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1、慢性乙型肝炎抗病毒治療的現(xiàn)狀及內(nèi)容摘要近年來(lái)慢性乙型肝炎(CHB)的治療發(fā)生了許多變化,包括病原治療(抗病毒)、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對(duì)癥治療,其中抗病毒治療是關(guān)鍵。目前獲準(zhǔn)用于治療CHB 的藥物包括:干擾素-2b 、拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、聚乙二醇干擾素-2a /-2b 和替比夫定。具有抗HBV 效能、目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)或已在國(guó)外獲得批準(zhǔn)用于治療CHB 的藥物包括:替諾福韋、恩曲他濱和替諾福韋恩曲他濱的復(fù)合制劑(Truvada)。 目 錄1、乙肝病毒復(fù)制的影響 2、抗病毒治療時(shí)機(jī)與適應(yīng)癥的選擇3、抗病毒治療方案的選擇4、抗病毒治療療程的選擇5、核營(yíng)類(lèi)藥物的耐藥問(wèn)題6、核苷類(lèi)

2、藥物的安全性問(wèn)題7、結(jié) 語(yǔ)附:乙型肝炎病毒的實(shí)驗(yàn)診斷與臨床分析乙肝病毒復(fù)制的影響一、乙肝病毒的持續(xù)復(fù)制是影響慢性乙型肝炎預(yù)后的關(guān)鍵因素。慢性乙肝是一種進(jìn)展性疾病,病毒復(fù)制是慢性乙肝疾病進(jìn)展的主要病因。研究顯示,HBV DNA水平越高,發(fā)生肝硬化和原發(fā)性肝癌機(jī)率越高,HBV DNA水平越低,肝纖維化評(píng)分越好,發(fā)生肝硬化和原發(fā)性肝癌機(jī)率越低。提示HBV DNA 水平預(yù)測(cè)乙肝病人預(yù)后的最重要的風(fēng)險(xiǎn)因子。一項(xiàng)包含11893 例臺(tái)灣男性的調(diào)查研究(平均隨訪(fǎng)8.5年)顯示,HBeAg 和HBsAg均陽(yáng)性的患者,其HCC (肝細(xì)胞癌)的累積發(fā)生率顯著高于單純HBsAg 陽(yáng)性或兩者均陰性的人群(圖1)。圖1

3、狀況與肝細(xì)胞癌的關(guān)系一項(xiàng)臺(tái)灣隊(duì)列研究對(duì)3851 例HBsAg 陽(yáng)性者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)13 年的隨訪(fǎng),結(jié)果顯示,HBV DNA 水平105者,肝細(xì)胞癌累積發(fā)生率就越高。提示HBV DNA 高負(fù)荷是肝癌發(fā)生的重要相關(guān)因素(圖2)。因此,目前AALSD、EASL、APARSL以及我國(guó)的乙肝治療指南都把最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV DNA復(fù)制或清除HBV 作為慢乙肝抗病毒治療的目標(biāo),從而減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化,延緩和阻止疾病進(jìn)展,減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC 及其并發(fā)癥的發(fā)生,從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間。二、抗病毒治療的時(shí)機(jī)就目前抗病毒藥物的療效而言,把最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV DNA 復(fù)制作

4、為首要目標(biāo),大約7090接受治療的慢乙肝患者可以達(dá)到此目標(biāo),把HBeAg的陰轉(zhuǎn)或血清學(xué)轉(zhuǎn)換作為第二目標(biāo),約2040左右的接受治療的患者可能達(dá)到,把HBsAg的陰轉(zhuǎn) 或血清學(xué)轉(zhuǎn)換或徹底消除HBV作為終極目標(biāo),其可能達(dá)到的機(jī)率大約10左右。為了盡可能達(dá)到慢乙肝抗病毒治療的較好療效,如何優(yōu)化抗病毒策略是臨床醫(yī)師必須認(rèn)真研究的問(wèn)題。優(yōu)化策略主要包括:治療時(shí)機(jī)與適應(yīng)癥的選擇、治療方案的選擇、如何監(jiān)測(cè)應(yīng)答和耐藥、以及療程的確定。 抗病毒治療時(shí)機(jī)與適應(yīng)癥的選擇理論上所有慢性HBV 感染者都應(yīng)接受抗病毒治療。但實(shí)際上,目前臨床上使用的抗病毒藥物對(duì)于HBV 攜帶者(即肝功能始終正常的慢性HBV 感染者)的療效均

5、不佳,且存在價(jià)格昂貴、變異和耐藥以及長(zhǎng)期安全性未明等風(fēng)險(xiǎn),因而一般都把這些處于免疫耐受期的慢性HBV 感染者排除在治療適應(yīng)癥之外。此外,研究發(fā)現(xiàn)40歲前實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者肝硬化的發(fā)生率顯著降低(圖3)。圖3 HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換的年齡與肝硬化發(fā)生的關(guān)系由此,抗病毒治療的適應(yīng)癥和時(shí)機(jī)的選擇就變得十分重要了。當(dāng)然,隨著科技的進(jìn)步,將來(lái)可能研發(fā)出新的、療效更為強(qiáng)大、適用于所有慢性HBV 感染者的藥物,因而所有的HBV 攜帶者都是潛在的治療對(duì)象。根據(jù)國(guó)內(nèi)外乙肝治療指南的條件,以下可以作為抗病毒治療的適應(yīng)癥:血清HBV DNA 高ALT異常老年、活動(dòng)性炎癥或活體組織學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn)高度纖維化、

