醫(yī)學(xué)專(zhuān)題藥劑學(xué)第8章-緩、控釋制劑

1、第八章 緩、控釋制劑2021/7/20 星期二1第一節(jié) 緩、控釋技術(shù)概述 一、緩釋、控釋制劑的定義 緩釋制劑(sustained-release preparations)系指用藥后能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達(dá)到延長(zhǎng)藥效目的的制劑。其中藥物釋放主要是一級(jí)速度過(guò)程。注射型緩釋制劑的藥物釋放可持續(xù)數(shù)天至數(shù)月；口服緩釋制劑的持續(xù)時(shí)間根據(jù)其在消化道的滯留時(shí)間，一般以小時(shí)計(jì)。但藥物從制劑中的釋放速率受外界環(huán)境如pH等因素影響。在國(guó)外，這類(lèi)制劑的英文名亦稱(chēng)prolonged action preparations (長(zhǎng)效制劑)、 extendedrelease preparations, retard

2、preparations等。 控釋制劑(controlled release preparations)系指藥物能在設(shè)定的時(shí)間內(nèi)自動(dòng)以設(shè)定速度釋放，使血藥濃度長(zhǎng)時(shí)間恒定地維持在有效濃度范圍內(nèi)的制劑。廣義地講，控釋制劑包括控制釋藥的速度、部位和時(shí)間，靶向制劑、透皮吸收制劑等都屬于控釋制劑的范疇。2021/7/20 星期二2 狹義的控釋制劑則一般是指在預(yù)定時(shí)問(wèn)內(nèi)以零級(jí) 或接近零級(jí)速度釋放藥物的制劑。它與緩釋制劑 不同的是，其藥物釋放更加平穩(wěn)，藥物從制劑中釋放速率不受環(huán)境和酶等外界因素的影響。 中國(guó)藥典2005年版對(duì)緩釋和控釋制劑有明確規(guī)定。緩釋制劑系指藥物在規(guī)定溶劑中，按要求緩慢地非恒速釋放、且每

3、日用藥次數(shù)與相應(yīng)普通制劑比較至少減少一次或用藥的間隔時(shí)間有所延長(zhǎng)的制劑?？蒯屩苿┫抵杆幬镌谝?guī)定溶劑中，按要求緩慢地桓速或接近恒速釋放、且每日用藥次數(shù)與相應(yīng)普通制劑比較至少減少一次或用藥的間隔時(shí)間有所延長(zhǎng)的制劑。2021/7/20 星期二3 二、緩釋、控釋制劑的特點(diǎn) 緩釋與控釋制劑近年來(lái)有很大的發(fā)展，主要是由于 其具有以下特點(diǎn)。(1)對(duì)生物半定期短或需要頻繁給藥的藥物可以減少服次數(shù)，方便患者長(zhǎng)期服藥大提高病人服藥的順應(yīng)性。(2)通過(guò)釋藥速度的控制，藥物以適宜的速度緩慢吸收，使血藥濃度平穩(wěn)，避免或減小峰谷現(xiàn)象，有利于降低藥物的毒副作用和提高療效。(3)對(duì)胃腸道刺激性大的藥物，通過(guò)釋藥速度的控制，可

4、降低在胃腸道的局部濃度，從而減小刺激性。 (4)有時(shí)可減少用藥的總劑量，因此可用最小劑量達(dá)到最大藥效。2021/7/20 星期二4骨架型：親水凝膠(胃內(nèi)滯留)型，溶蝕型，不溶型，粘附片，漂浮片；緩釋控釋顆粒（或小丸或微囊）壓制片膜控型：包衣片（腸衣、微孔膜等），膜控釋小丸等 緩控釋膠囊（小丸、顆粒、小片等） 滲透泵型控釋制劑；液體緩釋制劑（離子交換樹(shù)脂、乳劑、混懸劑等）；遲釋制劑（腸溶、結(jié)腸定位、脈沖給藥）三、常用口服緩、控釋制劑類(lèi)型2021/7/20 星期二5口服緩、控釋制劑的進(jìn)展單方：復(fù)方緩控釋制劑，多種組合 每日多次：每日一次 新型的滲透泵技術(shù) 脈沖給藥系統(tǒng)2021/7/20 星期二6第

