內(nèi)科學(xué)-呼吸系統(tǒng)教學(xué)課件：肺結(jié)核

1、肺結(jié)核Pulmonary Tuberculosis 概述結(jié)核病是一種全身性疾病，以肺部受累最多見侵犯人類已有數(shù)千年，1868年維爾曼傳染病1882年柯霍結(jié)核分枝桿菌1921年卡爾默特、介林卡介苗開始應(yīng)用1944年瓦克斯曼 SM化療的開始和卡介苗的廣泛接種使結(jié)核病逐步得到控制。不同國家，不同地區(qū)結(jié)核病的控制很不平衡，尤其是近10多年來由于對結(jié)核病控制工作的忽視、人口流動的增加、AIDS的流行、器官移植的增多、免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用結(jié)核病發(fā)病率又逐年上升。 治療的不規(guī)范使結(jié)核菌的耐藥性越來越嚴(yán)重，尤其是對多種藥物同時耐藥，使結(jié)核病面臨新的問題，用現(xiàn)有的化學(xué)療法難以控制，從而使結(jié)核病可能再次成為難治甚

2、至不治之癥。WHO在1993年就已宣布“全球結(jié)核病緊急狀態(tài)” 1995年底WHO將每年3月24日作為“世界防治結(jié)核病日” ，以提醒公眾加深對結(jié)核病的認(rèn)識 我國結(jié)核病疫情現(xiàn)狀： 我國是世界上22個結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一，結(jié)核病病人數(shù)量居世界第二位 。具有以下特點 1.受感染人數(shù)多，5.5億2.患病人數(shù)多，全國現(xiàn)有活動性肺結(jié)核病人499萬（150萬具有傳染性）3.每年新發(fā)病人多（100萬）4.結(jié)核病死亡人數(shù)多數(shù)（每年5.4萬）5.西部及農(nóng)村病人多（80%在農(nóng)村）6.耐藥結(jié)核病人多（每年新發(fā)10萬人） 細(xì)菌學(xué) 結(jié)核菌屬分枝桿菌，涂片染色具抗酸性故稱抗酸桿菌，可呈多種形態(tài)T、V、Y形。引起人類結(jié)核病的主

3、要是人型結(jié)核桿菌 結(jié)核菌生長緩慢，生長成可見的菌落需2 8周,抵抗力強(qiáng) 耐酸堿寒冷干燥，但對紫外線，酒精敏感結(jié)核菌菌體結(jié)構(gòu)復(fù)雜：類脂質(zhì)、蛋白質(zhì)及多糖類，與致病力、免疫反應(yīng)有關(guān)蛋白質(zhì)可引起過敏反應(yīng)，皮膚變態(tài)反應(yīng)類脂質(zhì)能引起組織壞死,干酪樣液化,空洞及結(jié)核變態(tài)反應(yīng)；多糖類參與血清免疫應(yīng)答傳染源痰涂片陽性結(jié)核患者感染途徑呼吸道感染是肺結(jié)核的主要感染途徑 消化道感染次要途徑其它感染途徑（皮膚、泌尿生殖系統(tǒng)等）少見傳染源:排菌的結(jié)核病人傳播途徑:呼吸道咳嗽 含菌微滴 吐痰 含菌塵土一個涂陽病人，一年可以傳染人其中人發(fā)病結(jié)核病的發(fā)生與發(fā)展肺結(jié)核分原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。原發(fā)感染（原發(fā)性肺結(jié)核）指結(jié)核菌初次感

4、染而在肺內(nèi)發(fā)生的病變，常見于兒童，大部分趨于自然愈合。繼發(fā)性肺結(jié)核多發(fā)生于成年人，發(fā)病原因多認(rèn)為是來源于原發(fā)感染后遺留的潛在病灶(內(nèi)源性復(fù)燃)，外源性再感染極少見。初感染與再感染的不同反應(yīng)- Koch現(xiàn)象 初感染-給豚鼠初次接種一定量的結(jié)核菌，最初幾天無明顯反應(yīng)，約10-14天后注射局部紅腫，逐漸形成潰瘍，經(jīng)久不愈，結(jié)核菌大量繁殖，并沿淋巴結(jié)及血循環(huán)向全身播散，可能死亡。 再感染-給4-6周前已受少量結(jié)核菌感染的豚鼠接種同量的結(jié)核菌，2-3天后注射局部出現(xiàn)紅腫、潰瘍、壞死等劇烈反應(yīng)，但不久即愈合結(jié)痂、局部淋巴結(jié)不腫大，不發(fā)生全身結(jié)核播散，不致死亡?；静±砀淖儯涸錾鸀橹鞯牟∽?類上皮細(xì)胞、多型

