生物制品生產(chǎn)工藝信息登記模板征求意見(jiàn)稿201123

1、附件3.生物制品生產(chǎn)工藝信息登記模板申報(bào)單位參照現(xiàn)行版中國(guó)藥典通則、總論、各論相關(guān)要求，并結(jié)合實(shí)際 生產(chǎn)工藝和檢定要求，完善制造及檢定規(guī)程，以制造及檢定規(guī)程形式提交工藝核 對(duì)備案信息。制檢規(guī)程模板見(jiàn)附件。中報(bào)單位提交工藝核對(duì)備案信息的模式有以下三種：.中報(bào)單位已有國(guó)家批準(zhǔn)的制造及檢定規(guī)程， 且已批準(zhǔn)規(guī)程中所提供的信息 符合附件模板要求并與實(shí)際工藝相符的，則提交已批準(zhǔn)的制造及檢定規(guī)程。.中報(bào)單位已有國(guó)家批準(zhǔn)的制造及檢定規(guī)程， 但由于歷史原因，參數(shù)不夠細(xì) 化，或與實(shí)際工藝不完全一致的,則參照附件模板要求完善后提交信息完整的制 造及檢定規(guī)程；同時(shí)提交已批準(zhǔn)的制造及檢定規(guī)程，并列表提供變更信息及修訂

2、說(shuō)明。.由于歷史原因，中報(bào)單位已上市產(chǎn)品未形成制造及檢定規(guī)程的， 則嚴(yán)格按 照現(xiàn)生產(chǎn)過(guò)程中實(shí)際采用的工藝和質(zhì)控要求， 并參照附件模板提交報(bào)備的制造及 檢定規(guī)程；若現(xiàn)實(shí)際生產(chǎn)工藝和質(zhì)控要求與注冊(cè)申報(bào)時(shí)提交的資料不完全一致， 請(qǐng)列表提供變更信息及變更原因。模板：【藥品名稱】制造及檢定規(guī)程【漢語(yǔ)拼音】【英文名】【前言】品種基本信息簡(jiǎn)介，包括：專有名稱、起始材料（適用時(shí)，如血漿、生物組 織、變應(yīng)原等，修飾物如PEG、化學(xué)或生物毒性成分（偶聯(lián)）、放射性核素）、 表達(dá)體系（菌/毒種、生產(chǎn)用培養(yǎng)基/細(xì)胞基質(zhì)）、主要工藝步驟、佐劑名稱（若 有）、作用和用途等。預(yù)防用生物制品格式舉例：本品為 XXX,系用XXf

3、毒/細(xì)菌接種XXX細(xì)胞/ 培養(yǎng)基，經(jīng)培養(yǎng)、收獲、濃縮、純化、滅活后，加入 XXX劑制成。含0令輔 料。不含防腐劑和抗生素。用于預(yù)防 XXX治療用生物制品格式舉例：本品為 XXX,系用XXX#子（如重組工程菌、病 毒、工程細(xì)胞）/原材料（如血漿、修飾物、合成物）接種 XXX培養(yǎng)基/投料x(chóng)xx 混均，經(jīng)培養(yǎng)/提取/偶聯(lián)/合成、收獲、濃縮、純化、滅活/處理后，加入xx成。 含0令輔料。不含防腐劑和抗生素。用于治療 XXX若適用，需提供藥品的其他名稱，如中英文通用名、化學(xué)名，化學(xué)文摘（CAS） 號(hào)、國(guó)外藥典收載的名稱等；提供結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、病毒顆粒等；標(biāo)明 糖基化位點(diǎn)或其他轉(zhuǎn)譯后修飾及相對(duì)分子