6、肝硬化的臨床證據(jù)ALT或HBV DNA處于臨界值:監(jiān)測(cè),如果持續(xù)存在,考慮肝活檢處于免疫耐受期的慢性HBV 感染者,特別是年輕者,一般不推薦進(jìn)行抗病毒治療??上葘?duì)其進(jìn)行監(jiān)測(cè),待出現(xiàn)治療指征后再開(kāi)始治療。必要時(shí)可進(jìn)行 肝組織活檢,如果存在活動(dòng)性炎癥或纖維化,則應(yīng)進(jìn)行治療。對(duì)于有乙肝家族史的免疫耐受期慢性HBV 感染者,特別是家族中多發(fā)肝硬化或肝癌者,預(yù)計(jì)其在將來(lái)102O年間發(fā)生肝硬化或肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)極高,應(yīng)考慮給予治療??共《局委煼桨傅倪x擇慢乙肝的抗病毒治療是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程。因此從長(zhǎng)期治療的需要考慮,平衡長(zhǎng)期利益(抗病毒效能和應(yīng)答持久性)與風(fēng)險(xiǎn)(副作用和耐藥性),以及經(jīng)濟(jì)承受力和患者依從性是非常

7、重要的。目前獲批用于慢乙肝抗病毒治療的二大類(lèi)藥物各有優(yōu)缺點(diǎn)(表1) ,應(yīng)根據(jù)患者的具體病情來(lái)選擇,實(shí)施個(gè)體化治療方案。表1 二類(lèi)抗乙肝病毒藥物的比較一般而言,在抑制HBV DNA 方面,干擾素的療效不如核苷類(lèi)似物,但干擾素聯(lián)合應(yīng)用拉米夫定能增進(jìn)病毒抑制。在HbeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換方面,聚乙二醇化干擾素的應(yīng)答率最高,且停藥后可進(jìn)一步升高,但聯(lián)合拉米夫定并不增加血清轉(zhuǎn)換率。如果選擇基線(xiàn)高ALT(基線(xiàn)ALT510 xULN 以?xún)?nèi))和低HBV DNA (1010)的亞洲病人,PEG-IFN-alfa-2a 治療后HbeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率可達(dá)36 一52 % ,且其中有10左右的患者可實(shí)現(xiàn)HbsAg 的陰轉(zhuǎn)或

8、血清學(xué)轉(zhuǎn)換。這是目前其他抗病毒藥物都達(dá)不到的。因此,如果初治患者年齡較輕(40歲以?xún)?nèi))、基線(xiàn)ALT510 xULN以?xún)?nèi))、HBV DNA1010 、無(wú)其他慢性疾病、且對(duì)干擾素耐受良好,應(yīng)首選干擾素治療。如果經(jīng)濟(jì)條件能夠承受,應(yīng)首選聚乙二 醇化干擾素。當(dāng)患者存在干擾素治療無(wú)效、不能耐受干擾素、具有干擾素使用禁忌癥、年齡偏大、肝功能失代償?shù)惹闆r時(shí),就要選擇核苷類(lèi)藥物治療。由于核苷類(lèi)似物服藥期通常超過(guò)1 年,雖然長(zhǎng)療程治療可在一定程度上增加HbeAg血清轉(zhuǎn)換率,例如:阿德福韋酯治療5 年后,其HbeAg血清轉(zhuǎn)換率可達(dá)48,如果選擇合適的患者(基線(xiàn)ALT2xULN的HbeAg陽(yáng)性患者),替比夫定治療1

9、04 周時(shí)HbeAg 血清轉(zhuǎn)換率可達(dá)36%,但隨著治療時(shí)間延長(zhǎng),這些藥物引起的變異和耐藥問(wèn)題是影響其長(zhǎng)期應(yīng)用的主要因素。雖然恩替卡韋的耐藥率最低(5 年的數(shù)據(jù)顯示其耐藥率僅1.2%),但長(zhǎng)療程治療并未明顯增加其HbeAg 血清轉(zhuǎn)換率。因此,對(duì)于初治患者,最好選擇強(qiáng)效、低耐藥、安全性好的藥物。為了降低耐藥風(fēng)險(xiǎn),應(yīng)注意核苷類(lèi)藥物早期應(yīng)答的狀況,即:阿德福韋酯治療6 12 個(gè)月、拉米夫定替比夫定恩替卡韋治療36個(gè)月的應(yīng)答狀況。如早期應(yīng)答不理想,應(yīng)及時(shí)調(diào)整治療方案,加用第二種藥物或換用其他抗病毒藥物,以提高療效,避免或降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)??共《局委煰煶痰倪x擇 開(kāi)始抗病毒治療以后,臨床醫(yī)生就面臨著療程選擇的問(wèn)

10、題,即何時(shí)停止治療。這必須根據(jù)選擇的藥物和患者的具體情況而定。1 干擾素干擾素的免疫調(diào)節(jié)效果在治療停止后仍持續(xù)存在,即所謂后效應(yīng)。但干擾素需要注射給藥,副作用較多,且費(fèi)用較高。對(duì)于干擾素耐受性及應(yīng)答均較好的HBeAg 陽(yáng)性患者:常規(guī)干擾素的療程一般主張為1824個(gè)月,聚乙二醇化干擾素alfa-2a 的療程一般為1218個(gè)月,也有主張更長(zhǎng)療程者。對(duì)于干擾素耐受性及應(yīng)答均較好的HBeAg 陰性患者:常規(guī)干擾素的療程一般主張使用至少24個(gè)月,聚乙二醇化干擾素alfa-2a 的療程為18個(gè)月以上,是否更長(zhǎng)的療程療效更好,目前尚無(wú)定論。對(duì)于干擾素耐受性良好,且發(fā)生HBeAg陰轉(zhuǎn)或血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者,宜繼續(xù)

