基因檢測使臨床用藥更安全有效醫(yī)學(xué)課件

1、基因檢測使臨床用藥更安全有效張劍萍上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院藥劑科目錄二、CYP2C9、VKORC1與華法林一、CYP2C19與氯吡格雷、奧美拉唑等一、CYP2C19與氯吡格雷、奧美拉唑等CYP2C19基因 基因型與表現(xiàn)型：EM(快代謝型，*1*1)IM (中間代謝型，*1*2、 *1*3)PM(慢代謝型，*2*2、 *2*3、 *3*3) CYP2C19基因存在眾多多態(tài)性，包括*2，*3，*4*17； 檢測*2，*3兩個位點可覆蓋99%以上中國人群。中國漢族人群中（283個樣本），快代謝型占42.4%，中間代謝型占43.4%，慢代謝型占14.2%。 周健, 呂虹 ,康熙雄. 中國漢族人群不

2、同性別, 年齡, 體重指數(shù)之間細(xì)胞色素氧化酶CYP2C19 基因多態(tài)性的檢測. 中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2007,12,208-213.質(zhì)子泵抑制劑抗抑郁藥 抗癲癇類其他奧美拉唑氟西汀丙咪嗪安定環(huán)磷酰胺蘭索拉唑西酞普蘭嗎氯貝胺苯妥英黃體酮泮托拉唑S西酞普蘭曲米帕明 依替唑侖苯巴比妥丙戊酸利福平（抗結(jié)核）氯吡格雷阿米替林氯米帕明氯巴占那非那韋（HIV蛋白酶抑制劑）氯胍（抗瘧疾）伏立康唑（抗真菌）臨床上常用的經(jīng)由CYP2C19代謝的藥物1、氯吡格雷 -心內(nèi)科、腎內(nèi)科 作為一種熱門的血小板聚集抑制劑，廣泛應(yīng)用于急性冠狀動脈綜合征(ACS)和經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)的抗栓治療。 氯吡格雷是一種前

3、體藥物(prodrug)，本身無活性，需代謝轉(zhuǎn)化為活性形式，發(fā)揮抗血小板凝集的作用?！舅幬锩Q】氯吡格雷【商品名】波立維CYP2C19氯吡格雷的臨床研究哈佛醫(yī)學(xué)院，1477例CYP2C19的基因型與藥效密切相關(guān)!攜帶CYP2C19突變基因患者，氯吡格雷療效大大降低，心血管事件發(fā)生風(fēng)險顯著增高!2010年3月，美國FDA建議患者服用波立維前檢測CYP2C19基因型。波立維主要依賴于CYP2C19代謝生成活性代謝產(chǎn)物，發(fā)揮抗血小板療效。常規(guī)劑量的波立維在CYP2C19弱代謝型患者，體內(nèi)活性代謝物生成減少，抑制血小板聚集功能下降弱代謝型的ACS或接受PCI治療的患者，常規(guī)劑量波立維治療下心血管事件率

4、較正常代謝型患者上升CYP2C19基因型是可以檢測的，檢測結(jié)果可作為醫(yī)生調(diào)整治療策略的參考標(biāo)準(zhǔn)對于CYP2C19弱代謝型患者，建議考慮調(diào)整治療方法或治療策略ACCF/AHA專家共識（2010年6月28日） 有一些治療策略供臨床醫(yī)生參考：增大弱代謝者氯吡格雷用藥劑量; 增高負(fù)荷劑量（從300mg增加到600mg），并且增大維持劑量（150mg每天），可有效提高血小板抑制率和氯吡格雷抵抗患者的藥效；或考慮換用其它藥物治療，但需充分評估各自的風(fēng)險與結(jié)局必需充分全面衡量上述治療策略的療效/安全性，以達(dá)到最佳風(fēng)險-獲益比。2011年ESC、ACC 更新應(yīng)用指南2011版ESC指南，第20頁2011版AC

5、C指南，第11頁兩大頂級心臟病學(xué)會時隔4年再次更新臨床應(yīng)用指南。與07版指南相比，在抗血小板治療方面，歐洲心臟病學(xué)會（ESC）和美國心臟病學(xué)會（ACC）都加入了基因診斷項目，且把這個更新都?xì)w為b類指導(dǎo)建議（即為可考慮使用的建議類型）。可以看出，兩大學(xué)會對于基因分型檢測在抗血小板治療中起到的作用持肯定態(tài)度且都給予了重視。 I 類：獲益遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于風(fēng)險；II a/b類：獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險；III類：無獲益或有害。病例報告Mr. PJ，47歲在2005年1月被診斷為運動性心絞痛，整個右冠狀動脈完全堵塞，并有80%的鈍性狹窄。Mr. SM，48歲2006年10月患急性心肌梗死。Mr. PJ先后共植入了5個支架

