肺動(dòng)脈高壓-孫家珍

1、肺血管疾病1 前言 肺血管疾病是嚴(yán)重危脅人類健康的一類疾病，主要包括肺栓塞和各類肺動(dòng)脈高壓.由于發(fā)病率、致殘率及病死率均較高，此病的防治已成為全球性衛(wèi)生保健問(wèn)題. 近年美國(guó)和歐洲依據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)先后制定了肺栓塞和各類肺動(dòng)脈高壓診斷治療指南. 特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓在美國(guó)發(fā)病率大約為1-2/百萬(wàn)，按各類型肺動(dòng)脈高壓計(jì)發(fā)病率超過(guò)30-50/百萬(wàn). 目前, 我國(guó)肺血管疾病的誤診率和漏診率高,如肺栓塞誤診率高達(dá)70%,主要是診斷程序不清楚,且治療混亂.2 肺血管疾病包括 肺動(dòng)脈高壓 肺栓塞 深靜脈血栓3肺動(dòng)脈高壓診斷和治療（一）4 肺動(dòng)脈高壓定義肺血管床結(jié)構(gòu)性改變導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓力和肺血管阻力 增加,致右室擴(kuò)張

2、,引起心力衰竭及死亡低氧血癥導(dǎo)致進(jìn)行性、嚴(yán)重的殘疾右心導(dǎo)管測(cè)量靜息肺動(dòng)脈壓力大于25mmHg，運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下大于30mmHg5 肺動(dòng)脈高壓的分類2003年WHO（威尼斯召開(kāi)）制定肺動(dòng)脈高壓內(nèi)科治療指南，很多概念發(fā)生了變化.分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了部分修訂1.停止使用原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的診斷名稱,停止 使用繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的診斷名稱2.增加遺傳學(xué)分類（家族性肺動(dòng)脈高壓，F(xiàn)PAH）3.對(duì)肺靜脈閉塞病和肺多發(fā)性毛細(xì)血管瘤重新分類4.重新確定危險(xiǎn)因素和相關(guān)因素5.對(duì)先天心重新分類62003年WHO（威尼斯召開(kāi)）制定肺動(dòng)脈高壓內(nèi)科治療指南1.肺動(dòng)脈高壓: 1特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓 (idiopathic pulmonary

3、artery hypertension，IPAH) 2家族性肺動(dòng)脈高壓(FPAH) 3相關(guān)因素所致： 膠原性血管病-BMPR-II；分流性先心；門靜脈高壓; HIV感染；藥物/毒性物質(zhì)（食欲抑制劑；BMPR-II） 其他：I型糖原過(guò)多癥；高-雪氏??；甲狀腺疾病； 遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥；血紅蛋白病; 骨髓異常增殖癥;脾切除 4新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓 5因肺靜脈和/或毛細(xì)血管病變所導(dǎo)致的肺動(dòng)脈高壓： 肺靜脈閉塞?。环蚊?xì)血管瘤72.肺靜脈高壓: 主要累及左房或左室的心臟病 二尖瓣或主動(dòng)脈瓣疾病3.與呼吸系統(tǒng)疾病或缺氧相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓: 慢性阻塞性肺疾病 間質(zhì)性肺疾病 睡眠呼吸障礙 肺泡低通氣綜

4、合征 慢性高原病 新生兒肺病 肺泡-毛細(xì)血管發(fā)育不良84.慢性血栓和/或栓塞性肺動(dòng)脈高壓: 血栓栓塞近端/遠(yuǎn)端肺動(dòng)脈 遠(yuǎn)端肺動(dòng)脈梗阻: 肺栓塞(血栓,腫瘤,蟲卵和/或寄生蟲, 外源性物質(zhì)) 原位血栓形成5.混合性肺動(dòng)脈高壓: 類肉瘤樣病; 組織細(xì)胞增多癥; 纖維素性縱隔炎; 淋巴結(jié)增大/腫瘤; 淋巴管瘤病92001年發(fā)現(xiàn)骨形成蛋白型受體（bone morphogenetic protein receptor- ，BMPR -),目前證實(shí)BMPR2基因突變是大部分家族性肺動(dòng)脈高壓和部分特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的重要病因.另外少數(shù)食欲抑制劑引起的肺動(dòng)脈高壓及肺靜脈閉塞性肺動(dòng)脈高壓也發(fā)現(xiàn)BMPR2基因突變.