4、量的氨基酸序列示意圖。1基本要求明確生產(chǎn)和檢定用設(shè)施、原材料及輔料、水、器具等所遵循的規(guī)范，如國(guó)內(nèi) 外GMP、藥典等。格式舉例：生產(chǎn)和檢定用設(shè)施、原材料及輔料、水、器具等應(yīng)符合XX及求。2制造生產(chǎn)用（工程）細(xì)胞（若適用）名稱及來(lái)源格式舉例：生產(chǎn)用（工程）細(xì)胞為 xxxffi胞，購(gòu)自XXM由XXX立。若適用， 需介紹其遺傳特性。細(xì)胞庫(kù)的構(gòu)建描述細(xì)胞庫(kù)系建立及管理情況，明確各級(jí)細(xì)胞及生產(chǎn)用細(xì)胞的具體代次、建 庫(kù)規(guī)模和限傳代次。細(xì)胞庫(kù)的檢定逐條明確檢定項(xiàng)目名稱、方法出處、合格標(biāo)準(zhǔn)（如按歐洲藥典 XXM中 國(guó)藥典2015年版四部通則1101檢查/公司內(nèi)部檢測(cè)方法，應(yīng)XXX）。非中國(guó) 藥典收載方法，應(yīng)在

5、正文或附錄中對(duì)方法進(jìn)行簡(jiǎn)單描述。 企業(yè)自建質(zhì)控方法應(yīng) 將SOP納入附錄。細(xì)胞庫(kù)保存應(yīng)明確保存條件。毒種/菌種名稱及來(lái)源格式舉例：生產(chǎn)用毒種/菌種為XXX,購(gòu)自XXM由XXXg立。若進(jìn)行了改造， 需描述改造原理、過(guò)程等。種子批的建立描述種子庫(kù)建立及管理情況，明確各級(jí)種子及疫苗的具體代次、建庫(kù)規(guī)模和 限傳代次。種子批檢定逐條明確檢定項(xiàng)目名稱、方法出處、合格標(biāo)準(zhǔn)（如按歐洲藥典 XXM中 國(guó)藥典2015年版四部通則1101檢查/公司內(nèi)部檢測(cè)方法，應(yīng)XXX）。非中國(guó) 藥典收載方法，應(yīng)在正文或附錄中對(duì)方法進(jìn)行簡(jiǎn)單描述。 企業(yè)自建質(zhì)控方法應(yīng) 將SOP納入附錄。毒種/菌種保存應(yīng)明確保存條件。生產(chǎn)用原材料對(duì)生產(chǎn)

6、用毒種/菌種、細(xì)胞之外的其他原材料，需提供原材料的名稱、來(lái)源、 級(jí)別、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等。對(duì)關(guān)鍵原材料，如血漿及成分、變應(yīng)原、修飾物 /合成物（如 PEG、脂肪鏈、糖鏈等）、毒素、放射性核素、化學(xué)小分子毒素、其他生物材料 （如酶、抗體、組織提取物）等，需特別關(guān)注以下幾點(diǎn)：名稱及來(lái)源格式舉例：生產(chǎn)用材料為XX%購(gòu)自XXM由XX布準(zhǔn)控制。若適用，需介紹 其特殊的屬性（感染性、放射性、毒性等）。材料的來(lái)源及篩查提供材料的來(lái)源及質(zhì)控，如無(wú)菌/微生物限度、感染性標(biāo)志物、效價(jià)、毒性、 生物安全性等特殊控制要求；若適用，需提供材料滿足生產(chǎn)要求的信息。 人和動(dòng) 物來(lái)源的生物材料，應(yīng)符合中國(guó)藥典和國(guó)家相關(guān)規(guī)定，如牛血清

7、應(yīng)來(lái)源于無(wú)瘋牛 病地區(qū)的健康牛群，人血白蛋白應(yīng)符合國(guó)家對(duì)血液制品有關(guān)管理規(guī)定，無(wú)血清培 養(yǎng)基若添加轉(zhuǎn)鐵蛋白、胰島素、生長(zhǎng)因子等生物材料，應(yīng)對(duì)其可能引入的潛在外 源因子進(jìn)行評(píng)估。檢定逐條明確檢定項(xiàng)目名稱、方法出處、合格標(biāo)準(zhǔn)(如按歐洲藥典 XXM中 國(guó)藥典2015年版四部通則1101檢查/公司內(nèi)部檢測(cè)方法，應(yīng)XXX)。非中國(guó) 藥典收載方法，應(yīng)在正文或附錄中對(duì)方法進(jìn)行簡(jiǎn)單描述。 企業(yè)自建質(zhì)控方法應(yīng) 將SOP納入附錄。原材料保存應(yīng)明確保存條件。特殊控制要求，如血漿及成分、放射性核素、生物毒素等 應(yīng)明確相關(guān)要求。原液按照工藝流程逐項(xiàng)描述工藝操作、 過(guò)程控制、中間產(chǎn)物檢定、中間產(chǎn)物保存 等步驟，工藝步驟描