6、2005年2月，醫(yī)生為他進(jìn)行經(jīng)皮冠脈介入手術(shù)，植入一個藥物緩釋支架 (2.75mmX16mm)，并開始服用氯吡格雷；2005年3月，在完全堵塞的右冠狀動脈又植入了兩個支架(3.0mmX23mm，3.0mmX13mm)；2005年12月，病人感到胸痛，但冠脈造影未發(fā)現(xiàn)血管狹窄；2007年11月，病人出現(xiàn)了持續(xù)性的胸痛和非ST段抬高的心梗。冠脈造影發(fā)現(xiàn)在彎曲的支架處出現(xiàn)血栓，只好植入新的藥物緩釋支架(2.75mmX18mm)；2009年7月，病人在打曲棍球時，又發(fā)生胸痛，并在彎曲的支架處再次發(fā)生血栓，入院進(jìn)行球囊擴(kuò)張，重新安放支架 (2.25mmX12mm)；2009年8月對病人進(jìn)行了CYP2C1

7、9基因型檢測，結(jié)果為*2/*2型，這提示他是個氯吡格雷的弱代謝者。因此停用氯吡格雷，改用普拉格雷；2009年11月接受心臟造影，一切正常。Mr. SM 先后植入了2個支架2006年10月接受了冠脈擴(kuò)張手術(shù)，并放入了一個金屬支架。期間出現(xiàn)心室纖維性顫動，但恢復(fù)良好，并開始服用氯吡格雷；2007年4月，病人開始有運動性胸痛的癥狀，進(jìn)而出現(xiàn)長時間缺血性胸痛，轉(zhuǎn)至另一醫(yī)院治療，植入了藥物緩釋支架。2009年5月，他再次出現(xiàn)急性心肌梗死癥狀，再次轉(zhuǎn)院，冠狀造影發(fā)現(xiàn)血管堵塞狹窄，因此在放置支架的地方清除了血栓，同時做了球囊擴(kuò)張?zhí)幚恚煌?月進(jìn)行了CYP2C19的基因型檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)病人為*2/*2型，意味

8、著他是氯吡格雷的弱代謝者。因此對該患者選擇了冠狀動脈搭橋手術(shù)，手術(shù)很成功，術(shù)后一直服用阿司匹林。氯吡格雷臨床用藥指導(dǎo)慢代謝型患者出現(xiàn)氯吡格雷抵抗的風(fēng)險非常高。對于慢代謝患者，調(diào)整治療方案：可考慮使用雙倍負(fù)荷劑量（600mg）和雙倍維持劑量（150mg）；改用其它抗血小板藥物治療，例如普拉格雷； PCI效果不佳者，可考慮改做搭橋手術(shù)，并服用其它抗血小板藥物；同時應(yīng)加強(qiáng)臨床監(jiān)測（血小板抑制率）。 治療胃酸相關(guān)疾病 三聯(lián)療法：PPIs+阿莫西林+克拉霉素/甲硝唑 兩聯(lián)療法：PPIs+阿莫西林 2、質(zhì)子泵抑制劑 消化內(nèi)科 結(jié)論： CYP2C19 EM型與PM型的血藥濃度相差顯著，PM患者治愈率大大高于

9、EM型患者。推薦方案：檢查患者CYP2C19基因型，根據(jù)基因型結(jié)果調(diào)整給藥。Hours after 40 mg omeprazoleMean95% confidence limits of omeprazole (mg/lL)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1XXXAUC:1.1 0.60.6 0.3mg.h/L5.32.2奧美拉唑的藥代動力學(xué)個體差異：病例報告一位患者，檢驗出十二指腸潰瘍，采用常規(guī)劑量的質(zhì)子泵抑制劑三聯(lián)法治療方案，很長時間仍然沒有治愈。經(jīng)檢測發(fā)現(xiàn)該病人是細(xì)胞色素P450 2C19 純合強(qiáng)代謝型（EM），常規(guī)劑量的奧美拉唑很快被代謝，從體內(nèi)

10、清除，達(dá)不到有效濃度，因而改用高劑量的奧美拉唑(120mg/天，增加3倍)。治療2 周后，該患者的幽門螺旋桿菌感染和潰瘍被治愈。 Furuta et al . CLINICAL ARMACOLOGY & THERAPEUTICS . 2000 , 67(6):684-689 . 日本，2002目的：快代謝人群找到合適的奧美拉 唑的劑量。 結(jié)論：慢代謝者給予20mg時的AUC與快代謝者給予80mg時的AUC相當(dāng)。因此，在抗幽門螺旋桿菌引起的胃潰瘍中，建議快代謝者的藥物劑量最大可以給到80mg每次，每天兩次。Biol. Pharm. Bull. 25(7) 923927 (2002) 奧美拉唑臨床