5、核巨細(xì)胞、淋巴細(xì)胞聚集形成典型的結(jié)核結(jié)節(jié)。為結(jié)核病的特征性病變。多發(fā)生在菌量較少、人體細(xì)胞介導(dǎo)免疫占優(yōu)勢的情況下。滲出為主的病變充血、水腫、白細(xì)胞、大單核細(xì)胞浸潤。常出現(xiàn)在結(jié)核炎癥的早期或病灶惡化時。干酪樣壞死機(jī)體抵抗力低、菌量大、變態(tài)反應(yīng)強(qiáng)烈，組織細(xì)胞溶解壞死。 以上3種病變可同時存在于一個肺部病灶中，但往往有一種是主要的，與人體免疫力、變態(tài)反應(yīng)性、結(jié)核菌的數(shù)量及其毒力等有關(guān)。一種病理改變可轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N病理改變。病理變化轉(zhuǎn)歸滲出性病變：通過單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬作用可完全吸收。增生性病變：可吸收縮小，僅留纖維瘢痕。干酪性壞死：可吸收(較小病灶)，也可由于失水、收縮和鈣鹽沉積而鈣化，或經(jīng)支氣

6、管排出而形成空洞。愈合過程中常伴纖維組織增生而形成纖維化肺結(jié)核的臨床特點 起病緩慢，病程長，多數(shù)患者癥狀輕微，經(jīng)X線健康檢查時發(fā)現(xiàn)，也有因突然咯血而被確診，少數(shù)患者表現(xiàn)持續(xù)高熱。 結(jié)核中毒癥狀：午后低熱、盜汗、乏力、納差等，婦女可月經(jīng)失調(diào)或閉經(jīng)。呼吸道癥狀：1.咳嗽：干咳或少許粘痰，繼發(fā)感染時有膿性痰。2.咯血：炎性病灶的毛細(xì)血管擴(kuò)張出血；病灶侵犯小血管或空洞的血管瘤破裂出血；結(jié)核性支氣管擴(kuò)張出血；硬結(jié)鈣化機(jī)械性損傷血管出血。3.胸痛：炎癥波及壁層胸膜 ，一般不劇烈。4.呼吸困難：重癥肺結(jié)核，病變廣泛導(dǎo)致肺功能損害，或并發(fā)氣胸、胸腔積液。胸部體征： 無特異性，對診斷無價值 病變范圍小可無體征，

7、病變范圍較大時可在相應(yīng)部位出現(xiàn)叩診濁音，呼吸音下降或支氣管肺泡呼吸音，也可出現(xiàn)干濕性啰音；廣泛肺纖維化(毀損肺)或廣泛胸膜增厚粘連時可出現(xiàn)胸廓塌陷肋間隙變窄、氣管移位、對側(cè)代償性肺氣腫征。實驗室和其它檢查一.結(jié)核菌檢查 1.痰找抗酸桿菌： 痰中找到抗酸桿菌是確診肺結(jié)核的主要依據(jù)。痰菌陽性表明病灶是開放性的，是傳染源。每毫升痰5千到1萬條以上直接涂片可陽性，痰菌陽性率約30%，一次80%陽性二次查痰可使90%三次95%以上的菌陽者檢出。痰涂片鏡檢 1-2條抗酸桿菌/300個視野 + 3-9條抗酸桿菌/100個視野 + + 1-9條抗酸桿菌/10個視野+ + + 1-9條抗酸桿菌/1個視野+ +

