中草藥微量活性物質識別與獲取關鍵技術與應用

1、項目名稱：中草藥微量活性物質識別與獲取關鍵技術與應用申報獎種：科學技術進步獎完成單位：中國醫(yī)學科學院藥物研究所，北京科萊博醫(yī)藥開發(fā)有限責任公司完成人：庾石山，石建功,張東明，于德泉,陳曉光，張建軍,王珂,申竹芳，馬雙剛，屈晶，林生，徐嵩，李勇，呂海 寧,李創(chuàng)軍項目簡介：尋找中草藥有效成分一直是現代中草藥研究的核心。我們發(fā)現，某些中藥的個別微量成 分顯示出顯著的藥理活性與獨特的化學結構。然而，這些微量成分是否是有效成分、能否代表該中藥的特 定功效呢？為此，我們在國家首批973計劃項目、國家“重大新藥創(chuàng)制”重大專項、國家自然科學基金重點 項目等5項課題支持下，歷經13年，圍繞中藥微量藥效成分的尋找

2、、獲取、評價、確定等關鍵問題開展研 究，取得了以下研究成果：建立了中草藥微量活性物質識別、評價與獲取的系列關鍵技術建立了中草藥大規(guī)模樣品快速制備技術，組合閃式色譜快速剔除雜質和常量成分、富集微量成分技 術，微量活性物質識別、鎖定與獲取技術，實現了中草藥微量活性成分的高效識別、快速鎖定和定向獲取， 為揭示中草藥微量活性物質在中藥（復方）中的關鍵藥效作用，以及進一步全面、系統(tǒng)地認識中草藥藥效 物質提供了強有力的技術支撐。獲得了 50余種中草藥的微量成分及其組分，包括400余個微量化合物，其中活性化合物100余個， 活性組分5個。有6個微量活性化合物被國際權威期刊Nat.Prod.Rep.（IF:1

3、0.1）遴選為熱點報道，其入選代表 本領域的國際領先水平。發(fā)現了 10種中草藥的20余種（類）微量關鍵藥效物質。如天麻，過去一直認為其鎮(zhèn)靜催眠有效成 分為天麻素（含量千分之二），但我們發(fā)現，其關鍵藥效物質為微量成分天麻腺苷，含量雖僅為百萬分之 四，但藥效是天麻素的1000倍；單刀根散瘀消腫的藥效物質不清楚。我們從中獲得的微量間苯三酚類新結 構化合物Lysidisides A和B顯示了強的血管內皮保護作用，并呈現良好的量效關系，為創(chuàng)制新型的治療心 腦血管疾病藥物提供新的源頭分子。這些關鍵藥效物質的發(fā)現為中藥新藥創(chuàng)制奠定了基礎，開辟了中草藥 研究的新領域。遴選出5個創(chuàng)新藥物先導化合物和5個中藥有效

4、組分，其中2個先導化合物和1個有效組分獲國 家重大新藥創(chuàng)制重大專項支持，獲臨床研究批件1個。在基于微量活性物質的創(chuàng)新藥物研究中起到了引領 和示范作用。獲國家發(fā)明專利8項，國際專利1項（美國、加拿大等7國授權）。發(fā)表論文98篇，其中SCI論文 83篇，包括在國際天然藥物領域TOP5的雜志33篇，如Org. Lett., J. Nat. Prod., Phytochemistry等；他引600 余次，其中Chem. Rev., Nat. Prod. Rep.等國際頂級綜述性雜志引用40余次，10篇代表性論文他引227次， 單篇最高他引58次。3種創(chuàng)新藥物實現了技術轉讓，合同金額6600萬元；13家

5、中藥企業(yè)應用本成果建立的技術，解決了 中成藥中微量藥效物質的闡明、微量毒性成分質量控制及限度檢查等以往難以解決的問題，保證了產品質 量，其中2家企業(yè)的代表性產品年銷售額由1700余萬元增加至1.7億元。本成果解決了中草藥微量藥效物質高效識別、快速鎖定與定向獲取的技術難題，科學詮釋了中草藥 微量藥效物質的關鍵作用，開辟了中藥研究的新領域，豐富了對中藥藥效物質的認識，具有重要的理論意 義與應用價值。授權發(fā)明專利目錄:知 識 產 權類 別知識產權具體名稱國家（地區(qū)）授權號授權日期證書編號權利人發(fā)明人授權茵芋甙在制備預防、治中國醫(yī)學張東明；陳曉發(fā)療腎功能不全藥物中的中國ZL200310100220.3

6、2006-265063科學院藥光；楊敬芝；明應用.05-17物研究所李燕4八、專利授中國醫(yī)學權圓錐繡球有效部位、其科學院藥張東明；陳曉發(fā)制備方法及其組合物與中國ZL200410034068.82010-593706物研究所；光；楊敬芝；明用途.01-27北京協和李燕；鄭旭光專藥廠利授北京協和權圓錐繡球有效部位、其藥廠；中國張東明；陳曉發(fā)制備方法及其組合物與中國ZL200910254316.22011-802807醫(yī)學科學光；楊敬芝；明用途.06-29院藥物研李燕；鄭旭光專究所利授權用于防治老年癡呆的天北京科萊王珂；石建發(fā)麻植物提取物及制備方中國ZL200510128785.12011-7297