11、鞏固治療6個(gè)月以上。2 核苷類(lèi)藥物核苷類(lèi)藥物的病毒抑制效應(yīng)多數(shù)在治療停止后消失,僅在少數(shù)患者可維持應(yīng)答。因此,核苷類(lèi)藥物的治療終點(diǎn)很難制定,一般應(yīng)根據(jù)患者的具體情況而有所不同。一般而言,病毒學(xué)應(yīng)答越早,即在治療開(kāi)始后1224 周內(nèi)出現(xiàn)HBV DNA陰轉(zhuǎn)和或HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換者,其遠(yuǎn)期療效也較好,停藥后病情反彈率較低。HBeAg 陽(yáng)性患者:當(dāng)患者出現(xiàn)HBeAg 血清轉(zhuǎn)換后繼續(xù)給予核苷類(lèi)藥物鞏固治療12個(gè)月以上,7090的患者可達(dá)到持久的病毒抑制,如果患者只出現(xiàn)HBV DNA 陰轉(zhuǎn)而無(wú)HBeAg 消失,則90 的患者將出現(xiàn)病毒復(fù)發(fā)和肝炎病情反彈的風(fēng)險(xiǎn)。因此,目前HBeAg 陽(yáng)性患者的治療終點(diǎn)推薦

12、為HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換。但即使如此,仍有部分患者可發(fā)生HBV DNA 再?gòu)?fù)制或病情反彈。因此,HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換是否是核苷類(lèi)似物治療的理想終點(diǎn),目前仍無(wú)定論。要不發(fā)生變異和耐藥就應(yīng)終生使用。HBeAg 陰性患者:不同乙肝治療指南都認(rèn)為HBeAg 陰性患者核苷類(lèi)藥物的治療時(shí)間比HBeAg 陽(yáng)性患者應(yīng)更長(zhǎng),目前對(duì)HBeAg 陰性患者的治療終點(diǎn)推薦為HBeAg消失。但HBeAg 陰性患者接受核 苷(酸)類(lèi)似物治療5 年,達(dá)到HBsAg 消失的可能性約為5。因此,HBeAg陰性患者只要不發(fā)生HBsAg 陰轉(zhuǎn)或血清學(xué)轉(zhuǎn)換,就應(yīng)繼續(xù)治療。當(dāng)然,應(yīng)答不好或發(fā)生變異耐藥者另當(dāng)別論。已發(fā)生肝硬化患者:治療

13、終點(diǎn)尚不清楚。對(duì)于失代償性肝硬化者,一般推薦終生治療。核苷類(lèi)藥物的耐藥問(wèn)題耐藥問(wèn)題是影響核苷類(lèi)藥物抗病毒療效的主要因素。與耐藥有關(guān)的主要因素包括:病毒因素、宿主因素和治療因素。病毒因素包括:HBV 的高復(fù)制率、HBV 復(fù)制過(guò)程中逆轉(zhuǎn)錄酶缺乏校正功能、以及現(xiàn)有的抗病毒藥物都對(duì)HBVcccDNA 沒(méi)有作用,這三個(gè)因素決定了HBV 耐藥是必然。宿主因素包括:年齡、依從性等。治療因素包括:治療時(shí)機(jī)和適應(yīng)癥的選擇、藥物的選擇及治療方法等。由于核苷類(lèi)藥物的作用機(jī)制是抑制乙肝病毒復(fù)制,因而停藥后都有不同程度的病情反彈,故目前傾向于延長(zhǎng)治療時(shí)間。但隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng),這類(lèi)藥物都會(huì)引起出現(xiàn)不同程度的病毒變異和耐

14、藥。根據(jù)目前的臨床 研究資料,在核苷類(lèi)似物的初治患者中,拉米夫定的耐藥率最高,治療l 年后為1530, 5 年后可高達(dá)70 % ;替比夫定耐藥率次之,l年后為4% , 2 年后為922 ;阿德福韋酯耐藥率較低,但治療5 年后仍可達(dá)30;恩替卡韋的耐藥率最低,5 年后大約1.2 。而拉米夫定耐藥的患者,再接受恩替卡韋治療,其耐藥率可大大提高,恩替卡韋治療2 、3 、4 年后的耐藥率分別為11 、27 和39 。這是因?yàn)槔追蚨?、替比夫定和恩替卡韋都有M204V/I和L180M 變異位點(diǎn),存在交叉耐藥的情況(表2)。只有阿德福韋酯與它們沒(méi)有交叉耐藥位點(diǎn)。因此,當(dāng)這三個(gè)藥物中任何一個(gè)藥物發(fā)生耐藥的時(shí)

15、候,均不或改用任何其他二個(gè)藥物,只能選擇阿德福韋酯、替諾福韋或者干擾素。 表2 目前臨床使用的核苷類(lèi)藥物的耐藥位點(diǎn)核苷類(lèi)藥物的安全性問(wèn)題核苷類(lèi)似物安全性較好,副作用較為罕見(jiàn)。臨床研究顯示,拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定的不良事件發(fā)生率與安慰劑相似。雖然在治療HIV患者的文獻(xiàn)報(bào)道表明拉米夫定可安全用于妊娠早期(前3個(gè)月)的婦女,但目前一般不推薦核苷類(lèi)藥物用于妊娠婦女,因?yàn)槿焉飲D女是否可接受核苷類(lèi)似物治療仍需進(jìn)一步研究。阿德福韋酯在劑量為10mg時(shí),腎毒性的發(fā)生率罕見(jiàn),5年的持續(xù)治療中腎毒性發(fā)生率僅為3。但在失代償?shù)母斡不蚋我浦不颊?,腎毒性的發(fā)生率增加,可能與合并使用了其他具有腎毒性的

