人衛(wèi)版藥劑學(xué)第七版第十六章固體分散體課件

1、人衛(wèi)版藥劑學(xué)第七版第十六章固體分散體(ppt)第1頁(yè)，共35頁(yè)。（優(yōu)選）人衛(wèi)版藥劑學(xué)第七版第十六章固體分散體第2頁(yè)，共35頁(yè)。新劑型 緩控遲釋制劑 靶向制劑 經(jīng)皮給藥制劑 生物技術(shù)藥物制劑 新劑型的發(fā)展離不開(kāi)新技術(shù)、新輔料與新設(shè)備。第3頁(yè)，共35頁(yè)。BCS溶解性滲透性I高高II低高III高低IV低低Gordon L. Amidon, Ph.D.Charles R. Walgreen Jr. Professor of Pharmacy and Professor of Pharmaceutical Sciences M.A., Mathematics, University of Michiga

2、nPh.D., Pharmaceutical Chemistry, University of Michigan 生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（Biopharmaceutics Classification System）第4頁(yè)，共35頁(yè)。溶解障礙透膜障礙小腸上皮細(xì)胞難溶性藥物BCS IIBCS IV 在篩選出的創(chuàng)新藥物中，其中大約40%的化合物是水難溶性藥物。第5頁(yè)，共35頁(yè)。前體藥物包合物磷脂復(fù)合物固體分散體微粒給藥系統(tǒng) 提高BCS II類難溶性藥物的口服吸收方法第6頁(yè)，共35頁(yè)。學(xué)習(xí)目標(biāo)掌握固體分散體制備技術(shù)的概念、特點(diǎn) 、常用的載體材料及其速釋原理。熟悉固體分散體的類型、制備方法。了解固體分散體

3、的物相鑒定方法。第十六章：固體分散體制備技術(shù)(Solid dispersion)第7頁(yè)，共35頁(yè)。第8頁(yè)，共35頁(yè)。 固體分散體（solid dispersion,SD）:指藥物高度分散在適宜的載體材料中所形成的一種固態(tài)物質(zhì),又成固體分散物。一、概述 定義：藥物分子微晶無(wú)定形狀態(tài)水溶性材料難溶性材料腸溶性材料SD 固體分散技術(shù)（solid dispersion technology）第9頁(yè)，共35頁(yè)。 1961年Sekiguchi最早提出此概念，以尿素為載體材料，用熔融法制備磺胺噻唑固體分散體，口服后吸收及排泄均比普通片劑顯著提高。 發(fā)展第10頁(yè)，共35頁(yè)。 將難溶性藥物高度分散于固體載體中

4、增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率 速釋制劑； 延緩或控制藥物釋放 控制藥物于小腸釋放 使液體藥物固體化(如牡荊油滴丸) 降低藥物毒副作用 主要特點(diǎn)（優(yōu)點(diǎn)）：緩釋制劑；第11頁(yè)，共35頁(yè)。水飛薊素/PVP固體分散體SD混懸劑 制備水飛薊素固體分散體其AUC是混懸劑的5倍。水飛薊素固體分散體物理混合物原料藥第12頁(yè)，共35頁(yè)。 載藥量小，不適用于劑量較大的難溶性藥物； 物理穩(wěn)定性差（老化，aging）； 工業(yè)化生產(chǎn)困難。 主要問(wèn)題（缺點(diǎn)）：第13頁(yè)，共35頁(yè)。 固體分散體上市產(chǎn)品： 目前國(guó)內(nèi)利用固體分散體制備技術(shù)生產(chǎn)且已上市的產(chǎn)品有聯(lián)苯雙酯丸、復(fù)方炔諾孕酮丸、尼群地平片等。第14頁(yè)，共35頁(yè)。 固