8、+ +10條抗酸桿菌/1個視野2.結(jié)核菌培養(yǎng)： 培養(yǎng)法更為精確，能了解結(jié)核菌有無生長繁殖能力，且可作菌型鑒定(何種分枝桿菌)，更重要的是作藥物敏感試驗(確定耐多藥結(jié)核病及治療藥物的選擇)但結(jié)核菌生長緩慢，通常需48周才有結(jié)果，故對早期診斷意義不大。3.聚合酶聯(lián)反應(yīng)(PCR)法： 使用該法在體外使含微量結(jié)核菌DNA得到擴(kuò)增，一般40個結(jié)核菌即可有陽性結(jié)果，特異性強(qiáng)，快速、簡便，并可鑒定菌型，2天即有陽性結(jié)果。不足之處是可能出現(xiàn)假陽性或假陰性。4. T細(xì)胞斑點試驗(T SPOT-TB,全血-干擾素釋放試驗) 利用酶聯(lián)免疫斑點法(ELISPOT法)探測結(jié)核感染者的特異性T細(xì)胞來診斷結(jié)核的一種新方法,

9、該方法源于Mahairas等在1996年發(fā)現(xiàn)的一段存在于致病性結(jié)核分枝桿菌中名為“RD1”的基因序列,而在卡介苗菌株和大部分環(huán)境中的分枝桿菌基因中則缺乏RD1序列。RD1編碼產(chǎn)生的ESAT-6和CFP-10(culture filtrate protein)作為特異性抗原刺激機(jī)體T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生特異性的細(xì)胞因子IFN-。根據(jù)這一原理,T SPOT-TB試驗是利用結(jié)核桿菌感染者外周血單核細(xì)胞(PBMC)中存在結(jié)核感染特異性T細(xì)胞,這些T細(xì)胞在受到致病性結(jié)核桿菌特異抗原刺激后分泌IFN-而設(shè)計的T細(xì)胞免疫斑點試驗。 二.影像學(xué)檢查 1.胸部X線常見表現(xiàn)： 浸潤性病灶密度較淡、邊緣模糊的云霧狀陰影；干

10、酪性病灶密度較高、濃密不一的陰影；纖維鈣化的硬結(jié)病灶斑點條索狀、結(jié)節(jié)狀，密度高、邊緣清?？斩床≡钣协h(huán)形邊界的透光區(qū)。 2.肺結(jié)核的X線特點 好發(fā)部位上葉尖后段,下葉背段, 后基底段 可局限也可多段侵犯 多形態(tài)表現(xiàn)(滲出、增殖、干酪等) 易合并空洞 可伴支氣管播散 可伴有胸空積液、胸膜增厚與粘連 TB球多在3cm以內(nèi)、常有衛(wèi)星灶、內(nèi)側(cè)端可有引流支氣管征 病變吸收慢、1個月內(nèi)變化小3.胸部CT的補(bǔ)充診斷價值 發(fā)現(xiàn)隱匿部位的病變 早期發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)粟粒樣陰影 診斷有困難的腫塊、空洞、孤立結(jié)節(jié)和浸潤影的鑒別 了解肺門、縱隔淋巴結(jié)腫大情況 少量胸腔積液、包裹積液、葉間積液和其它胸膜病變的檢出 囊腫與實體腫塊的

11、鑒別三.結(jié)核菌素試驗(PPD) 診斷結(jié)核感染的參考指標(biāo)，1:2000(5單位)， 1:10000(1單位)，前臂屈側(cè)中部皮內(nèi)注射，4872小時看結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)： 20 mm或有水泡壞死 +結(jié)核菌素試驗陽性的意義一般陽性反應(yīng)僅表示曾有結(jié)核感染先前陰性現(xiàn)轉(zhuǎn)為陽性提示可能有活動性結(jié)核強(qiáng)陽性提示有活動性結(jié)核結(jié)核菌素試驗陰性的意義無結(jié)核感染 感染時間短，變態(tài)反應(yīng)未建立 重癥結(jié)核病及一般情況差，營養(yǎng)不良注射病毒疫苗一個月內(nèi)或患麻疹等傳染病后 合并惡性腫瘤 應(yīng)用免疫抑制劑后四.其它檢查 血沉：血沉增快提示活動性結(jié)核，血沉正常不能 排除活動性結(jié)核。 結(jié)核抗體測定 ：對判斷活動性結(jié)核有一定意義。 纖維支氣管鏡檢查

