, symptoms, and spirometry over 6-24 mos.No data 2 yrs. to indicate

27、 long-term effect on disease ICS had no effect on CXR Not clear that patients with symptomatic disease were ever included in randomized trialParamothayan and Jones, 2002. 第七十六張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月糖皮質(zhì)激素強(qiáng)的松（潑尼松）或甲潑尼松口服：第12個月 0.5mg/kg/day(3040mg) (高劑量1.01.5mg/kg/d,總量75mg/d )第3個月 0.4 mg/kg/day(2030mg)第4

28、個月 0.3 mg/kg/day(1520mg)第5-6個月逐漸減至10mg/day后6個月維持10mg/day第七十七張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月CorticosteroidsOptimal dose / duration have not been studied in randomized, prospective trialsInitial dosage often 2040 mg/d of prednisone After 13 mo., evaluate for response:Nonresponders: If pt. fails to respond by 3

29、mo., unlikely to respond to more protracted course Steroid responders: Dose tapered to 510 mg/d or an every other day regimenTreatment should be continued for minimum of 12 mo. ATS/ERS/WASOG statement on sarcoidosis, 1999.第七十八張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月糖皮質(zhì)激素強(qiáng)的松（潑尼松）或甲潑尼松口服：初始劑量40mg/day2周后30mg/day2周后25mg/d

30、ay2周后20mg/day2周后15mg/day，連用68月每24周減量至2.5mg/day第七十九張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月肺結(jié)節(jié)病激素治療前后對比治療前治療后第八十張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月Cytotoxic AgentsNo studies identify when these agents should be usedUsually for pts with sarcoidosis who do not respond to corticosteroids or show steroid side effectsCytotoxic agents:Methotrexate - studied in most detailAzathioprine - mixed reports of efficacyCyclophosphamide - reserved for refractory cases, limited by higher toxicityChlorambucil - malignancy risk significantly higher than for methotrexate or azathioprine第八十一張，PPT共八十五頁，創(chuàng)作于2022年6月其它免疫抑制劑 氨甲碟呤（ Methotrex