5、體分散體的溶出速率在很大程度上取決于所用載體材料的特性。 水溶性載體材料 難溶性載體材料 腸溶性載體材料二、常用載體材料 幾種載體材料可聯(lián)合應(yīng)用，以達(dá)到要求的速釋、緩釋或腸溶效果。第15頁(yè)，共35頁(yè)。水溶性載體材料難溶性載體材料腸溶性載體材料聚乙二醇聚維酮泊洛沙姆有機(jī)酸類 糖類與醇類尿素其他親水性材料乙烯聚合物纖維素衍生物纖維素類聚丙烯酸樹(shù)脂類脂質(zhì)類纖維素類聚丙烯酸樹(shù)脂類分類第16頁(yè)，共35頁(yè)。1聚乙二醇類(PEG)水溶性好，亦溶于有機(jī)溶劑，可使某些藥物以分子狀態(tài)分散，可阻止藥物聚集。常用PEG 4000和6000，熔點(diǎn)低(5058)，毒性較小，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，能與多種藥物配伍。適用熔融法、溶劑

6、法制備SD。水溶性載體材料第17頁(yè)，共35頁(yè)。2聚維酮類(PVP)無(wú)定形高分子聚合物，熔點(diǎn)較高、對(duì)熱穩(wěn)定(150變色)，易溶于水和多種有機(jī)溶劑對(duì)許多藥物有較強(qiáng)的抑晶作用，但貯存過(guò)程中易吸濕而析出藥物結(jié)晶 溶劑法制備SD。第18頁(yè)，共35頁(yè)。3. 表面活性劑類 該類載體材料溶于水或有機(jī)溶劑，載藥量大，在蒸發(fā)過(guò)程中可阻止藥物產(chǎn)生結(jié)晶，是較理想的速釋載體材料。 常用泊洛沙姆188（Poloxamer 188,即Pluronic F68）、聚氧乙烯、SDS等。4. 有機(jī)酸類 該類載體分子量較小，易溶于水而不溶于有機(jī)溶劑，不適用于對(duì)酸敏感的藥物。 枸櫞酸、酒石酸、琥珀酸、膽酸及脫氧膽酸等。5. 糖類與多

7、元醇類 該類載體材料水溶性強(qiáng)，毒性小。常用果糖、甘露醇等。6. 其他 PVA,HPMC。第19頁(yè)，共35頁(yè)。1）乙基纖維素（EC） 該類載體材料溶于有機(jī)溶劑，含有羥基能與藥物形成氫鍵，有較大的黏性，載藥量大、穩(wěn)定性好，不易老化。 往往加入一些親水性載體如PEG、PVP作致孔劑以調(diào)節(jié)釋藥速度，獲得較理想得釋放效果，可達(dá)零級(jí)動(dòng)力學(xué)釋放。2）聚丙烯酸樹(shù)脂類 胃不溶性材料： Eudragit RL、 Eudragit RS等。3）脂質(zhì)類 硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、油酸甘油酯。難溶性載體材料第20頁(yè)，共35頁(yè)。1）纖維素類 纖維醋法酯（CAP，鄰苯二甲酸醋酸纖維素，醋酸纖維素酞酸酯） 羥丙甲纖維素鄰苯二甲

8、酸酯（HPMCP,羥丙甲纖維素酞酸酯）； 羧甲乙基纖維素（CMEC）等。2）聚丙烯酸樹(shù)脂類 Eudragit L100（國(guó)產(chǎn)號(hào)丙烯酸樹(shù)脂）：pH 6以上的介質(zhì)中溶解。 Eudragit S100（國(guó)產(chǎn)號(hào)丙烯酸樹(shù)脂）：pH 7以上的介質(zhì)中溶解。腸溶性載體材料第21頁(yè)，共35頁(yè)。三、SD控釋原理與類型1.速釋原理2.緩釋原理3.SD的類型第22頁(yè)，共35頁(yè)。 1.藥物的高度分散狀態(tài)有利于速釋 Noyes-Whitney方程： 溶出速率：分子分散 無(wú)定形 微晶。2.載體材料（可溶性載體材料）對(duì)藥物溶出的促進(jìn)作用 （1）提高藥物的溶解度 （2）抑晶作用 （3）保證藥物的高度分散性 （4）提高藥物的可潤(rùn)