16、藥物或發(fā)生肝腎綜合征有關(guān)。 替比夫定偶有肌病或周?chē)窠?jīng)炎的病例報(bào)告,特別是與干擾素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)發(fā)生率較高。因此一般不推薦二者聯(lián)合應(yīng)用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示接受較高劑量恩替卡韋(3040倍)具有致癌作用,雖然不能代表與人類(lèi)的相關(guān)性,但值得警惕??傊m然目前的資料均提示核苷類(lèi)藥物的安全性較好,但許多藥物的毒副作用是在進(jìn)入臨床使用多年后才顯現(xiàn)出來(lái)的。隨著核苷類(lèi)藥物在臨床使用越來(lái)越普及、時(shí)間越來(lái)越長(zhǎng),其導(dǎo)致病毒基因變異和耐藥的情況,其對(duì)人體生殖的影響、對(duì)人體健康的影響,其與其他藥物互相的影響等等,都是值得我們臨床醫(yī)師注意和警惕的。結(jié) 語(yǔ)雖然迄今HBV 的抗病毒治療取得重大的進(jìn)展,但治療時(shí)機(jī)和適應(yīng)癥的選擇、治療

17、方案的選擇、治療療程的確定、耐藥的問(wèn)題等等均需要每一個(gè)臨床醫(yī)生慎重考慮、三思而行。以使患者獲得最佳療效、盡可能規(guī)避治療帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn),無(wú)愧于醫(yī)生的職責(zé)。以下幾點(diǎn)尤其值得引起重視:除非有適應(yīng)癥,不要隨意使用抗病毒藥物,特別是核苷類(lèi)似物。慎重選擇抗病毒藥物,個(gè)體化方案。對(duì)于療效欠佳或出現(xiàn)耐藥的患者,后續(xù)抗病毒藥物的選擇尤其重要。多藥耐藥者應(yīng)停用全部抗病毒藥物,有條件者可做多靶位基因檢測(cè),找出變異位點(diǎn)。護(hù)肝治療一段時(shí)間,等待時(shí)機(jī)。最新美國(guó)乙肝治療指南慢性乙肝(CHB)的治療目標(biāo) 主要目標(biāo):盡可能地降低和保持血清HBV DNA在最低水平(即HBV DNA的持續(xù)抑制),達(dá)到肝臟疾病的緩解1、2。 最終目標(biāo):

18、防止疾病進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭及 HCC 1、2。美國(guó)乙肝治療指南對(duì)HBeAg陽(yáng)性、 HBeAg陰性慢性乙肝患者的治療推薦 2006美國(guó)消化學(xué)會(huì)慢性乙肝治療規(guī)范1 2007AASLD指南.不需要治療 HBV DNA ALT2ULN 觀(guān)察:當(dāng)ALT升高后考慮治療 .每6-12個(gè)月監(jiān)測(cè)一次 ALT正常 20,000 IU/ML 對(duì)于40歲,ALT持續(xù)升高,介于正常值和2倍.有明顯組織學(xué)病變的患者考慮治療 ( 105COPIES/ML) ULN之間,或有HLL家族史者考慮肝活檢 肝活檢顯示組織學(xué)中有重度炎癥或明顯纖維.考慮肝活檢,特別是年齡35-40歲者 ALT正常 HBeAg陽(yáng)性 化需治療 如出現(xiàn)病

19、變或ALT升高則治療 觀(guān)察3-6個(gè)月,如無(wú)自發(fā)e抗原消失則治療 HBV DNA ALT2ULN 代償期治療前考慮肝活檢 20,000 IU/ML HBV DNA 20,000 IU/ML 如出現(xiàn)黃疸或肝臟代償立即治療.ADV,ETV或pegIFN-a 是優(yōu)先選擇 (105COPIES/ML) ( 105COPIES/ML) 可用于初始治療藥物:IFN-a /pegIFN-a , 的一線(xiàn)藥物 ALT升高 LVD, ADV,ETV或LDT.如HBV DNA 水平很高,ADV或ETV LVD和LDT由于高耐藥率不推薦優(yōu)先選擇應(yīng)比pegIFN-a優(yōu)先使用 IFN-a無(wú)應(yīng)答或有禁忌者換用ADV/ETV

20、ALT1ULN HBV DNA 2000 IU/ML 觀(guān)察,如果HBV DNA 或ALT升高則治療.不需要治療 HBV DNA (104 COPIES/ML) .每6-12個(gè)月監(jiān)測(cè)一次 ALT正常 2000 IU/ML .有明顯組織學(xué)病變的患者考慮治療 ( 2000 IU/ML 考慮肝活檢,顯示有中重度炎癥或明顯纖 (104 COPIES/ML) 維化則治療.考慮肝活檢,如出現(xiàn)病變或ALT升 ALT正常 HBeAg陰性 高則治療 HBV DNA 2000 IU/ML ALT2ULN IFN-a /pegIFN-a , LVD, ADV,ETV或LDT.ADV,ETV或pegIFN-a 是優(yōu)先選