12、：通過刷檢、活檢、支氣管肺泡灌洗 ，是診斷支氣管內(nèi)膜結(jié)核的主要手段 淺表淋巴結(jié)活檢一.肺結(jié)核的診斷程序：1.可疑癥狀患者的篩選2.是否肺結(jié)核3.有無活動性4.是否排菌有下列表現(xiàn)應(yīng)考慮肺TB可能：應(yīng)進(jìn)一步查痰和胸部X線，應(yīng)注意有20%活動性肺結(jié)核患者可以 無癥狀或僅有輕微癥狀：1.咳嗽、咳痰2周以上，可伴有咯血。2.發(fā)熱(常午后低熱)，可伴盜汗、乏力、納差等。3.結(jié)核變態(tài)反應(yīng)引起的過敏表現(xiàn)：結(jié)節(jié)性紅斑、泡性結(jié)膜炎和結(jié)核風(fēng)濕癥等。4.PPD試驗。5.體檢時有明顯空洞或并發(fā)支氣管擴(kuò)張時可聞及中小水泡音結(jié)核活動性的判斷1.細(xì)菌學(xué)檢查陽性。2.有結(jié)核中毒癥狀。3.血沉增快4.PPD強(qiáng)陽性5.X線胸片顯示

13、滲出或浸潤性病變、干酪性病灶、空洞形成、支氣管播散及血行播散粟粒型結(jié)核結(jié)核病分類及臨床特點1.原發(fā)型肺結(jié)核多見于兒童，多發(fā)生在通氣較好的上葉下部和下葉上部，靠近胸膜，多見于右肺。肺部的原發(fā)病灶、淋巴管炎及局部淋巴結(jié)炎原發(fā)綜合征。多數(shù)患者毫無癥狀，絕大多數(shù)可以自愈。原發(fā)病灶及肺門腫大淋巴結(jié)有容易鈣化的特點。 原發(fā)型結(jié)核的肺部原發(fā)灶，常有少量進(jìn)入血循環(huán)，進(jìn)而播散至身體各臟器，但常因人體抵抗力強(qiáng)，而使病灶局限于肺尖、骨、腦、泌尿生殖器等處，逐漸愈合，但其內(nèi)的結(jié)核菌可長期存活，成為復(fù)發(fā)的根源(形成繼發(fā)性結(jié)核) 。2.血行播散型肺結(jié)核多由原發(fā)型肺結(jié)核發(fā)展而來，但在成年人多由肺或肺外結(jié)核病灶破潰至血管所引

14、起。因結(jié)核桿菌一次大量進(jìn)入血循環(huán)所至，是急性全身血行播散型 結(jié)核病的一部分，起病急，全身毒血癥狀明顯，常伴結(jié)核性腦膜炎。X線胸片上表現(xiàn)分布一致、大小一致、密度一致的粟粒狀影，普通胸片早期(2周內(nèi))不能發(fā)現(xiàn)。若人體抵抗力強(qiáng)，結(jié)核菌多次少量進(jìn)入血循環(huán)到肺，即肺部播散灶大小不一、密度不均、分布中上為主-亞急性或慢性血行播散型肺結(jié)核，可無明顯癥狀，偶有X線檢查時被發(fā)現(xiàn)。3.繼發(fā)型肺結(jié)核肺結(jié)核中最常見的一種類型，多為成年患者，初次感染潛伏在病灶內(nèi)的結(jié)核菌當(dāng)人體免疫力下降時重新繁殖(內(nèi)源性感染)，形成以滲出與細(xì)胞浸潤為主、伴有不同程度的干酪樣病灶，稱為浸潤型肺結(jié)核。也可因再感染而發(fā)生浸潤型肺結(jié)核(外源性感

