十一章吩噻嗪類抗精神病藥物的分析課件

1、第十一章吩噻嗪類抗精神病藥物的分析第一節(jié) 基本結(jié)構(gòu)與主要性質(zhì)一、基本結(jié)構(gòu) 共同點(diǎn)：（1）硫氮雜蒽母核（2）兩個(gè)雜原子多環(huán)共軛體系，UV吸收（3）S易被氧化成砜或亞砜（4）與金屬離子絡(luò)合，生成有色物2位為電負(fù)性較大的基團(tuán)10位為堿性側(cè)鏈不同點(diǎn)：丙嗪氯丙嗪異丙嗪氟奮乃靜一、結(jié)構(gòu)分析二、主要理化性質(zhì)性狀：白色粉末，其鹽酸鹽易溶于水。還原性： S被氧化生成砜或亞砜。堿性：母核上氮堿性極弱，10位側(cè)鏈烴胺（二甲胺基）或哌嗪基堿性較強(qiáng)。與金屬離子絡(luò)合：利用S與金屬離子絡(luò)合。紫外光譜特征：205nm、254nm、300nm第二節(jié) 鑒別試驗(yàn)一、化學(xué)法（一）與生物堿沉淀劑反應(yīng) 10位含氮取代基有堿性，可與生物堿

2、沉淀劑反應(yīng)。測(cè)定生成物的熔點(diǎn)，可鑒別本類藥物及其制劑。 如鹽酸氯丙嗪三硝基苯酚重結(jié)晶熔點(diǎn)175179（二）氧化顯色反應(yīng) 氧化劑：H2SO4、溴水、FeCl3、H2O2 一、化學(xué)法如： 鹽酸氯丙嗪+硝酸 紅色，漸變黃色 鹽酸異丙嗪+硝酸 紅色 加熱變橙黃色 鹽酸異丙嗪+硫酸 櫻桃紅色 變深一、化學(xué)法（二）氧化顯色反應(yīng) 紅色（三）與鈀離子配合呈色反應(yīng)一、化學(xué)法不受氧化產(chǎn)物亞砜和砜的干擾，專屬性強(qiáng)（四）含鹵素取代基反應(yīng)一、化學(xué)法1.焰色反應(yīng)奮乃靜2位的氯元素顯綠色2. 氟元素一、化學(xué)法（四）含鹵素取代基反應(yīng)與硝酸銀的沉淀反應(yīng)與二氧化錳等氧化劑的氧化還原反應(yīng)一、化學(xué)法（五）氯化物的鑒別反應(yīng) 1. 特征

3、紫外吸收 三個(gè)峰：205、254、300nm附近 兩個(gè)谷：220、280nm附近 被氧化則有四個(gè)吸收峰 可判斷有無(wú)氧化物二、光譜法 1. 特征紫外吸收 三個(gè)峰：205、254、300nm附近 兩個(gè)谷：220、280nm附近 被氧化則有四個(gè)吸收峰 可判斷有無(wú)氧化物二、光譜法1. 吩噻嗪2. 一氧化產(chǎn)物3. 二氧化產(chǎn)物 二、光譜法二、光譜法2. 紅外分光光度法三、色譜法 TLC HPLC第三節(jié) 有關(guān)物質(zhì)檢查吩噻嗪類藥物的有關(guān)物質(zhì) 殘留的原料及中間產(chǎn)物 副產(chǎn)物 藥物的氧化產(chǎn)物一、鹽酸氯丙嗪及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查（一）合成路線 與有關(guān)物質(zhì) 1.合成路線一、鹽酸氯丙嗪及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查（一）合成路線

4、與有關(guān)物質(zhì)2.有關(guān)物質(zhì)中間產(chǎn)物：3-氯二苯胺、2-氯-10H-吩噻嗪烷基化物氧化產(chǎn)物一、鹽酸氯丙嗪及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查（二）有關(guān)物質(zhì)檢查方法1.原料藥有關(guān)物質(zhì)檢查 HPLC 采用主成分自身對(duì)照法2.糖衣片有關(guān)物質(zhì)檢查 HPLC3.注射液有關(guān)物質(zhì)檢查 二、奮乃靜及其制劑有關(guān)物質(zhì)檢查（一）合成路線與有關(guān)物質(zhì)二、奮乃靜及其制劑有關(guān)物質(zhì)檢查（二）有關(guān)物質(zhì)檢查方法 HPLC 限度：?jiǎn)蝹€(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積0.5倍（0.5%），各雜質(zhì)峰面積和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的2倍（2.0%）。酸堿滴定法分光光度法： 鈀離子比色法 紫外分光光度法色譜分析法：HPLC第四節(jié) 含量測(cè)定一、酸堿滴定法（一