5、二節(jié) 緩、控釋制劑的制備和評(píng)價(jià) 一、緩控釋制劑的釋藥原理和方法（一）溶出原理：根據(jù)溶出原理：難溶性鹽、增大粒徑、親水性膠體骨架 2021/7/20 星期二7(1)制成溶解度小的鹽或酯 例如青霉素的普魯卡因鹽藥效比青霉素鉀(鈉)鹽顯著延長(zhǎng)；醇類(lèi)藥物經(jīng)酯化后水溶性減小，藥效延長(zhǎng)，如睪丸素丙酸酯，一般以油注射液供肌內(nèi)注射，藥物由油相擴(kuò)散至水相，然后水解為母體藥物面產(chǎn)生治療作用藥效約延長(zhǎng)23倍。(2)與高分子化合物生成難溶性鹽 如高分子化合物鞣酸與生物堿類(lèi)藥物(如N甲基阿托品)可形成難溶性鹽，其藥效比母體藥物延長(zhǎng)，堿性蛋白(如魚(yú)精蛋白)可與胰島素結(jié)合成溶解度小的魚(yú)精蛋白胰島素，加入鋅鹽成為魚(yú)精蛋白鋅胰

6、島素，藥效可維持1824h或更長(zhǎng)。2021/7/20 星期二8 (3)控制粒子大小 藥物的表面積與溶出速率有關(guān)， 故難溶性藥物的顆粒直徑增加可使其溶出減慢。 例如超慢性胰島素中所含胰島素鋅晶粒較粗(大部分超過(guò)10 m)，其作用可長(zhǎng)達(dá)30 h，含晶粒較小(不超過(guò)2m)的半慢性胰島素鋅，作用時(shí)間則為1214h。(4)將藥物包藏干溶蝕性骨架中 是指用脂肪、蠟類(lèi)等物質(zhì)為主要基質(zhì)制成的緩釋制劑。藥物溶于或混合于這些基質(zhì)中，其釋放速率與脂肪酸能被水解的難易有關(guān)，例如棕?cái)R酸甘油酯對(duì)磺胺釋放速率的影響按單、雙、三酯的順序遞增。 (5)將藥物包藏于親水性高分子骨架中 是指以親水性高分子為骨架制成片劑。在體液中逐

7、漸吸水膨脹，藥物逐漸擴(kuò)散到表面而溶于體液中。2021/7/20 星期二9（二）擴(kuò)散原理：水不溶行膜包衣：含部分水溶性膜包衣：水不溶孔道：符合Higuichi方程2021/7/20 星期二10(1)增加粘度 增加溶液粘度以延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間的方法主要用于注射液或其他液體制劑。如明膠用于肝素和維生素B12：PVP用于胰島素和皮質(zhì)激素等，均有延長(zhǎng)藥效的作用。CMC(1%)用于鹽酸普魯卡因注射液(3)可使作用延長(zhǎng)至約24h。(2)包衣 先將水溶性藥物與適宜輔料混合壓成片芯或制成小九，然后用不溶性聚合物(如聚氯乙烯)包衣，聚合物中加入少量的水溶性致孔劑當(dāng)制劑與胃腸液接觸時(shí)可以產(chǎn)生微孔。改變聚合物包衣膜的結(jié)

8、構(gòu)，可調(diào)節(jié)釋藥速度。2021/7/20 星期二11(3)制成緩釋微囊 囊膜的厚度、微孔的孔徑、 微孔的彎曲度等決定藥物的釋放速度。常用的包囊材料有明膠、阿拉伯膠、PEG、EC、聚乳酸等。(4)制成不溶性骨架片刑 水溶性藥物較適于制備這類(lèi)片劑。骨架材料為不溶性塑料。藥物釋放完后，骨架隨糞便排出體外。(5)制成乳劑 水溶性藥物可將其溶液制成W/O型乳劑，肌內(nèi)注射后，水相中的藥物向油相擴(kuò)散，再由油相分配到體液，因此有緩釋作用。2021/7/20 星期二12（三）溶蝕原理：溶蝕溶出型溶蝕擴(kuò)散型2021/7/20 星期二13nsHApSOD Ca2+濃度溶解曲線 a.pH4.0醋酸緩沖液；b.pH5.6

9、 醋酸緩沖液；c.pH5.6磷酸緩沖液；d.pH7.4磷酸緩沖液2021/7/20 星期二14nsHApSOD釋放度曲線 a.pH4.0醋酸緩沖液；b.pH5.6 2021/7/20 星期二15（四）滲透泵技術(shù)原理利用滲透壓原理可制成口服滲透泵片和滲透植入劑，它們均能在體內(nèi)均勻恒速地釋放藥物?，F(xiàn)以單室泵型口服滲透泵片為例說(shuō)明其原理和構(gòu)造：其結(jié)構(gòu)為一中等水溶性藥物及具高滲透壓的滲透促進(jìn)劑或其他輔料壓制成固體片芯，外包控速半滲透膜，然后用激光在片芯包衣膜上開(kāi)一個(gè)或一個(gè)以上的釋藥小孔，口服后胃腸道的水分通過(guò)半透膜進(jìn)入片芯，使藥物溶解成飽和溶液或混懸液，加之具高滲透壓輔料的溶解，故膜內(nèi)的溶液為高滲溶液