8、述中應(yīng)納入生產(chǎn)規(guī)模、全部的關(guān)鍵工藝參數(shù)，并酌情考慮納 入部分主要工藝參數(shù)和內(nèi)控指標(biāo)。特別關(guān)注以下幾點(diǎn)：疫苗產(chǎn)品：(1)聯(lián)合疫苗，應(yīng)將各型原液制造及檢定要求作為成品制造和檢定規(guī)程附 錄。多價(jià)疫苗，可根據(jù)工藝類似程度統(tǒng)一描述或在附錄中分開(kāi)描述各型的主要工 藝參數(shù)。(2)涉及細(xì)胞培養(yǎng)的疫苗，應(yīng)交待細(xì)胞制備及對(duì)照細(xì)胞培養(yǎng)、檢定情況。生產(chǎn)用細(xì)胞制備方面，應(yīng)明確從工作細(xì)胞開(kāi)啟到接種前的細(xì)胞培養(yǎng)傳代過(guò) 程、主要操作參數(shù)及控制范圍，如培養(yǎng)溫度、pH、溶氧、培養(yǎng)時(shí)間、微載體濃度、攪拌速度、擴(kuò)增次數(shù)、傳代比例、傳代周期、代次、培養(yǎng)規(guī)模、細(xì)胞群體倍 增水平、細(xì)胞密度、工序暫停時(shí)間、誘導(dǎo)表達(dá)時(shí)間、誘導(dǎo)劑濃度等。關(guān)于對(duì)

9、照細(xì)胞，應(yīng)明確培養(yǎng)容器、培養(yǎng)條件、檢定項(xiàng)目。(3)明確培養(yǎng)基/培養(yǎng)液中血清、抗生素及其他添加成分的使用情況，培養(yǎng) 基/培養(yǎng)液的組分及制備應(yīng)納入規(guī)程附錄。(4)明確菌/毒種擴(kuò)增、收獲、有效成分分離及純化等每步工藝的名稱、主 要操作參數(shù)及控制范圍。如病毒接種的 MOI及培養(yǎng)的主要工藝參數(shù)；層析純化 工藝介質(zhì)類型及層析柱相關(guān)主要參數(shù)，樣品上樣、平衡、洗脫等步驟的主要工藝4 參數(shù)，收峰條件/收集范圍等；濾器或超濾膜截留值、使用緩沖液組分等；滅活 或裂解工藝中的總蛋白濃度、滅活劑/裂解劑濃度和滅活/裂解時(shí)間；病毒樣顆粒 解聚和重聚的主要工藝參數(shù)；多糖類疫苗及多糖蛋白結(jié)合疫苗，其多糖及蛋白載 體純化、活化

10、、結(jié)合等工藝步驟的主要工藝參數(shù)等。(5)按照中國(guó)藥典要求，建議原液及其他中間產(chǎn)物的檢定，統(tǒng)一列入“6 檢定”項(xiàng)的對(duì)應(yīng)欄目，此處標(biāo)為 按XXX進(jìn)行”。(6)原液及其他需暫存的中間產(chǎn)物的保存，應(yīng)明確保存條件和期限。重組表達(dá)類產(chǎn)品：(1)發(fā)酵工藝，應(yīng)明確發(fā)酵模式、批次、規(guī)模、培養(yǎng)基，提供工藝參數(shù)(如 溫度、pH值、攪拌速度、通氣、溶氧等)、內(nèi)控要求(如細(xì)胞/菌密度、活率、 誘導(dǎo)表達(dá)條件、微生物污染監(jiān)測(cè)等)、培養(yǎng)周期等，確定廢棄一批培養(yǎng)物的指標(biāo)。(2)純化工藝應(yīng)明確分離原理，純化介質(zhì)的類型、填料載量、柱高、流速、緩沖液、洗脫液、收峰條件等。(3)原液及不連續(xù)工序所涉中間體的保存，應(yīng)明確保存條件和期限。