21、擇 ( 104 COPIES/ML) HBV DNA 20,000 IU/ML 初始治療 的一線(xiàn)藥物 ALT升高 ( 105COPIES/ML) LVD和LDT由于高耐藥率不推薦優(yōu)先選擇.長(zhǎng)期治療需選擇口服藥物 IFN-a無(wú)應(yīng)答或有禁忌者換用ADV/ETV 美國(guó)乙肝治療指南對(duì)慢性乙肝肝硬化患者的治療推薦.可以選擇治療或者觀(guān)察 HBV DNA2000 IU/ML HBV DNA可測(cè),但2000 .考慮治療 .治療優(yōu)先選擇ADV或ETV (104 COPIES/ML) IU/ML (2000 IU/ML .治療,LVD(或LDT), ADV,.需要長(zhǎng)期治療,可以選擇 (104 COPIES/ML)

22、 (104 COPIES/ML) ETV可用于初始治療; LVD 聯(lián)合治療 和LDT由于高耐藥率不推 薦優(yōu)先選擇 .LVD(或ETV)+ADV 無(wú)論HBV DNA或200 IU/ML HBV DNA不可測(cè) .接受肝移植 聯(lián)合治療 (或 103 COPIES/ML).需要長(zhǎng)期治療 失代償肝硬化.等待肝移植 .接受肝移植,與移植中心 HBV DNA可測(cè) 協(xié)調(diào)治療,優(yōu)先選擇LVD (或LDT)+ADV,ETV LVD1、2和LDT2由于高耐藥率不推薦優(yōu)先選擇美國(guó)乙肝治療指南內(nèi)容精選乙型肝炎病毒的實(shí)驗(yàn)診斷與臨床分析一、乙肝免疫學(xué)指標(biāo)檢測(cè)意義臨床上常將HBsAg 、HBeAg 、抗-HBc 三項(xiàng)陽(yáng)性稱(chēng)之

23、為“大三陽(yáng)”。這類(lèi)患者病毒復(fù)制活躍,傳染性強(qiáng)。多見(jiàn)于急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化、乙肝潛伏期、無(wú)癥狀乙肝表面抗原攜帶者。臨床表現(xiàn)錯(cuò)綜復(fù)雜,在每個(gè)個(gè)體中都有其固有特征。診治需綜合判斷,采取不同措施。HBsAg 、抗-HBe 和抗-HBc 三項(xiàng)陽(yáng)性就叫做“小三陽(yáng)”。這類(lèi)患者病毒復(fù)制基本處于低水平,傳染性較弱,臨床大多表示疾病在好轉(zhuǎn)。不過(guò),臨床上“小三陽(yáng)”也常出現(xiàn)各型慢性肝炎、肝硬化者,這可能是由于體內(nèi)病毒出現(xiàn)不斷變異,原產(chǎn)生的抗體不能阻止 病毒復(fù)制,或感染了其它亞型的乙肝病毒,或體內(nèi)劇烈免疫紊亂,對(duì)這類(lèi)患者需進(jìn)一步深人全面診治。近年來(lái)又在乙肝表面抗原中分離出前S1 抗原與相應(yīng)的前S1 抗體、前S2

24、抗原與前S2 抗體,通稱(chēng)“三對(duì)半”、“四對(duì)半”;在臨床上陽(yáng)性多見(jiàn)于慢活肝病人。二、HBV DNA 檢測(cè)的意義HBVDNA 稱(chēng)為乙肝病毒脫氧核糖核酸。病毒從結(jié)構(gòu)上分為兩類(lèi)一類(lèi)是RNA 病毒(核糖核酸病毒),另一類(lèi)是DNA 病毒(脫氧核糖核酸病毒),乙肝病毒屬于后者。病毒與細(xì)菌不同,細(xì)菌體內(nèi)含有兩種核酸(RNA 和DNA ) ,而病毒體內(nèi)只含有一種核酸,或RNA 或DNA 。核酸是病毒的核心部分、病毒的 基因都在這里,沒(méi)有核酸,病毒就不能復(fù)制。因此,檢測(cè)HBVDNA 是判斷乙肝病毒有無(wú)復(fù)制的“金指標(biāo)”。其臨床意義如下:1 如果乙肝病人是“小三陽(yáng)”,一般說(shuō)這是乙肝病毒進(jìn)入非復(fù)制狀態(tài),傳染性消失或很低

25、,病情也應(yīng)當(dāng)趨于穩(wěn)定。但實(shí)際情況并非如此,有時(shí)病人的轉(zhuǎn)氨酶仍然反復(fù)波動(dòng),甚至出現(xiàn)黃疽,經(jīng)檢測(cè)HBVDNA 發(fā)現(xiàn)其為陽(yáng)性,說(shuō)明病毒仍復(fù)制活躍、病情不穩(wěn)定與乙肝病毒活躍有關(guān)。“小三陽(yáng)”乙肝因其HBeAg 陰性,醫(yī)生應(yīng)考慮病毒是否發(fā)生變異,由于病毒“變異”造成的,故也稱(chēng)“異型乙型肝炎”。對(duì)此型乙肝不能掉以輕心,病情可能更重。 2 在檢測(cè)病人“二對(duì)半”時(shí),僅發(fā)現(xiàn)其中1 項(xiàng)陽(yáng)性,如HBsAg 陽(yáng)性或單一的抗-HBC 陽(yáng)性,這并不能說(shuō)明病人體內(nèi)的病毒有無(wú)復(fù)制,必需檢測(cè)HBVDNA,一旦陽(yáng)性、就可肯定仍有病毒復(fù)制、也有傳染性。3 有一些肝炎病人的“二對(duì)半”5 項(xiàng)全部陰性,甚至甲、丙、丁、成型肝炎病毒標(biāo)志物也