10、，滲透壓可達(dá)40535066kPa，而體內(nèi)滲透壓僅為760 kPa。由于膜內(nèi)外存在大的滲透壓差，藥物溶液則通過(guò)釋藥小孔持續(xù)泵出，其流出量與滲透進(jìn)入膜內(nèi)的水量相等直到片芯的藥物溶盡。 2021/7/20 星期二16片芯中藥物未完全溶解時(shí)，釋藥速率按恒速進(jìn)行，當(dāng)片芯中藥物濃度逐漸低于飽和濃度，釋藥速率也逐漸下降至零?？刂扑臐B入速率即可控制藥物的釋放速率，而水的滲入速率取決于膜的通透性能和片芯的滲透壓。K、A、L分別為膜的滲透性、面積和厚度，為滲透壓差2021/7/20 星期二17滲透泵技術(shù)多室滲透泵：微孔膜滲透泵腸溶型滲透泵胃內(nèi)漂浮型滲透泵粘膜給藥用滲透泵植入用滲透泵單室滲透泵：?jiǎn)螌?、多?20

11、21/7/20 星期二18滲透泵技術(shù)2021/7/20 星期二19滲透泵技術(shù)2021/7/20 星期二20（五）離子交換樹(shù)脂原理 離子交換樹(shù)脂的控釋?xiě)?yīng)用主要是在胃腸道中控制藥物釋放(口服藥樹(shù)脂控釋系統(tǒng))和作為載體用于靶向釋放系統(tǒng)。 離子交換樹(shù)脂是由線型離子型聚合物經(jīng)交聯(lián)而成，在樹(shù)脂結(jié)構(gòu)上具有可解離的酸性或堿性基團(tuán)，所以與荷正電或荷負(fù)電藥物結(jié)合形成不溶性聚合物鹽(藥物樹(shù)脂)，即陽(yáng)離子交換樹(shù)脂(如磺酸型陽(yáng)離子交換樹(shù)脂)用于荷正電型藥物樹(shù)脂的制備；陰離子交換樹(shù)脂(如季胺型陰離子交換樹(shù)脂)用于荷負(fù)電型藥物樹(shù)脂的制備。藥樹(shù)脂可進(jìn)一步制成膠囊劑、片劑或混懸劑供口服，在胃腸液中，藥物被交換而釋放。藥樹(shù)脂釋藥

12、較快，為進(jìn)一步控制其釋放，可采用微囊化等技術(shù)對(duì)藥樹(shù)脂進(jìn)行包衣。2021/7/20 星期二21 在口服藥樹(shù)脂后，在胃腸道中與內(nèi)源性離子發(fā)生 離子交換反應(yīng)，緩慢地釋放出藥物。荷正電藥物和陽(yáng)離于交換樹(shù)脂結(jié)合形成藥樹(shù)脂，胃腸液中的H、Na和K可將藥樹(shù)脂中的藥物交換出來(lái)。荷負(fù)電藥物和陰離子交換樹(shù)脂形成藥樹(shù)脂，服用后，胃腸液中的Cl可將藥物樹(shù)脂中的藥物交換出來(lái)。Pennkinetic：將藥樹(shù)脂用浸漬劑如PEG4000和甘油處理，阻止樹(shù)脂在水性介質(zhì)中膨脹，最后采用沸騰包衣技術(shù)用水不溶聚合物乙基纖維素對(duì)藥樹(shù)脂包衣作為速率控制屏障來(lái)調(diào)節(jié)藥物釋放。2021/7/20 星期二22優(yōu)點(diǎn)：不發(fā)生樹(shù)脂膨脹導(dǎo)致的藥物突釋藥

13、物釋放不依賴(lài)于胃腸道內(nèi)的pH值、酶活性、溫度等，由于胃腸道液中離子種類(lèi)及強(qiáng)度相對(duì)恒定，因此藥物釋放速率恒定含有大量的藥樹(shù)脂微囊，可消除胃排空影響，延長(zhǎng)釋放時(shí)間掩蓋不良?xì)馕犊芍瞥煞€(wěn)定的液體控釋制劑，供兒童和吞咽困難的老年人服用2021/7/20 星期二23 二、 緩控釋制劑的設(shè)計(jì) 緩釋、控釋藥物制劑的最終療效由三個(gè)基本因素決定：藥物本身的性質(zhì)，包括理化性質(zhì)、藥動(dòng)學(xué)和藥理學(xué)性質(zhì)；胃腸道的生理環(huán)境，如胃腸運(yùn)動(dòng)、pH等；緩、控釋系統(tǒng)的持性，如釋藥類(lèi)型、釋藥機(jī)制等。因此設(shè)計(jì)特定藥物的緩、控釋制劑首先必須對(duì)該藥物作全面的研究，包括藥物理化性質(zhì)、藥物動(dòng)力學(xué)、藥理學(xué)、藥效學(xué)以及生理學(xué)特征，同時(shí)也必須考慮給藥系