5、遺傳學(xué)研究證實(shí),不到20%的BMPR2攜帶者出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓的臨床癥狀.這也表明其他遺傳因素及環(huán)境因素對(duì)肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病也起到重要作用10 肺循環(huán)高壓的病理生理遺傳學(xué)因素 炎癥 過(guò)度循環(huán)的剪切應(yīng)力 (原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓) (膠原血管炎) (分流、心衰） 阻塞 低氧 （血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓） （COPD） 血管內(nèi)皮細(xì)胞的 中心作用 重塑 血管收縮 血栓形成11 肺動(dòng)脈高壓預(yù)后 生存中位數(shù) 1年 2年 3年 5年 10年NIH 2.8年 68% 48% 34%印度 22月 48% 32% 12%艾森曼格 97% 89% 77%特發(fā)性PH 77% 69% 35%華法林治療 91% 62% 47%無(wú)治療

6、52% 31% 31%原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓診斷后的中位生存時(shí)間2.8-4年;5年生存率為24%;心性水腫生存時(shí)間小于2年12 特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓診斷 IPAH是單獨(dú)累及肺小動(dòng)脈的一類肺動(dòng)脈高壓. 經(jīng)檢查排除其他系統(tǒng)疾病和相關(guān)線索引起的肺動(dòng)脈高壓,必須作右心導(dǎo)管若肺毛細(xì)血管嵌壓25mmHg 或在運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下MPAP35mmHg,可診斷肺動(dòng)脈高壓.將肺動(dòng)脈壓分為輕、中、重的分級(jí)沒(méi)有公認(rèn)的方法靜息狀態(tài)下輕度肺動(dòng)脈高壓MPAP26-30mmHg 中度肺動(dòng)脈高壓MPAP36-45mmHg 重度肺動(dòng)脈高壓MPAP45mmHg 或用肺動(dòng)脈收縮壓來(lái)分級(jí) 輕度肺動(dòng)脈高壓40 - 55 mmHg 中度肺動(dòng)脈高壓 55 7

7、5 mmHg 重度肺動(dòng)脈高壓大于 75 mmHg 15WHO采用紐約心功能分級(jí)系統(tǒng)（NYHA）對(duì)肺動(dòng)脈壓進(jìn)行功能分級(jí)有肺動(dòng)脈高壓，體力活動(dòng)不受限制日常活動(dòng)不會(huì)引起呼吸困難、疲乏、胸痛或暈厥等有肺動(dòng)脈高壓，體力活動(dòng)輕度受限日?；顒?dòng)能引起呼吸困難、疲乏、胸痛或暈厥等有肺動(dòng)脈高壓，體力活動(dòng)明顯受限休息時(shí)沒(méi)有癥狀，低于日常活動(dòng)的運(yùn)動(dòng)量能引起呼吸困難、疲乏、胸痛或暈厥等有肺動(dòng)脈高壓，不能進(jìn)行任何體力活動(dòng)有右心衰體征，休息時(shí)有呼吸困難和/或乏力、輕微活動(dòng)即可引起上述癥狀16肺動(dòng)脈高壓治療常規(guī)治療的標(biāo)準(zhǔn)方案：利尿劑、地高辛、吸氧、 華法林血管擴(kuò)張劑：鈣離子拮抗劑、前列環(huán)素及其類似物、 內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸

8、二酯酶抑制 劑、 NO和L-精氨酸、腺苷其他藥物：1-腎上腺受體拮抗藥、鉀通道開(kāi)放藥、 鎂離子、5-羥色胺受體阻滯劑、ACEI、 ATIRA基因治療介人治療肺移植17利尿劑：治療合并右心衰者，但避免快速和過(guò)度利尿，因可引起低血壓、腎衰、暈厥吸氧：低氧是強(qiáng)烈的肺血管收縮因子，血氧飽和度始終維持90%以上對(duì)病人很重要，但已有肺部疾病和右向左分流心臟病難達(dá)到這一標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)艾森存曼格綜合征者氧療是否有益仍存在爭(zhēng)議地高辛：可治療右心衰和/或房性心律失常華法林：IPAH患者肺動(dòng)脈在顯微鏡下見(jiàn)血管內(nèi)原位血栓形成.用華法林治療INR目標(biāo)值約1.5-2.5.繼發(fā)其他疾病的肺動(dòng)脈高壓,是否抗凝治療存在爭(zhēng)議18基因治