7、41博醫(yī)藥開功；劉曄；趙明法.01-19發(fā)有限責立敏；張猛；專任公司譚曉川利授丁二酸衍生物酯類治療張建軍；石建權癡呆癥的用途（The use中國醫(yī)學功；王亞芳；發(fā)of succinate derivative美國US7557089B22009-/科學院藥張丹；高梅；明esters for the treatment of07-07物研究所楊永春；黃勝專dementia)陽利授丁二酸衍生物酯類治療中國醫(yī)學張建軍；石建權癡呆癥的用途（The use俄羅20051242752008-2334524科學院藥功；王亞芳；發(fā)of succinate derivative斯08-27物研究所張丹；高梅；明e

8、sters for the treatment of楊永春；黃勝專利dementia)陽授丁二酸衍生物酯類治療張建軍；石建權癡呆癥的用途（The use中國醫(yī)學功；王亞芳；發(fā)of succinate derivative日本48802232011-2004-562475科學院藥張丹；高梅；明esters for the treatment of12-09物研究所楊永春；黃勝專dementia)陽利授權13a-（S ）去氧娃兒藤寧衍中國醫(yī)學庾石山；陳曉發(fā)生物、其制法和藥物組中國ZL201082010-1264543科學院藥光；呂海寧；明合物與用途0000786.703-02物研究所劉振佳；徐專嵩

9、；馬雙剛利授張建軍；石建權含有丁二酸衍生物酯類中國醫(yī)學功；王亞芳；發(fā)化合物凹舌蘭提取物在中國ZL200710084699.42010-627224科學院藥張丹；高梅；明制備用于治療癡呆癥的05-26物研究所楊永春；黃勝專藥物中的用途陽利授張建軍；石建權丁二酸衍生物酯類化合中國醫(yī)學功；王亞芳；發(fā)物在制備治療癡呆癥的中國ZL200380107864.32008-422745科學院藥張丹；高梅；明藥物中的用途.08-27物研究所楊永春；黃勝專陽利承諾：上述知識產權用于報獎的情況，巳征得未列入項目主要完成人的權利人（發(fā)明專利指發(fā)明人） 的同意。主要論文著作目錄:Hu You-Cai, Wu Xian-

10、Fu, Gao Song, Yu Shi-Shan*, Liu Yue, Qu Jing, Liu Jing, Liu Yun-Bao. Novel phloroglucinol derivatives from the roots of Lysidice rhodostegia. Org. Lett. 2006, 8 (11): 2269-2272.Wang, Su-Juan; Lin, Sheng; Zhu, Cheng-Gen; Yang, Yong-Chun; Li, Shuai; Zhang, Jian-Jun; Chen, Xiao-Guang; Shi, Jian-Gong*.

11、Highly Acylated Diterpenoids with a New 3,4-Secograyanane Skeleton from the Flower Buds of Rhododendron molle. Org. Lett. 2010, 12(7), 1560-1563Fu, Hui-Zheng; Luo, Yong-Ming; Li, Chuang-Jun; Yang, Jing-Zhi; Zhang, Dong-Ming*. Psidials A-C, Three Unusual Meroterpenoids from the Leaves of Psidium guaj

12、ava L. Org. Lett. 2010, 12(4), 656-659Liu, Ming-Tao; Lin, Sheng; Wang, Ying-Hong; He, Wen-Yi; Li, Shuai; Wang, Su-Juan; Yang, Yong-Chun; Shi, Jian-Gong*. Two novel glycosidic triterpene alkaloids from the stem barks of Machilus yaoshansis. Org. Lett. 2007, 9(1), 129-132Wang, Yin; Mo, Shun-Yan; Wang,

13、 Su-Juan; Li, Shuai; Yang, Yong-Chun; Shi, Jian-Gong*. A unique highly oxygenated pyrano4,3-c2benzopyran-1 6-dione derivative with antioxidant and cytotoxic activities from the fungus Phellinus igniarius. Org. Lett. 2005, 7(9), 1675-1678Liu, Yuan-Yan; Li, Jian-Bei; He, Jiu-Ming; Abliz, Zeper; Qu, Ji

14、ng; Yu, Shi-Shan*; Ma, Shuang-Gang; Liu, Jing; Du, Dan. Identification of new trace triterpenoid saponins from the roots of Panax notoginseng by high-performance liquid chromatography coupled with electrospray ionization tandem mass spectrometry. Rapid Commun. Mass Spectrom. 2009, 23(5), 667-679Li,

15、Chuang-Jun; Zhang, Dong-Ming*; Luo, Yong-Ming; Yu, Shi-Shan; Li, Yan; Lu, Yang. Bis-sesquiterpenes and diterpenes from Chloranthus henryi. Phytochemistry 2008, 69(16), 2867-2874Li, Yuan; Zhang, Dong-Ming*; Li, Jian-Bai; Yu, Shi-Shan; Li, Yan; Luo, Yong-Ming. Hepatoprotective sesquiterpene glycosides from Sarcandra glabra. J. Nat. Prod. 2006, 69(4), 616-620Mo, Shun-Yan; Wang, Su-Juan; Zhou, Guang-Xiong; Yang, Yong-Chun; Li, Yan; Chen, Xiao-Guang;Shi, Jian-Gong*. Phelligridins C-F: Cytotoxic pyrano4,3-c2benzopyran-1,6-dione and furo3,2-cpyran-4-one derivatives from