11、化學(xué)偶聯(lián)修飾的制品，還應(yīng)提供偶聯(lián)步驟主要工藝性能指標(biāo)， 如修飾度、總 體收率、游離修飾基團(tuán)、非偶聯(lián)蛋白比例等。真核細(xì)胞表達(dá)的重組制品、動(dòng)植物為媒介表達(dá)的制品以及從動(dòng)植物組織中 提取的制品，還應(yīng)明確病毒滅活/去除關(guān)鍵工藝步驟的工藝參數(shù)。半成品(如沒(méi)有半成品，可以忽略)配制提供確定的制劑處方、半成品配制方法、主要操作參數(shù)及控制范圍，配制工 藝描述應(yīng)體現(xiàn) 熏配制”理念。應(yīng)明確批次規(guī)模。將生產(chǎn)用輔料的名稱、級(jí)別、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、來(lái)源等以表格形式納入規(guī)程附錄。半成品檢定按XXXa進(jìn)行。半成品保存應(yīng)明確保存條件和期限。成品分批詳述中間產(chǎn)物、原液、成品間的批次對(duì)應(yīng)關(guān)系；有無(wú)亞批及批次對(duì)應(yīng)情況。 明確生產(chǎn)批量。分裝

12、明確所遵循的規(guī)范。格式舉例：應(yīng)符合中國(guó)藥典生物制品分裝和凍干規(guī)程”歐洲藥典XX油勺規(guī)定。需提供所選擇的容器密閉系統(tǒng)。規(guī)格包裝明確所遵循的規(guī)范。格式舉例：應(yīng)符合中國(guó)藥典生物制品包裝規(guī)程”歐洲藥典XXX的規(guī)定。3檢定應(yīng)包括原液、半成品、成品檢測(cè)項(xiàng)目、質(zhì)量（放行及貨架期，如適用）標(biāo)準(zhǔn) 和分析方法。特別注意以下幾點(diǎn)：（1）逐條明確檢定項(xiàng)目名稱、方法出處、合格標(biāo)準(zhǔn)（如 按歐洲藥典XXM中國(guó)藥典2015年版四部通則1101檢查/公司內(nèi)部檢測(cè)方 法，應(yīng)XXX） o非中國(guó)藥典收載方法，應(yīng)在正文或附錄中對(duì)方法進(jìn)行簡(jiǎn)單描 述。企業(yè)自建質(zhì)控方法應(yīng)將SOP納入附錄。（2）成品抗原含量、效價(jià)等與疫苗 效力有關(guān)的指標(biāo)，應(yīng)明確放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)。進(jìn)口產(chǎn)品需要明確企業(yè)內(nèi)部的 放行標(biāo)準(zhǔn)和中國(guó)批簽發(fā)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)、貨架期標(biāo)準(zhǔn)。（3）提供參比品、標(biāo)準(zhǔn)品材料 信息。（4）提供附帶稀釋劑或裝置的信息和標(biāo)準(zhǔn)。4保存、運(yùn)輸及有效期于xxxc避光保存和運(yùn)輸。自生產(chǎn)之日起，有效期個(gè)月。5批準(zhǔn)后穩(wěn)定性方案和穩(wěn)定性承諾6使用說(shuō)明應(yīng)符合中國(guó)藥典2015年版三部 生物制品包裝規(guī)程”規(guī)定和批準(zhǔn)的內(nèi)容。7生產(chǎn)國(guó)別（如進(jìn)口生物制品）及生產(chǎn)廠持有人名稱（一定要寫(xiě)