14、統(tǒng)的特點(diǎn)、制各工藝以及影響其性能的主要因素，有時(shí)還需要考慮制劑大量生產(chǎn)可能出現(xiàn)的問(wèn)題。然后根據(jù)臨床治療需要，應(yīng)用藥動(dòng)學(xué)原理對(duì)制劑的釋藥時(shí)間、釋藥速率進(jìn)行合理設(shè)計(jì)，使制劑具有較平穩(wěn)的血藥濃度和較長(zhǎng)的療效。2021/7/20 星期二24（一）設(shè)計(jì)口服緩釋、控釋制劑應(yīng)考慮的因素1藥物的理化性質(zhì) (1) pKa、解離度和水溶性 對(duì)于弱酸或弱堿性藥物，由于非解離型藥物容易通過(guò)脂質(zhì)生物膜，因此了解藥物的pKa和吸收的關(guān)系很重要。一般而言，水溶性較大的藥物較適合溶解度小于0.1mgml的藥物制成緩、控釋系統(tǒng)時(shí)，常需要同時(shí)考慮增加溶出及生物利用度問(wèn)題。溶解度與胃腸道生理pH關(guān)系密切的藥物很難控制釋藥速率，通常

15、不易制成良好的緩、控釋制劑。2021/7/20 星期二25 (2)油水分配系數(shù) 藥物的油水分配系數(shù)對(duì)藥物 吸收的影響較大，因?yàn)樗幬锎┻^(guò)生物膜的能力(滲透性)取決于藥物的油水分配平衡。油水分配系數(shù)過(guò)大或過(guò)小都會(huì)影響藥物的吸收。藥物的油水分配系數(shù)大，其脂溶性高，容易透過(guò)生物膜，但不易進(jìn)一步滲入水性體液；相反，油水分配系數(shù)小的藥物，水溶性大，容易滲入體液，但不易透過(guò)生物膜。2021/7/20 星期二26(3)體內(nèi)穩(wěn)定性 藥物在胃腸道的穩(wěn)定性對(duì)設(shè)計(jì)口服緩、控釋制劑十分重要。某些藥物因胃腸液的pH變化或酶的作用而不穩(wěn)定，活性降低或活性喪失。在胃酸環(huán)境中不穩(wěn)定的藥物可采用保護(hù)手段，將藥物設(shè)計(jì)成定位釋藥系統(tǒng)

16、，使藥物在小腸釋放，避開(kāi)胃酸環(huán)境，對(duì)于在小腸生理環(huán)境下不穩(wěn)定或經(jīng)腸壁代謝的藥物，不適于設(shè)計(jì)成緩、控釋制劑和定位釋藥系統(tǒng)，應(yīng)考慮改變給藥途徑。 此外，適于制成緩、控釋系統(tǒng)的藥物大多數(shù)為固體藥物。與其他劑型相似，設(shè)計(jì)緩控釋系統(tǒng)也應(yīng)考慮藥物的晶型、粒度、溶解速率對(duì)釋藥特性的影響。2021/7/20 星期二272藥理學(xué)性質(zhì) 在設(shè)計(jì)中應(yīng)當(dāng)充分了解、謹(jǐn)慎考慮藥物的 局部刺激性、有效劑量與治療指數(shù)等藥理學(xué)性質(zhì)。一般0.51.0g的單個(gè)劑量是口服制劑的最大劑量。雖然異型片的出現(xiàn)在一定程度上可進(jìn)一步增加劑量，但作為口服的制劑，其大小仍有一定限制，應(yīng)以便于吞服為原則。對(duì)于治療指數(shù) (TI) 小的藥物在設(shè)計(jì)中應(yīng)注意