15、染)但極少見。 浸潤型肺結(jié)核可因體檢發(fā)現(xiàn)，也可因有癥狀檢查發(fā)現(xiàn)。癥狀輕重不一。病灶多位于鎖骨上下。X線顯示片狀、絮狀陰影，邊緣模糊，也可出現(xiàn)空洞、支氣管播散。干酪樣(或結(jié)核性)肺炎：繼發(fā)型肺結(jié)核表現(xiàn)大片干酪樣壞死時，常呈急性進(jìn)展，癥狀嚴(yán)重，X線呈大片陰影。 .空洞性肺結(jié)核：結(jié)核球：干酪樣壞死灶部分消散后，周圍形成纖維包膜 ；或空洞的引流支氣管阻塞，空洞內(nèi)的干酪物難以排出，凝成球形病灶。纖維空洞性肺結(jié)核：肺結(jié)核未及時發(fā)現(xiàn)或治療不當(dāng)，隨機(jī)體免疫力的高低波動，病灶吸收、修復(fù)、與惡化進(jìn)展交替發(fā)生，空洞長期不愈，修復(fù)過程中出現(xiàn)廣泛肺纖維化。 X線特點：顯示各種性質(zhì)的病灶(新舊病灶)同時存在( 浸潤性病灶

16、、干酪性病灶、纖維鈣化的硬結(jié)病灶、空洞性病灶)，常伴有支氣管播散病灶，胸膜增厚，肺門上移，肺紋呈垂柳狀，縱隔移位，嚴(yán)重者導(dǎo)致“毀損肺”。4.結(jié)核性胸膜炎 可單獨(dú)存在，也可與肺結(jié)核同時存在，初期表現(xiàn)胸腔積水，治療不及時或不徹底即可出現(xiàn)不同程度的胸膜肥厚，嚴(yán)重者胸廓塌陷畸形，影響肺功能。5.其他肺外結(jié)核：6.菌陰肺結(jié)核： 定義：三次痰涂片陰性及一次培養(yǎng)陰性 診斷標(biāo)準(zhǔn) ：典型肺TB癥狀及X線表現(xiàn)； 抗結(jié)核治療有效； 臨床除外其它非結(jié)核病變； PPD(5u強(qiáng)陽性)，血清結(jié)核抗體陽性； 肺外組織病理證實結(jié)核病變； 痰結(jié)核菌PCR+探針檢測陽性；BALF檢出抗酸桿菌； 支氣管或肺部組織病理證實結(jié)核病變。

17、具備16項中的3項或78項中任何一項可診斷肺結(jié)核診斷記錄程序1.按分類類型、病變范圍及部位、痰菌情況、化療史程序書寫。如：原發(fā)型肺結(jié)核右中，涂(-)，初治；繼發(fā)型肺結(jié)核雙上，涂(+)，復(fù)治；結(jié)核性胸膜炎左側(cè)，涂(-)，培(-)，初治。2.如有必要，可在類型后加括弧說明急性或慢性、空洞或干酪性肺炎等，并發(fā)癥(氣胸、肺不張等)、并存病(如矽肺、糖尿病)及手術(shù)(如肺切除術(shù)后，胸廓成形術(shù)后等)可在化療史后按并發(fā)癥、并存病、手術(shù)等 順序書寫。如：繼發(fā)型肺結(jié)核雙上(空洞)，涂(+)， 復(fù)治，自發(fā)性氣胸，矽肺。初治肺結(jié)核的定義：1.尚未開始抗結(jié)核治療的患者；2.正進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化療方案用藥而未滿療程的患者；3.不

18、規(guī)則化療未滿一個月的患者。復(fù)治肺結(jié)核的定義：1.初治失敗者；2.規(guī)則用藥滿療程后痰菌又復(fù)陽者；3.不規(guī)則化療超過一個月者；4.慢性排菌者。二.肺結(jié)核的鑒別診斷1肺癌 見于40歲以上，吸煙,咳嗽：高音調(diào)金屬音.咯血：痰中帶血、間歇血痰、單側(cè)不規(guī)則肺門部腫塊肺不張與阻塞性肺炎局限性肺氣腫2.肺炎：起病、癥狀、X線、血象等3.肺膿腫：起病、癥狀、X線(空洞)、血象等 男，16歲，高二學(xué)生，平素體健。因“咳嗽、咳痰、伴發(fā)熱4天”入院。最高溫度達(dá)39.5，體溫升高時伴頭痛、乏力，伴咳嗽，陣發(fā)性，咳少量黃色痰，血常規(guī)WBC8.2109/L，N70.8，ESR42 CRP50.24mg/L。胸片：左上肺局部