26、是陰性,但病人的轉(zhuǎn)氨酶卻很高,有黃疽,肝功能損傷明顯、這是怎么回事呢?通過(guò)測(cè)HBVDNA 后,可能發(fā)現(xiàn)為陽(yáng)性,就此可斷定這種肝炎叫“慢性隱匿性乙肝”,在不明原因的肝炎中,此類(lèi)型肝炎約占3060。4 有的乙肝病人竟被檢測(cè)到抗-HBS ,這是保護(hù)性抗體,它的陽(yáng)性說(shuō)明感染結(jié)束,但為什么病人的病情依舊,并無(wú)好轉(zhuǎn)跡象?如HBVDNA 陽(yáng)性,問(wèn)題又解決了,這叫 “抗-HBS 陽(yáng)性乙肝”。三、 HBV cccDNA 定量檢測(cè)意義乙肝病毒(HBV ) cccDNA 的全稱(chēng)是乙肝病毒共價(jià)閉合環(huán)狀DNA ,是乙肝病毒前基因組RNA 復(fù)制的原始合成模板,是乙肝病毒持續(xù)感染的關(guān)鍵因素,也是乙肝病毒復(fù)制的“發(fā)動(dòng)機(jī)”,雖

27、然其含量較少,每個(gè)肝細(xì)胞內(nèi)只有約550個(gè)拷貝,但對(duì)于乙肝病毒的復(fù)制以及感染狀態(tài)的建立具有十分重要的意義。HBVcccDNA 是乙肝病毒復(fù)制最特異的指標(biāo),其靈敏性和準(zhǔn)確性都要超過(guò)目前常用的HBVDNA 檢測(cè)。以往最為權(quán)威的檢測(cè)乙肝病毒的指標(biāo)是HBVDNA ,但是臨床和實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),一些乙肝病人血液檢查HBVDNA已經(jīng)呈陰性,但是病情并未緩解,患者病毒復(fù)制并未停止,原因在于患者病毒的核心“發(fā)動(dòng)機(jī)”并未搗毀。要想真正了解乙肝病毒復(fù) 制情況、傳染性和抗病毒治療的效果,最為權(quán)威的指標(biāo)應(yīng)該是HBVcccDNA ,乙肝治療只有清除了細(xì)胞核內(nèi)的cccDNA ,才能徹底消除乙肝患者病毒攜帶狀態(tài)。目前通過(guò)抽血化驗(yàn)檢測(cè)

28、出外周血單個(gè)核細(xì)胞內(nèi)和肝組織的HBVcccDNA ,這樣可以避免和克服以往乙肝病毒指標(biāo)檢測(cè)的局限性,cccDNA 檢測(cè)是目前診斷乙肝病情和判斷療效最有潛力和價(jià)值的指標(biāo)。檢測(cè)HBVcccDNA 有如下意義:1 . cccDNA 可作為評(píng)價(jià)抗乙肝病毒藥物的新指標(biāo)。目前臨床上評(píng)價(jià)干擾素、核苷類(lèi)似物這些抗乙肝病毒藥物的療效,主要依靠檢測(cè)乙肝病毒e 抗原和乙肝病毒DNA水平高低、肝功能變化情況以及肝組織的病理學(xué)改變等,這些指標(biāo)對(duì)臨床醫(yī)師判斷患者病情而言非常重要和實(shí)用,也是臨床醫(yī)師選用抗乙肝 病毒藥物的依據(jù)。然而對(duì)于乙肝治療是否取得實(shí)質(zhì)性成果,乙肝病毒是否真正得到抑制,尚缺乏可靠的指標(biāo);對(duì)于乙肝患者何時(shí)停

29、用抗病毒藥物、停用抗病毒藥物后乙肝病毒是否會(huì)重新復(fù)制活躍導(dǎo)致乙肝復(fù)發(fā),則缺乏客觀(guān)而有效的指標(biāo)。開(kāi)展外周血及肝細(xì)胞內(nèi)HBVcccDNA 的動(dòng)態(tài)定量監(jiān)測(cè)可以解決這個(gè)問(wèn)題。治療前后肝細(xì)胞內(nèi)HBVcccDNA含量的變化應(yīng)該納入到抗乙肝病毒藥物評(píng)價(jià)的指標(biāo)體系中來(lái),從一定意義上說(shuō),只有能夠徹底清除HBVcccDNA 的藥物,才能算是真正“有效”的抗病毒藥物。2 檢測(cè)HBVcccDNA 可作為評(píng)價(jià)抗乙肝病毒是否能感染肝外組織的客觀(guān)指標(biāo)之一。乙肝病毒不僅僅是一種嗜肝病毒,它也有一定的泛嗜性,一些肝外 組織中也叫檢測(cè)到乙肝病毒DNA ,如腎臟、胰腺以及外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMC)等。通過(guò)對(duì)人體其他組織器官的cc