17、血藥濃度的波動(dòng)性，穩(wěn)態(tài)血藥濃度的峰谷比值小于TI，此類(lèi)藥物最好是零級(jí)釋藥。TI小且有效劑量很小的藥物還應(yīng)嚴(yán)格控制制備工藝以減少批間及批內(nèi)差異。2021/7/20 星期二28 3藥動(dòng)學(xué)性質(zhì) (1)生物半衰期 藥物的生物半衰期以及藥物作用持續(xù)時(shí)間是設(shè)計(jì)口服緩釋或控釋系統(tǒng)時(shí)須考慮的兩大重要因素。藥物半定期的長(zhǎng)短決定藥物作用持續(xù)時(shí)間。對(duì)于大多數(shù)藥物，半衰期長(zhǎng)的其持續(xù)作用時(shí)間也長(zhǎng)；半衰期短的藥物，其持續(xù)作用時(shí)間也短，制成緩釋或控釋制劑可以延長(zhǎng)作用時(shí)間、減少用藥頻率。但是也有些藥物不遵守這一規(guī)律，作用持續(xù)時(shí)間常常長(zhǎng)于半衰期，如單胺氧化酶抑制劑和皮質(zhì)激素類(lèi)，這類(lèi)藥物的緩釋制劑與它們的普通制刑具同等的體內(nèi)效應(yīng)

18、。2021/7/20 星期二29 生物半衰期很長(zhǎng)的藥物，若制成緩釋或 控釋系統(tǒng)，很可能導(dǎo)致藥物在體內(nèi)更多地累積而產(chǎn)生毒副作用，但是一些生物半衰期長(zhǎng)的藥物，如地高辛(半衰期為34h)，制成合適的緩、控釋制劑后，可降低毒副作用。半衰期過(guò)短的藥物也不宜制成緩釋或控釋制劑，這些藥物若制成緩釋或控釋制利時(shí)，所需的劑量過(guò)高，超出一般劑型所能容納的負(fù)荷，給病人服藥和制備帶來(lái)困難，還可能存在安全問(wèn)題。到目前為止，適宜制成緩、控釋制劑的藥物生物半衰期范圍仍沒(méi)有確立。2021/7/20 星期二30 (2)體內(nèi)吸收 藥物制劑口服后在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)過(guò)程受諸多因素影響，了解這些因素是設(shè)計(jì)制劑的重要前提，口服后吸收不完全或吸

19、收無(wú)規(guī)律的藥物，例如季胺鹽類(lèi)藥物、鐵鹽類(lèi)藥物以及地高辛等很難制成理想的緩、控釋制劑。一般而言，在胃腸道整段或較長(zhǎng)部分都能吸收的藥物是制備緩釋、控釋系統(tǒng)的良好候選藥物，有特定吸收部位的藥物(如維生素B2)通常制成胃腸道滯留型緩釋、控釋制劑，以延長(zhǎng)藥物吸收時(shí)間。2021/7/20 星期二31 (3)組織分布 藥物在組織的分布在整個(gè)藥物動(dòng)力學(xué)中是一個(gè)重要因素，它不僅影響體循環(huán)中的藥物濃度，而且限制藥物在血液與細(xì)胞外液之間的平衡速率。影響藥物在組織分布的主要因素是藥物與組織結(jié)合及與血液中蛋白結(jié)合。被結(jié)合的這部分藥物可視為無(wú)活性，也不能透過(guò)生物膜，但較高的結(jié)合率能延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間，易造成藥物在體內(nèi)的積

20、累，一般不宜制成緩釋系統(tǒng)。2021/7/20 星期二32(4)藥物代謝 在設(shè)計(jì)口服緩釋或控釋制劑時(shí)，對(duì)肝代謝應(yīng)考慮兩個(gè)方面：長(zhǎng)期服用后，能誘導(dǎo)或抑制藥酶合成的藥物，不適于制成緩釋或控釋系統(tǒng)，因?yàn)殡y以控制和維持平穩(wěn)的血藥濃度；經(jīng)腸壁代謝的藥物或具首過(guò)效應(yīng)的藥物，也不宜制成緩釋或控釋制劑。如果將這些藥物設(shè)計(jì)成緩釋或控釋系統(tǒng)，往往會(huì)造成藥物的生物利用度降低。但是如果這類(lèi)藥物代謝過(guò)程是恒定的，則仍有可能制成緩釋或控釋系統(tǒng)。2021/7/20 星期二334生理學(xué)性質(zhì) 胃排空、腸蠕動(dòng)、粘膜表面積、有效吸收 部位、特殊吸收部位和食物等均能影響口服緩、控釋制劑在胃腸道的釋放和吸收。制劑有限的胃腸道滯留時(shí)間限制

21、了制劑的釋藥時(shí)間。 由于影響胃腸道排空的因素很多，很難估計(jì)口服控釋制劑的最佳釋藥時(shí)間，一般認(rèn)為12h是口服控釋制劑的最大釋藥時(shí)間。這樣可避免在12h后殘留在制劑中的藥物進(jìn)入糞便或被腸內(nèi)細(xì)菌降解。但12h最大釋藥時(shí)間不適用于胃內(nèi)滯留漂浮型緩釋片和粘附于胃腸粘膜的一類(lèi)制劑。2021/7/20 星期二34（二）口服緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì) 1設(shè)計(jì)基本程序 對(duì)緩、控釋系統(tǒng)設(shè)計(jì)前所需要的基本背景資料的充分了解是研究工作的重要環(huán)節(jié)就目前而言，還不能直接根據(jù)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ突蚶碚撃Ｐ驮O(shè)計(jì)釋藥系統(tǒng)，迄今仍然是根據(jù)臨床需要，主要應(yīng)用藥動(dòng)學(xué)原理對(duì)劑型、劑量、釋藥模式、釋藥時(shí)間、釋藥速率以及速釋與緩釋部分比例等加以綜合設(shè)