19、紋理增粗；胸部平掃：左肺上葉感染，建議治療后復(fù)查，除外結(jié)核。入院前應(yīng)用“阿莫西林舒巴坦針、阿奇霉素片”抗感染治療3天，體溫未控制。 入院當(dāng)天CT 門診胸片入院后頭孢曲松加阿奇霉素3天體溫仍然 39以上，又改用泰能加替考拉寧3天，無效，強(qiáng)有力抗細(xì)菌治療9天無效，血培養(yǎng)陰性，支原體抗體陰性，3次痰抗酸桿菌陰性，復(fù)查CT病變明顯進(jìn)展。下一步怎么治療？ 抗結(jié)核治療一周后4.支氣管擴(kuò)張：CT有助于鑒別 5.慢性支氣管炎 6.其它：白血病、惡組、結(jié)節(jié)病 肺結(jié)核的治療 療養(yǎng)時期療養(yǎng)加萎陷療養(yǎng)時期化療時期一.肺結(jié)核的化學(xué)藥物治療(化療) 在實施化療前首先要確定肺結(jié)核是否為活動性，只有活動性肺結(jié)核才是化療的適應(yīng)

20、證 化療原則： 早期 聯(lián)用 適量 規(guī)律 全程一.主要抗結(jié)核藥物及副作用1.異煙肼(INH)： 殺菌 抑制DNA合成，并阻礙細(xì)胞壁的合成，滲透性好，細(xì)胞內(nèi)外殺菌。副作用：肝功能損害；周圍神經(jīng)炎。2.利福平(RFP)： 殺菌 阻礙mRNA合成，細(xì)胞內(nèi)外殺菌，滲透性好，但CSF中濃度低，腦膜炎時濃度可提高，用藥數(shù)小時后CSF中可達(dá)有效濃度。副作用：肝功能損害，過敏反應(yīng)，胃腸道反應(yīng)等。3.吡嗪酰胺(PZA)： 殺菌 作用機(jī)制不明，滲透性好，血與CSF濃度相近，細(xì)胞內(nèi)殺菌。副作用：肝功能損害，高尿酸血癥，關(guān)節(jié)痛，胃腸道反應(yīng)。4.乙胺丁醇 (EMB) ： 抑菌 抑制RNA合成，滲透性好，不易透過血腦屏障，

21、但腦膜炎時CSF中可達(dá)到足夠的治療濃度，抑菌。副作用：球后視神經(jīng)炎5.鏈霉素(SM) ， 殺菌 抑制結(jié)核蛋白合成，滲透性好，但難通過血腦屏障，CSF濃度低 ，細(xì)胞外殺菌。副作用：第八對顱神經(jīng)損害(聽力障礙、眩暈)和腎功能損害，聽力損害較平衡功能損害更常見。A群結(jié)核菌代謝旺盛，繁殖迅速，可以較快地被抗結(jié)核藥物INH 、RFP、 SM殺死，使病變中結(jié)核菌迅速減少，痰菌陰轉(zhuǎn)；B群和C群處于緩慢代謝和繁殖狀態(tài)，頑固地處于暫時休眠狀態(tài) 不易被殺死，雖然數(shù)目很少，但成為以后復(fù)發(fā)的根源；B群：易被PZA殺死；C群：易被RFP殺死D群雖不能被殺死，但為數(shù)極少，藥物不起作用，在正常情況下，人體免疫力足以控制，不