30、cDNA 的檢測(cè),可以了解到肝外組織乙肝病毒感染情況。3 檢測(cè)HBVcccDNA 可評(píng)價(jià)乙肝患者病情和傳染性大小。臨床研究發(fā)現(xiàn),70以上中度或重度乙肝患者血清cccDNA都呈陽(yáng)性,說(shuō)明乙肝患者病情輕重和乙肝病毒復(fù)制的強(qiáng)弱有一定關(guān)系。從理論上推測(cè),當(dāng)肝臟組織處于炎癥活動(dòng)階段時(shí),存在于肝細(xì)胞胞質(zhì)和線(xiàn)粒體中的轉(zhuǎn)氨酶等酶類(lèi)在肝細(xì)胞被破壞時(shí)能釋放到血液中,那么存在于肝細(xì)胞核內(nèi)的cccDNA 分子在肝細(xì)胞變性、壞死時(shí)應(yīng)該也可以釋放到血液中,而且病情越嚴(yán)重、變性壞死的細(xì)胞越多,對(duì)于同一位患者而言,在某一時(shí)間段內(nèi),其血液中的cccDNA 水平應(yīng)該也相應(yīng)地越高。因此HBVcccDNA 水平對(duì)判斷病情有意義。目前

31、通過(guò)肝 活檢來(lái)監(jiān)測(cè)乙肝患者肝組織中的cccDNA 水平變化存在著一定困難,因而監(jiān)測(cè)外周血cccDNA 的動(dòng)態(tài)變化,更具有現(xiàn)實(shí)意義。四、HBV序列分析的意義HBV 感染的臨床治療不能僅限于野生型病毒。詳細(xì)的病人病毒類(lèi)型的分子信息顯然是很重要的,也是臨床個(gè)體化治療實(shí)現(xiàn)的基礎(chǔ)。多年的研究表明,對(duì)乙型肝炎核酸測(cè)序分析很可能成為常規(guī)病毒藥物基因組學(xué)的“金標(biāo)準(zhǔn)”,它是一個(gè)準(zhǔn)確、有效的技術(shù),能為慢性HBV 感染病人實(shí)施治療及管理提供關(guān)鍵的分子信息。1.HBV 耐藥突變點(diǎn)檢測(cè)的意義:在衛(wèi)生部和中華醫(yī)學(xué)會(huì)的領(lǐng)導(dǎo)下,由中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝 病學(xué)分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì),中國(guó)肝炎防治基金會(huì)聯(lián)合制訂的慢性乙肝防治指南已經(jīng)

32、發(fā)布。該指南中明確指出慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對(duì)癥治療,其中抗病毒治療是關(guān)鍵,只要有適應(yīng)癥,且條件允許,就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。隨著抗病毒藥物治療的廣泛開(kāi)展,病毒變異和耐藥株在不斷出現(xiàn),即使是對(duì)同一種藥物,不同的耐藥病人,變異的位點(diǎn)也可以是不同的。如:常見(jiàn)的拉米夫定治療中產(chǎn)生的耐藥株包括v173L , L18OM 和M2O4I/V。同其他方法相比,基因序列測(cè)定,在技術(shù)上和經(jīng)濟(jì)上具有明顯優(yōu)勢(shì)。首先,基因序列測(cè)定是公認(rèn)的分型和突變檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)。其次,基因序列測(cè)定檢測(cè)的是易突變區(qū)域的完整序列,醫(yī)生可根據(jù)病人對(duì)藥 物應(yīng)答情況與基因序列進(jìn)行橫向和縱向的比較,從而確

33、定病原體類(lèi)型和相關(guān)耐藥突變,可作出及時(shí)準(zhǔn)確的分析和治療,并有可能發(fā)現(xiàn)新的未報(bào)道的耐藥突變?,F(xiàn)在新的治療藥物不斷涌現(xiàn),新的耐藥位點(diǎn)也不斷被報(bào)道。由于基因序列分析法檢測(cè)的是易突變區(qū)的完整序列,對(duì)于已報(bào)道的屬于被測(cè)區(qū)新的點(diǎn)突變,醫(yī)生可以直接與原測(cè)序結(jié)果進(jìn)行對(duì)比,指導(dǎo)用藥和后續(xù)治療,無(wú)需再重新研發(fā)設(shè)計(jì)新試劑,從而極大的節(jié)省了社會(huì)資源。 2 . HBV基因型分型檢測(cè)的意義:相關(guān)研究表明,HBV 基因有著多種類(lèi)型,不同的基因型之間存在著致病性上的差異,據(jù)了解,目前國(guó)內(nèi)外傳統(tǒng)的臨床診斷方法無(wú)法檢測(cè)病毒的基因型,以致于難以全面快速地反映HBV在患者體內(nèi)的感染 狀況,在臨床上會(huì)表現(xiàn)為漏診、盲日用藥和延誤治療。當(dāng)

34、前,按HBV基因組核苷酸序列將HBV 分為A-F6 型,其中A型主要見(jiàn)于北歐,B型和C型見(jiàn)于東亞和遠(yuǎn)東,D型見(jiàn)于世界各地,但以地中海區(qū)域、近東、中東和南亞多見(jiàn),E 型主要見(jiàn)于撤哈拉沙漠以南的西部地區(qū),F(xiàn)型主要見(jiàn)于美州人,G型發(fā)現(xiàn)于法國(guó)和美國(guó)。我國(guó)A,B,C,D等4 個(gè)基因型都存在,北方城市以基因C 型流行為主,由北方至南方,基因B 型感染率逐漸增高,深圳基因B 型和C 型感染率比例相當(dāng),少數(shù)民族地區(qū)基因D 型有較高的感染率,西藏則以D 型為主不同基因組可能有不同的致病性在臺(tái)灣的1 個(gè)調(diào) 查中檢測(cè)了100 例無(wú)癥狀HBV攜帶者和170 例組織學(xué)證實(shí)為慢性乙型肝炎的肝細(xì)胞癌患者,結(jié)果表明C 型在遷