22、計(jì)，盡量使制成的制刑具有較平穩(wěn)的血藥濃度和較長(zhǎng)的作用維持時(shí)間，或者拉要求實(shí)現(xiàn)定時(shí)脈沖釋藥、定位釋藥等。為實(shí)現(xiàn)設(shè)計(jì)目標(biāo)，首先必須掌握藥物在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)模型嵌合情況，以及各個(gè)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(如KeV等)、臨床最佳治療濃度、緩釋維持時(shí)間等基本數(shù)據(jù)。2021/7/20 星期二35 2緩釋、拴釋制劑的劑型及其生產(chǎn)可行性 設(shè)計(jì)緩、控釋系統(tǒng)應(yīng)注意選擇合適劑型。目前， 已開(kāi)發(fā)了大量緩、控釋制劑品種，涉及多種不同 制備工藝和控制技術(shù)。就口服緩、控釋系統(tǒng)而言，應(yīng)用的劑型就有片刑、九劑、顆粒刑、膠囊等，各劑型又可細(xì)分為骨架型、膜控型和生物降解型等，其中以骨架型片居多。 在控釋水平和生產(chǎn)重現(xiàn)性等方面，國(guó)內(nèi)外差距還較大。

23、設(shè)計(jì)緩釋、控釋系統(tǒng)除了要掌握設(shè)計(jì)理論，還需要考慮劑型及制劑生產(chǎn)可行性。制劑工藝盡量簡(jiǎn)化，便于大生產(chǎn)；生產(chǎn)質(zhì)控指標(biāo)應(yīng)定量化，減少經(jīng)驗(yàn)性操作，提高重現(xiàn)性。如片劑應(yīng)考慮原輔料的來(lái)源、細(xì)度、制較大小及均勻性、輔料配比以及片劑硬度等；膜控制劑應(yīng)注意成膜時(shí)間、溫度、噴霧壓力等。2021/7/20 星期二36（三）緩釋、控釋制劑的常用材料 緩釋、控釋制劑的輔料 輔料是調(diào)節(jié)藥物釋放速率的重要物質(zhì)。制各級(jí)、控釋制劑，需要使用適宜的輔料(賦形劑、附加劑)，使制劑中藥物的釋放速率和釋放量達(dá)到醫(yī)療要求。 緩、控釋制劑中主要起緩釋作用的輔料主要有骨架材料(包括溶蝕性骨架材料、親水凝膠骨架材料和水不溶性骨架材料)和膜控材

24、料等。 溶蝕性骨架材料是一大類(lèi)疏水性強(qiáng)的脂肪與蠟類(lèi)材料，常用的有動(dòng)物脂肪、硬脂酸、氫化植物油、單硬脂酸甘油酯、蜂蠟、巴西棕櫚蠟等，可延滯水溶性藥物的溶解、釋放過(guò)程。2021/7/20 星期二37 親水高分子骨架材料有羥丙甲纖維(HPMC)、羥丙基纖維索(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)、甲基纖維索(MC)、羧甲基纖維素鈉(CMCNa)、聚維酮(PVP)、卡波普、海藻酸鹽、脫乙酰殼多糖等。常用的水不溶性骨架材料有乙基纖維索(EC)、聚甲基丙烯酸酯、無(wú)毒聚氯乙烯(PVC)、乙烯醋酸乙烯共聚物、硅橡膠等膜控材料是高分子聚合物成膜材料。2021/7/20 星期二38（四）緩釋、控釋制劑的制備1骨架型緩

25、釋、控釋制劑(1)骨架片的處方與工藝1)親水性凝膠骨架片：例；阿米替林緩釋片(50mg片)處方 阿米替林 50mg 枸櫞酸 10mg HPMC 160mg 乳糖 180mg 硬脂酸鎂 2mg 制備 將阿米替林與HPMC混勻，枸櫞酸溶于乙醇中作潤(rùn)濕劑制成軟材，制粒，干燥，整粒，加硬脂酸鎂混勻，壓片即得。2021/7/20 星期二392)蠟質(zhì)類(lèi)骨架片：例：硝酸甘油緩釋片處方 硝酸甘油 0.26g(10%乙醇溶液2.95ml) 硬脂酸6.0g 十六醇6.6g 乳糖4.98g 微晶纖維索5.88g 硬脂酸鎂0.15g 滑石粉2.40g 聚維酮(PVP)3.1g 微粉硅膠0.54g 共制100片制法 將