22、為后患。 2.細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核菌群及藥物動力學(xué) 人體內(nèi)的結(jié)核菌大部分在細(xì)胞外，但也可被巨噬細(xì)胞吞噬，并在巨噬細(xì)胞內(nèi)生長?？菇Y(jié)核藥物必須能穿透巨噬細(xì)胞壁進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，且保持有效藥物濃度，方能抑菌或殺死細(xì)胞內(nèi)結(jié)核菌。 用藥6小時后，藥物濃度達(dá)到或超過最低抑菌濃度(MIC)的10倍或以上具有殺菌作用，低于MIC的10倍以下只有抑菌作用。常規(guī)劑量下，INH和RFP由于較強(qiáng)的滲透力，細(xì)胞內(nèi)外藥物濃度都 可達(dá)到MIC的數(shù)10倍以上，故對細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核菌都有殺菌作用為全殺菌。 SM只在細(xì)胞外濃度可達(dá)MIC的數(shù)10倍以上，為細(xì)胞外殺菌；而PZA在細(xì)胞內(nèi)濃度可達(dá)MIC的10倍以上 ，故為細(xì)胞內(nèi)殺菌； SM和 PZA

23、為半殺菌。其它抗結(jié)核藥物PAS、EMB等在細(xì)胞內(nèi)外都達(dá)不到MIC的10倍，因而這些藥物都不是殺菌藥，而只是抑菌藥。三.化學(xué)療法的主要作用機(jī)理1.預(yù)防藥物耐藥性的產(chǎn)生：INH和 RFP最好，可以預(yù)防對其它藥物產(chǎn)生耐藥性；其次是EMB和SM；PZA和TB1最差。2.早期殺菌作用：INH具有最強(qiáng)的早期殺菌作用，在使用頭兩天就可殺掉病變中的大部分結(jié)核菌， 主要是A類菌群；其次是RFP；SM、 TB1最弱 。3.滅菌作用：指殺死病變中B類和C類菌群，從而使病變中無菌或僅有不可育菌，減少復(fù)發(fā)機(jī)會 。PZA適于殺掉B類菌；RFP反應(yīng)快，適于殺掉C類菌；INH也有滅菌能力但稍差；SM、 EMB和TB1則最差。

24、 滅菌作用須化療停止后，以復(fù)發(fā)的高低來判斷。而早期殺菌作用以痰菌陰轉(zhuǎn)情況來判斷 現(xiàn)代結(jié)核病短程化療中，最重要的藥物INH、RFP和PZA。 1. INH、RFP是預(yù)防耐藥性產(chǎn)生的最佳聯(lián)合；而INH有對A菌群的最強(qiáng)殺菌作用； 2. RFP和PZA的聯(lián)合則是針對“頑固菌”(即B+C菌群)，具有最強(qiáng)的滅菌作用。 RFP有能力在較短時間內(nèi)殺死突然持續(xù)幾個小時生長繁殖的菌群，PZA具有對酸性環(huán)境中細(xì)胞內(nèi)結(jié)核菌群的特殊滅菌作用。3. 三藥聯(lián)合使用，作用于A、B、C三種不同代謝菌群，細(xì)胞內(nèi)外菌群和藥物在不同PH的情況下達(dá)到殺菌和滅菌作用，從而大大縮短治療時間。四.延緩生長期與間歇治療 抗結(jié)核藥物作用于結(jié)核菌

25、一定的時間后可使結(jié)核菌延緩生長數(shù)天延緩生長期，是間歇用藥的理論依據(jù)。RFP、PZA、SM在接觸藥物6小時后分別有23天、5 10天、 8 10天的延緩生長期，INH、EMB接觸24小時后分別有6 9天4 5天的延緩生長期。 間歇療法需適當(dāng)提高藥物劑量，每周3次用藥的劑量：INH600900mg，RFP600mg，PZA2.5 3.0g，EMB1 1.2g五.高峰血濃度與頓服 在各種血清藥物濃度及維持時間與治療效果關(guān)系的研究中已證實高峰血濃度與療效的關(guān)系最密切。因此頓服可獲得最高的血濃度。從而獲得最高療效。SM、INH、RFP、EMB、PZA均可一次應(yīng)用。六.標(biāo)準(zhǔn)化療的應(yīng)用 初治方案： 初治涂陽