11、用藥指導(dǎo)快代謝患者可能出現(xiàn)奧美拉唑療效不佳，而慢代謝患者療效較好?？齑x型患者：適當(dāng)加大奧美拉唑用藥劑量，以提高療效。對于中間代謝型患者：建議加強(qiáng)臨床監(jiān)測，常規(guī)給藥。對于慢代謝型患者：可按常規(guī)劑量給藥。二、CYP2C9、VKORC1與華法林華法林：Warfarin雙香豆素類抗凝藥；口服，長期服用。抑制維生素K依賴性凝血因子的活化起到抗凝作用。治療和預(yù)防： 心房顫動和心臟瓣膜病所致血栓； 心臟瓣膜修復(fù)術(shù)； 防止髖關(guān)節(jié)手術(shù)靜脈血栓； 預(yù)防復(fù)發(fā)性血栓栓塞心房顫動（心率紊亂）。治療效果出血風(fēng)險華法林使用的問題治療窗窄，有效治療濃度2.20.4 g/mL；個體化差異大；藥物起效和失效緩慢；需要頻繁調(diào)整藥

12、物劑量：凝血酶原時間（PT）和國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）國際標(biāo)準(zhǔn)化比值 (INR)INR = (patient PT/mean normal PT)ISI INR 2.0 3.0需要頻繁檢測INR并調(diào)整劑量大大阻礙了 華法林臨床使用的易用性。確定華法林劑量需要數(shù)周時間，而不良事件高發(fā)期在30-60天！運用華法林抗凝治療的同時，也成倍地增加了患者出血的發(fā)生率，甚至是危及生命，尤其是在治療初期的數(shù)周到數(shù)月內(nèi)。據(jù)估計，服用華法林的患者中，每年每100人中，平均有15.2人次發(fā)生出血副作用，其中致命性的大出血有3.5人次。使用華法林的另一個特點是其穩(wěn)定劑量在不同種族間及個體間存在著較大差異。與歐洲人相比

13、，中國人對華法林的抗凝作用更為敏感，所需的穩(wěn)定劑量比歐洲人要低40-50，而不同個體間穩(wěn)定劑量的差異可達(dá)20倍以上?；驒z測指導(dǎo)華法林用藥CYP2C9：與野生型CYP2C9代謝酶相比，該酶的基因多態(tài)性已經(jīng)被認(rèn)為與小劑量華法林引起較高的出血并發(fā)癥的發(fā)生率相關(guān)1。VKORC1：華法林的作用靶點，VKORC1的基因多態(tài)性已顯示出對華法林的治療效果有很大影響2,3。Caldwell MD , Berg RL , et al . Evaluation of genetic factors for warfarin dose prediction J. Clin Med Res , 2007 , 5(1)

14、:8-16.DAndrea G , DAmbrosio RL , Perna PD et al . A polymorphism in the VKORC1 gene is associated wth an interindividual variability in the dose-antociagulant effect of warfarin J . Blood , 2005 , 105:645-9.Rost S , Fregin A , Ivaskvicius V , et al . Mutations in VKORC1 cause warfarin resistance and

15、 multiple coagulation factor deficiency type 2 J. Nature , 2004, 427(6974):537-41. 2007年8月16日，美國FDA批準(zhǔn)更新抗凝藥物華法林（Coumadin）的產(chǎn)品說明書，要求在警示信息中標(biāo)明CYP2C9和VKORC1遺傳差異可能影響其對該藥物的反應(yīng)。 并建議在使用華法林治療前進(jìn)行CYP2C9和VKORC1基因檢測?；蛐皖A(yù)測起始劑量FDA華法林鈉(Coumadin)藥品說明書中給出根據(jù)CYP2C9和VKORC1基因型可供選擇的華法林初始劑量。綜合數(shù)學(xué)模型預(yù)測起始劑量國際華法林藥物基因組學(xué)聯(lián)合會（The Inte

16、rnational Warfarin Pharmaeogenetics Consortium）通過大量數(shù)據(jù)，制訂了華法林的劑量運算法，它明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的固定劑量方案。聯(lián)合會由4大洲9個國家的21個研究組組成。共搜集5700例使用華法林治療的病人，其中5052例INR值在2到3之間的用于本研究的數(shù)據(jù)分析。Legend for use of algorithms: Age in decades = 1 for 10-19, 2 for 20-29, etc VKORC1 G/A = 1 if heterozygous for rs9923231, otherwise zero VKORC1 A/A

17、= 1 if homozygous for A at rs9923231, otherwise zero VKORC1 genotype unknown = 1 if rs9923231 genotype missing or unknown, otherwise zero CYP2C9 *1/*2 = 1 if CYP2C9 genotype is *1/*2, otherwise zero CYP2C9 *1/*3 = 1 if CYP2C9 genotype is *1/*3, otherwise zero CYP2C9 *2/*2 = 1 if homozygous for CYP2C

18、9 *2 allele, otherwise zero CYP2C9 *2/*3 = 1 if CYP2C9 genotype is *2/*3, otherwise zero CYP2C9 *3/*3 = 1 if homozygous for CYP2C9 *3 allele, otherwise zero CYP2C9 genotype unknown = 1 if CYP2C9 genotype unknown, otherwise zero Asian Race = 1 if self-reported race is Asian, otherwise zero Black/African American = 1 if self-reported race is Black or African American, otherwise zero Missing o