26、PVP溶于硝酸甘油乙醇溶液中，加微粉硅膠混勻，加硬脂酸與十六醇，水浴加熱到60，使熔。持微晶纖維素、乳糖、滑石粉的均勻混合物加入上述熔化的系統(tǒng)中，攪拌1h；將上述粘稠的混合物攤于盤(pán)中，室溫放置30min，待成團(tuán)塊時(shí)，用16目篩制粒。30干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，壓片。本品12h釋放76。開(kāi)始1h釋放23，以后釋放接近零級(jí)。2021/7/20 星期二40 3)不溶性骨架片：不溶性骨架片的材料有 聚乙烯、聚氯乙烯、甲基丙烯酸一丙烯酸甲酯共聚物、乙基纖維素等。此類(lèi)骨架片藥物釋放后整體從糞便排出。制備方法可以將緩釋材料粉末與藥物混勻直接壓片。如用乙基纖維索則可用乙醇溶解，然后按濕法制粒此類(lèi)片劑有時(shí)釋放

27、不完全，大量藥物包含在骨架中，大劑量的藥物也不宜制成此類(lèi)骨架片，現(xiàn)應(yīng)用不多。2021/7/20 星期二41(2)緩釋、控釋顆粒(微囊)壓制片： 第一種方法是將三種不同釋放速度的顆粒混合壓片，如一種是以明膠為粘合劑制備的顆粒，另一種是用醋酸乙烯為粘合劑制各的顆粒，第三種是用蟲(chóng)膠為桔合刑制備的顆粒，藥物釋放受顆粒在腸液中的溶解作用所控制，明膠制的顆粒蝕解最快，其次為醋酸乙烯顆粒，蟲(chóng)膠顆粒最慢。 第二種方法是微囊壓制片。如將阿司匹林結(jié)晶，以阻滯劑為囊材進(jìn)行微囊化，制成微囊，再壓成片子。此法特別適用于處方中藥物含量高的情況。 第三種方法是將藥物制成小九，然后再壓成片子，最后包薄膜衣。如先將藥物與乳糖混

28、合，用乙基纖維素水分散體包制成小九，必要時(shí)還可用熔融的十六醇與十八醇的混合物處理，然后壓片。再用HPMC(5cPas)與PEG400的混合物水溶液包制薄膜衣，也可在包衣料中加入二氧化鈦，使片子更加美觀。2021/7/20 星期二42(3)胃內(nèi)滯留片：例：呋喃唑酮胃漂浮片 處方 呋喃唑酮 100g 十六烷酵 70g HPMC 43g 丙烯酸樹(shù)脂 40g 十二烷基硫酸鈉 適量 硬脂酸鎂 適量 制備 將藥物和輔料充分混合后用2HPMC水溶液制軟材，40干燥，整粒，加硬脂酸鎂混勻后壓片。每片含主藥100mg。2021/7/20 星期二43(4)生物粘附片： 例；普萘洛爾生物粘附片 將HPC(分子量31

29、05，粒度190一460m)與卡波普940(粒度26m)以1：2磨碎混合。取不同量的普萘洛爾加入以上混合聚合物制成含主藥10mg、15mg及20mg三種粘附片。在pH3.5及pH6.8兩種緩沖液中均能起到緩釋長(zhǎng)效作用。2021/7/20 星期二44 (5)骨架型小丸：采用骨架型材料與藥物 混合，或再加入一些其他成形輔料， 如乳糖等， 調(diào)節(jié)釋藥速率的輔料有PEG類(lèi)、表面活性劑等，經(jīng)用適當(dāng)方法制成光滑圓整、硬度適當(dāng)、大小均一的小丸，即為骨架型小丸。骨架型小丸與骨架片所采用的材料相同。2021/7/20 星期二452膜控型緩釋、控釋制劑(1)微孔膜包衣片：(2)膜控釋小片(3)腸溶膜控釋片(4)膜控