26、2HRZE (S)/4HR 2H3R3Z3E3(S3)/4H3R3 初治涂陰2HRZ/4HR 2H3R3Z3/4H3R3 復(fù)治涂陽2HRZSE/46HRE 初治強(qiáng)化期第2個月末痰涂片仍陽性，強(qiáng)化方案可延長1個月，總療程6個月不變。若第5個月痰涂片仍陽性，第6個月陰性，鞏固期延長2個月，總療程8個月。對粟粒型肺結(jié)核(無結(jié)腦)上述方案可適當(dāng)延長，不采用間歇治療方案，強(qiáng)化期3個月，鞏固期6 9個月，總療程9 12個月。菌陰肺結(jié)核可在上述方案強(qiáng)化期中刪除SM或EMB。 2S(E)HRZ/4HR 2S(E)HRZ/4H3R3七.耐多藥肺結(jié)核 (MDR-TB)定義：對至少包括INH和RFP兩種或以上藥物產(chǎn)

27、生耐藥的結(jié)核病為MDR-TB，耐多藥肺結(jié)核必須要有痰結(jié)核菌藥敏才能確診。形成原因： 醫(yī)務(wù)人員制定化療方案不合理(單一用藥或假聯(lián)合)； 患者依從性差，不規(guī)則用藥；或因藥物副作用大不能堅持用藥； 病變性質(zhì)：如空洞性病變大量結(jié)核桿菌，自然變異機(jī)率多； HIV(+)/AIDS者及長期免疫抑制劑使用、老年人、糖尿病等； 藥物質(zhì)量差，生物利用度差；化療失敗的主要原因 耐藥機(jī)理： 1.自然變異(天然耐藥)：與結(jié)核菌群的數(shù)量多少密切相關(guān)，通常病變中結(jié)核菌群的數(shù)量越大，存在天然耐藥變異菌的機(jī)會越多。但天然耐藥大多為單一耐藥，如單耐INH、SM，雙重耐藥罕見。 2.誘導(dǎo)變異(繼發(fā)耐藥)：藥物與結(jié)核菌接觸后有些細(xì)菌

28、發(fā)生誘導(dǎo)變異，逐漸能適應(yīng)在含含藥環(huán)境中生存。預(yù)防耐藥的措施： 避免單一用藥，要聯(lián)合用藥(不是假聯(lián)合)，并給予足夠藥量。耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)的出現(xiàn)就是人為治療不充分所致。如單用藥物A對A敏感的細(xì)菌殺死，而耐A的細(xì)菌便選擇性地存活下來成為耐 A菌群，達(dá)到足夠數(shù)量時又有機(jī)率出現(xiàn)耐“B”藥的變異菌株，從而出現(xiàn)了耐A、B菌群，傳染給他人即形成原發(fā)性MDR-TB。因此要強(qiáng)調(diào)真正的聯(lián)合用藥 。耐多藥肺結(jié)核治療： 主張每日給藥，療程要延長21個月為宜，WHO推薦的一線和二線抗結(jié)核藥物可以混合用于治療MDR-TB，但二線抗結(jié)核藥物是耐多藥肺結(jié)核治療的主藥。二線抗結(jié)核藥物：氨基糖苷類阿米卡星和多肽類卷曲霉素等； 硫胺類：乙硫異煙胺、丙硫異煙胺； 氟喹諾酮類：氧氟沙星(OFIX)和左氧氟沙星(LVFX)，與PZA聯(lián)用對殺滅巨噬細(xì)胞內(nèi)結(jié)核菌有協(xié)同作用； 環(huán)絲氨酸：對神經(jīng)毒性大，應(yīng)用受到限制； 對氨基水楊酸鈉：抑菌藥，用于預(yù)防其它藥物產(chǎn)生耐藥性； 利福布丁(RBT)： 耐RFP菌株中部分仍敏感；異煙肼對氨基水楊酸鈉肺結(jié)核治療中注意的問題： 1.以痰菌檢查作為制定化療方案的主要依據(jù)。2.絕不單一用藥。3.采用統(tǒng)一推薦的化療方案。4.絕不能忽視病人治療中的管理(DOTS)。5.藥物頓服作用。6.間歇化療與每日用藥效果相同，便于監(jiān)督管