9、濕性1.速釋原理溶解度藥物表面積溶出速率第23頁(yè)，共35頁(yè)。2.緩釋原理 藥物采用疏水的或脂質(zhì)類載體材料制成的固體分散體具有緩釋作用。 原理：不溶性載體材料形成網(wǎng)狀骨架結(jié)構(gòu)，阻礙了分散其中藥物的擴(kuò)散與溶出，而達(dá)到緩釋作用。藥物溶出受限，釋放緩慢第24頁(yè)，共35頁(yè)。 微晶態(tài)分散 無(wú)定型態(tài)分散分子態(tài)分散1. 簡(jiǎn)單低共熔物3.固體溶液2.共沉淀物3.SD的類型主要有3種類型（制備原理分） 藥物在載體中的分散狀態(tài)類型，在一般情況下并不單獨(dú)存在。一種固體分散體往往是多種類型的混合物。類型可因不同載體材料、比例以及制備工藝而異。第25頁(yè)，共35頁(yè)。1. 簡(jiǎn)單低共熔混合物（eutectic mixture）

10、 藥物與載體材料兩者共熔后，驟冷固化時(shí)，如兩者的比例符合低共熔物的比例，可以完全融合而形成固體分散體，此時(shí)藥物僅以微晶形式分散在載體材料中成物理混合物。 如果兩組分的配比不是最低共熔組分比，則在某一溫度下，先行析出的某一成分的微晶就會(huì)在另一種成分的熔融體中自由生長(zhǎng)成較大的結(jié)晶。 為了最大程度的獲得這種均勻分散的微晶體系，關(guān)于藥物與載體的用量比例，一般采用最低共熔組分比（最低共熔點(diǎn)時(shí)藥物與載體之比），此時(shí)，兩組分在最低共熔溫度下同時(shí)從熔融態(tài)轉(zhuǎn)變成微晶態(tài)（體系），稱為最低共熔混合物。 第26頁(yè)，共35頁(yè)。2. 固體溶液（solid solution） 置換型(完全互溶)固體溶液 填充型(部分互溶)

11、固體溶液 由藥物溶解在熔融的載體中冷卻固化而成，藥物主要以分子狀態(tài)分散于固體載體中，形成均相體系，此類分散體具有類似于真溶液的分散性質(zhì)，稱為固體溶液 。第27頁(yè)，共35頁(yè)。第28頁(yè)，共35頁(yè)。3. 共沉淀物（coprecipitate） 也稱共蒸發(fā)物（coevaporate），是藥物與載體材料以恰當(dāng)比例形成的非結(jié)晶性無(wú)定型物。 目前，共沉淀物是應(yīng)用最多的固體分散體類型。 第29頁(yè)，共35頁(yè)。四、固體分散技術(shù)（制備方法） 藥物的分散固化包合物的制備過(guò)程熔融分散法溶劑分散法機(jī)械分散法溶劑蒸發(fā)法熔融液驟冷法 不同藥物采用何種技術(shù)，主要取決于： （1）藥物的性質(zhì) （2）載體材料的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、熔點(diǎn)、溶解

12、性能等。第30頁(yè)，共35頁(yè)。1.熔融法1)基本工藝： 劇烈攪拌下迅速冷卻固化或不銹鋼板驟冷固化載體+藥物(粉碎) 加熱熔融載體熔融加藥物(粉碎) 一定溫度下放置變脆粉碎過(guò)篩關(guān)鍵：必須迅速冷卻，以達(dá)到較高的過(guò)飽和狀態(tài)，使多個(gè)膠態(tài)晶核迅速形成（而不致于形成粗晶），藥物高度分散。2)特點(diǎn)： 工藝簡(jiǎn)單、方便、經(jīng)濟(jì)； 藥物：對(duì)熱穩(wěn)定 載體：熔點(diǎn)低，如PEG、 poloxamer，枸櫞酸等藥物用有機(jī)溶劑溶解加入熔融載體除溶劑固化，稱為溶劑-熔融法。混勻第31頁(yè)，共35頁(yè)。2.溶劑法（共沉淀法或共蒸發(fā)法）將藥物和載體材料共同溶解于有機(jī)溶劑中蒸去有機(jī)溶劑蒸發(fā)至粘稠冷凍固化藥物在載體材料中混合而成的共沉淀物 2)特點(diǎn)： 避免高溫、溶劑殘留； 藥物：對(duì)熱不穩(wěn)定或揮發(fā)性藥物 載體：溶于水或多種有機(jī)溶劑、熔點(diǎn)高、對(duì)熱不穩(wěn)定的載體材