30、釋小丸2021/7/20 星期二46 3滲透泵片 滲透泵片是由藥物、半透膜材料、滲透壓活性物質(zhì)和推動(dòng)劑等組成。常用的半透膜材料有醋酸纖維素、乙基纖維素等滲透壓活性物質(zhì)(即滲透壓促進(jìn)劑)起調(diào)節(jié)藥室內(nèi)滲透壓的作用，其用量多少關(guān)系到零級(jí)釋藥時(shí)間的長(zhǎng)短，常用乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖的不同混合物。推動(dòng)劑亦稱(chēng)為促滲透聚合物或助摻劑，能吸水膨脹，產(chǎn)生推動(dòng)力，將藥物層的藥物推出釋藥小孔，常用者有分子量為3萬(wàn)到500萬(wàn)的聚羥甲基丙烯酸烷基酯，分子量為1萬(wàn)一36萬(wàn)的PVP等。除上述組成外，滲透泵片中還可加入助懸劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、潤(rùn)濕劑等。例：維拉帕米滲透泵片處方 片芯處方 鹽酸維拉帕米40目) 2850g20

31、21/7/20 星期二472021/7/20 星期二482021/7/20 星期二49三、口服緩釋、控釋制劑的體內(nèi)外評(píng)價(jià) （一）體外釋放度試驗(yàn) 釋放度試驗(yàn)是篩選處方和確定工藝的重要手段，而且對(duì)緩、控釋制劑的質(zhì)量控制有著重要作用。中國(guó)藥典2005年版附錄收載溶出度試驗(yàn)有三種方法：轉(zhuǎn)籃法、槳法和小杯法。 通常選用轉(zhuǎn)籃法，若選用槳法應(yīng)注意轉(zhuǎn)速的調(diào)整(相同條件下槳法的溶出速率約是轉(zhuǎn)籃法的2倍)，小劑量藥物常選用小杯法。 釋放度試驗(yàn)采用溶出度試驗(yàn)的裝置。不管轉(zhuǎn)籃法或槳法，主要測(cè)定條件如下。 (1)溫度 371。 (2)轉(zhuǎn)速 視各種藥物制劑而定，通常采用50或100 rmin為多。2021/7/20 星期

32、二50 (3)溶劑 多采用人工胃液、人工腸液、0.1mol/L鹽酸、pH68磷酸鹽緩沖液或pH48緩沖液，溶劑須使藥物的镕出保持強(qiáng)槽狀態(tài)(一般要求體積不少于形成藥物飽和溶液量的3倍)并脫氣。難溶性藥物可在溶劑中加人少量十二烷基硫酸鈉(一般0.5以下)、異丙醇、乙醇(濃度10以下，不得超過(guò)30)，若用醇類(lèi)的溶出介質(zhì)，應(yīng)提供體內(nèi)外相關(guān)依據(jù)。在測(cè)定口服緩釋制劑釋放度無(wú)特殊情況，一般開(kāi)始在人工胃液中測(cè)定2h，之后更換人工腸液直至試驗(yàn)結(jié)束。也有人為了考察藥物在人工胃液(pH1.2)到人工腸液(pH 7.08)這一pH范圍內(nèi)的釋放和穩(wěn)定情況，采用pH梯度法，每隔一定時(shí)間(如0.5h)更換一次溶劑，直至藥物

33、釋放完全。2021/7/20 星期二51 (4)取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)與釋放度限度 緩釋、控釋制劑 的釋放度至少測(cè)三個(gè)取樣點(diǎn)：第一個(gè)取樣點(diǎn)，通常是0.52h，釋放量控制在30左右，該取樣點(diǎn)主要考察制劑有無(wú)突釋效應(yīng)；第二個(gè)取樣點(diǎn)(46h)釋放量控制在約50；第三個(gè)取樣點(diǎn)(710 h)釋放量控制在75以上，說(shuō)明釋藥基本完全。以上只是考慮藥物在胃腸道內(nèi)的停留時(shí)間，此外，還應(yīng)根據(jù)藥物在胃腸道內(nèi)吸收部位及給藥間隔(如每天服1次還是每天服2次)進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整，每24h口服1次的緩釋、控釋制劑的取樣時(shí)間可以適當(dāng)延長(zhǎng)、釋放量可以適當(dāng)增減。 對(duì)于試驗(yàn)的新產(chǎn)品，還應(yīng)觀察釋放的均一性，并對(duì)多批產(chǎn)品的釋放參數(shù)進(jìn)行方差分析。2021/7/20 星期二52 （二）體內(nèi)試驗(yàn) 體內(nèi)試驗(yàn)是判斷制劑內(nèi)在質(zhì)量是最有效的方法。我國(guó)藥品注冊(cè)管理辦法規(guī)定，新研制的緩、控釋制劑應(yīng)當(dāng)提供與普通制劑比較的單次或者多次給藥的動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究資料，以考察新研制的緩、控釋制劑在動(dòng)物體內(nèi)是否有緩釋效果以及是否與普通制劑有相同的吸收程度；新研制的緩、控釋制劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行單次和多次給藥的人體藥代動(dòng)力學(xué)的對(duì)比研究 (生物利用度和生物等效性試驗(yàn))