5、）非水溶液滴定法 10位含氮取代有堿性，可采用本法測(cè)定本類藥物及其鹽酸鹽原料藥的含量。 如鹽酸氯丙嗪的含量測(cè)定一、酸堿滴定法（二）乙醇-水溶液中的氫氧化鈉滴定法 鹽酸鹽水溶液顯酸性，在乙醇-水溶液中，可采用氫氧化鈉滴定液測(cè)定其含量。 電位法指示終點(diǎn) 第一個(gè)等當(dāng)點(diǎn)：H+ + Cl-+ NaOHH20+ NaCl 第二個(gè)等當(dāng)點(diǎn)：BH+ + Cl-+ NaOHB + H20+ NaCl1. 直接紫外法：如鹽酸異丙嗪片 操作：取10片除去糖衣后，精稱，研細(xì) 稱取粉未適量 加水、鹽酸溶解 過(guò)濾，取濾液于249nm處測(cè)定二、UV法已知： 鹽酸異丙嗪 =910,即可計(jì)算優(yōu)點(diǎn)：不需標(biāo)準(zhǔn)品缺點(diǎn)：儀器精度要求高測(cè)

6、定中注意：避光、防止氧化。二、UV法2. 提取后紫外法（如鹽酸氯丙嗪注射液）本品置分液漏斗中，氨水堿化，乙醚提取 乙醚提取液 鹽酸（0.1mol/L）萃取 稀釋成0.005% 2541nm處測(cè)定二、UV法已知： 鹽酸氯丙嗪 =915討論： 本品含有抗氧劑維生素C 不經(jīng)提取可以選擇299nm波長(zhǎng)測(cè)定二、UV法3. 提取后雙波長(zhǎng)測(cè)定法 如鹽酸氯丙嗪注射液（USP）本品置分液漏斗中，氨水堿化，用乙醚提取 乙醚提取液 用鹽酸（0.1mol/L）萃取并稀釋至一定刻度對(duì)照溶液：取鹽酸氯丙嗪對(duì)照品用鹽酸（0.1mol/L）配成8g/ml 測(cè)定：254nm、277nm處測(cè)定二、UV法（1）原理 在待測(cè)組分（a

7、）的最大吸收波長(zhǎng)（測(cè)定波長(zhǎng)，1）處測(cè)定待測(cè)組分和干擾組分（b）吸收度的總和；另選一適當(dāng)波長(zhǎng)（參比波長(zhǎng)，2）測(cè)定吸收度，并使干擾組分在測(cè)定波長(zhǎng)和參比波長(zhǎng)處的吸收度相等，即 ，而待測(cè)組分在這兩個(gè)波長(zhǎng)處吸收度的差值足夠大。（2）定量依據(jù) 樣品在二波長(zhǎng)下吸收度差值（A）： 吸收度差值（A）僅與待測(cè)組分的濃度有關(guān)，而與干擾組分無(wú)關(guān)，干擾組分的干擾被消除。（3）必要條件 干擾組分在兩個(gè)波長(zhǎng)處吸收度相等 待測(cè)組分在兩個(gè)波長(zhǎng)處吸收度相差足夠大 氯丙嗪：入max 254nm、277nm無(wú)吸收 氧化產(chǎn)物：入254nm、277nm均有吸收 且氧化產(chǎn)物：A254（氧）=A277（氧）二、UV法4. 二階導(dǎo)數(shù)分光光度法

8、 鹽酸氯丙嗪注射液抗氧劑維生素C的二階導(dǎo)數(shù)光譜近似為接近基線的一條直線，不干擾鹽酸氯丙嗪的測(cè)定因此鹽酸氯丙嗪可從其二階導(dǎo)數(shù)光譜量取峰266nm谷254nm距離，標(biāo)準(zhǔn)曲線法定量 紅色max500nm左右 5. 鈀離子比色法 吩噻嗪類藥物與金屬離子（如Pd2+） 在適當(dāng)pH下形成有色絡(luò)合物，比色測(cè)定討論：（1）鈀離子試劑： PdCl2和十二烷基硫酸酯鈀鹽。 PdCl2形成絡(luò)合物水中溶解度小， 十二烷基硫酸酯鈀鹽絡(luò)合物溶解大， 吸收強(qiáng)度大（約2倍）。（2）本法優(yōu)點(diǎn)：氧化產(chǎn)物不干擾。5. 鈀離子比色法三、HPLC法1. 反相高效液相色譜法 （1）特點(diǎn) 8090%反相色譜分離，最常用ODS 僅2550%

9、硅醇基硅烷化 分離極性特別是堿性藥物，裸露硅醇基和堿性藥物吸附或離子交換，色譜峰拖尾，tR過(guò)長(zhǎng)或死吸附。三、HPLC法（2）三種主要方法 a、加掃尾劑法 以O(shè)DS為固定相 流動(dòng)相中加入掃尾劑 抑制或掩蔽游離硅醇基活性 最常用是三乙胺（TEA）三、HPLC法 b、硅膠作固定相法 普通硅膠柱上 堿性成分與硅醇基相互作用 流動(dòng)相：高濃度極性有機(jī)溶劑 堿性水相緩沖液 分離堿性藥物三、HPLC法 c、金剛烷基硅烷化硅膠作固定相法： 一根根短的烴鏈（乙基）連著的烴球（金剛烷）將硅膠表面上的硅醇基全部覆蓋 使其不能與極性物質(zhì)作用三、HPLC法 2. 離子對(duì)色譜法 在流動(dòng)相中加入與呈解離狀態(tài)的待測(cè)組分離子電荷相反的