35、延性HBV 感染的免疫清除階段滯留較長(zhǎng)時(shí)間,并且導(dǎo)致較重的肝臟炎癥損害;而B(niǎo) 型病毒感染和50 歲患者較早發(fā)生肝癌顯著相關(guān),但國(guó)內(nèi)的研究還很少。隨著長(zhǎng)效干擾素的臨床應(yīng)用和不同抗病毒聯(lián)合治療方案的推出和優(yōu)化,HBV 分子病毒學(xué)的基因型與抗病毒治療的關(guān)系越來(lái)越引起臨床醫(yī)師的關(guān)注在亞洲感染HBV基因型B或C的慢性肝炎患者對(duì)干擾素應(yīng)答進(jìn)行回顧性研究顯示:基因型B感染者HBeAg 血清轉(zhuǎn)陰率較基因型C 者高。對(duì)于拉米夫定治療反應(yīng),國(guó)內(nèi)王水忠等通過(guò)對(duì)68 例接受核苷類(lèi)藥物拉米夫定治療的慢性乙肝患者的跟蹤觀(guān)察,發(fā)現(xiàn)拉米夫但隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng),這類(lèi)藥物都會(huì)引起出現(xiàn)不同程度的病毒變異和耐藥。從理論上推測(cè),當(dāng)肝臟

36、組織處于炎癥活動(dòng)階段時(shí),存在于肝細(xì)胞胞質(zhì)和線(xiàn)粒體中的轉(zhuǎn)氨酶等酶類(lèi)在肝細(xì)胞被破壞時(shí)能釋放到血液中,那么存在于肝細(xì)胞核內(nèi)的cccDNA 分子在肝細(xì)胞變性、壞死時(shí)應(yīng)該也可以釋放到血液中,而且病情越嚴(yán)重、變性壞死的細(xì)胞越多,對(duì)于同一位患者而言,在某一時(shí)間段內(nèi),其血液中的cccDNA 水平應(yīng)該也相應(yīng)地越高。提示HBV DNA 水平預(yù)測(cè)乙肝病人預(yù)后的最重要的風(fēng)險(xiǎn)因子。一般而言,在抑制HBV DNA 方面,干擾素的療效不如核苷類(lèi)似物,但干擾素聯(lián)合應(yīng)用拉米夫定能增進(jìn)病毒抑制。由于核苷類(lèi)似物服藥期通常超過(guò)1 年,雖然長(zhǎng)療程治療可在一定程度上增加HbeAg血清轉(zhuǎn)換率,例如:阿德福韋酯治療5 年后,其HbeAg血清

37、轉(zhuǎn)換率可達(dá)48,如果選擇合適的患者(基線(xiàn)ALT2xULN的HbeAg陽(yáng)性患者),替比夫定治療104 周時(shí)HbeAg 血清轉(zhuǎn)換率可達(dá)36%,但隨著治療時(shí)間延長(zhǎng),這些藥物引起的變異和耐藥問(wèn)題是影響其長(zhǎng)期應(yīng)用的主要因素。臨床表現(xiàn)錯(cuò)綜復(fù)雜,在每個(gè)個(gè)體中都有其固有特征。當(dāng)患者存在干擾素治療無(wú)效、不能耐受干擾素、具有干擾素使用禁忌癥、年齡偏大、肝功能失代償?shù)惹闆r時(shí),就要選擇核苷類(lèi)藥物治療。HBV 感染的臨床治療不能僅限于野生型病毒。5年)顯示,HBeAg 和HBsAg均陽(yáng)性的患者,其HCC (肝細(xì)胞癌)的累積發(fā)生率顯著高于單純HBsAg 陽(yáng)性或兩者均陰性的人群(圖1)。三、 HBV cccDNA 定量檢測(cè)

38、意義物應(yīng)答情況與基因序列進(jìn)行橫向和縱向的比較,從而確定病原體類(lèi)型和相關(guān)耐藥突變,可作出及時(shí)準(zhǔn)確的分析和治療,并有可能發(fā)現(xiàn)新的未報(bào)道的耐藥突變。如果經(jīng)濟(jì)條件能夠承受,應(yīng)首選聚乙二因此,核苷類(lèi)藥物的治療終點(diǎn)很難制定,一般應(yīng)根據(jù)患者的具體情況而有所不同。目前獲批用于慢乙肝抗病毒治療的二大類(lèi)藥物各有優(yōu)缺點(diǎn)(表1) ,應(yīng)根據(jù)患者的具體病情來(lái)選擇,實(shí)施個(gè)體化治療方案。有明顯組織學(xué)病變的患者考慮治療 ( 105COPIES/ML) ULN之間,或有HLL家族史者考慮肝活檢抗病毒治療時(shí)機(jī)與適應(yīng)癥的選擇治療因素包括:治療時(shí)機(jī)和適應(yīng)癥的選擇、藥物的選擇及治療方法等。LVD1、2和LDT2由于高耐藥率不推薦優(yōu)先選擇對(duì)于干擾素耐受性及應(yīng)答均較好的HBeAg 陰性患者:常規(guī)干擾素的療程一般主張使用至少24個(gè)月,聚乙二醇化干擾素alfa-2a 的療程為18個(gè)月以上,是否更長(zhǎng)的療程療效更好,目前尚無(wú)定論。3、抗病毒治療方案的選擇1、乙肝病毒復(fù)制的影響考慮肝活

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