9、療 2000年發(fā)現(xiàn)50%家族性PH患者存在染色體 2q33上的編碼骨形成蛋白型受體BMPR- 基因突變. 25%-30%散發(fā)性PH也有BMPR- 基因突變. 有希望成為將來(lái)治療PH的一個(gè)重要手段.19介人治療-經(jīng)皮球囊房間隔造口術(shù)1983年Rich等報(bào)道用此方法治療難治性PPH.適應(yīng)證:重度肺動(dòng)脈高壓(PASP70mmHg) 經(jīng)充分內(nèi)科治療仍反復(fù)暈厥和/或 右心衰 靜息狀態(tài)動(dòng)脈氧飽和度80%,紅細(xì) 胞壓積35% (確保術(shù)后維持足夠的 血氧運(yùn)輸)20肺移植器官移植是治療晚期肺動(dòng)脈高壓的最后措施.1981年首次以心肺聯(lián)合移植治療肺動(dòng)脈高壓, 明顯延長(zhǎng)生存期.20世紀(jì)90年代以單肺或雙肺 移植替代了

10、心肺聯(lián)合移植. 術(shù)后1年生存率60-80%, 4年生存率44-72% 影響長(zhǎng)期生存率與排斥反應(yīng)、條件致病細(xì)菌 感染及閉塞性細(xì)支氣管炎發(fā)生率高有關(guān)21血管擴(kuò)張劑鈣離子拮抗劑（CCB）前列環(huán)素（PGI2）及類似物內(nèi)皮素受體拮抗劑（ET-I）磷酸二酯酶抑制劑（PDE-I）NO 及L-精氨酸腺苷用血管擴(kuò)張劑前均應(yīng)進(jìn)行急性血管反應(yīng)試驗(yàn)，根據(jù)結(jié)果指導(dǎo)用藥.試驗(yàn)常選用作用強(qiáng)、半衰期短的藥物，如NO、 PGI2、腺苷.目前血管反應(yīng)試驗(yàn)公認(rèn)的理想藥物為依前列醇或一氧化氮.試驗(yàn)過(guò)程中每10-15分鐘監(jiān)測(cè)一次血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)22原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓處理程序急性血管反應(yīng)試驗(yàn)吸入NOPAP PAP NYHA 口服Berapr

11、ostPVR PVR - 口服bosentan 無(wú)明顯變化口服CCB NYHA NYHA 持續(xù)靜脈點(diǎn)滴PGI2 NYHA 口服bosentan 吸入伊洛前列素 房間隔造口術(shù)or 口服Beraprost(貝前列環(huán)素） 肺移植 皮下注射Treprostinil（曲前列環(huán)素） 23急性血管反應(yīng)試驗(yàn)主要的適應(yīng)證: 特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓,兒科患者敏感率更高. 結(jié)締組織病相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓,敏感率較低. 如果特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者病情不穩(wěn)定或合并嚴(yán) 重右心功能衰竭,無(wú)法接受鈣通道拮抗劑治療,不必進(jìn) 行血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn) 2004年ACCP肺動(dòng)脈高壓內(nèi)科治療指南明 確指出,對(duì)肺動(dòng)脈脈高壓患者用鈣通道拮抗 劑治療前,必須進(jìn)

12、行血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn),不能根據(jù) 經(jīng)驗(yàn)用鈣通道拮抗劑,以免加重病情.此點(diǎn)對(duì) 我國(guó)盲目用鈣通道拮抗劑有十分重要意義24急性血管反應(yīng)試驗(yàn)判斷標(biāo)準(zhǔn)（尚無(wú)公認(rèn)）1. PAP和PVR下降20%2. 心排血量增加或不變3. 體循環(huán)血壓和血氧飽合度無(wú)明顯變化最近歐洲心血管協(xié)會(huì)意見(jiàn)：反應(yīng)敏感性的陽(yáng)性判斷標(biāo)準(zhǔn): PAP下降10-35mmHg,伴心輸出量不變或增加.WHO指南標(biāo)準(zhǔn)PAP至少下降10-40mmHg也有用肺血管阻力下降或兩者聯(lián)合進(jìn)行評(píng)價(jià).25鈣離子拮抗劑（CCBs）80年代開(kāi)始應(yīng)用CCBs治療特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓.機(jī)制:抑制血管平滑肌L-型電壓門控型鈣通道,減少 鈣離子內(nèi)流,使血管平滑肌舒張.應(yīng)用方法:用導(dǎo)管監(jiān)測(cè)

13、對(duì)短效血管擴(kuò)張劑的反應(yīng),如 有反應(yīng),用CCB常常有效,但CCBs約對(duì)20-25% (10%15%)的特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓有效.繼發(fā)性肺 動(dòng)脈高壓作用慎微.大劑量CCBs口服,硝苯地平20mg,或地爾硫卓60m每小時(shí)增量直致PAP及PVR下降20%的有效劑量,取半量每6-8小時(shí)一次.26前列環(huán)素及其類似物前列環(huán)素（PGI2）： PGI2 是花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，對(duì)動(dòng)、靜脈有強(qiáng)大的舒張作用;抑制血小板聚集作用;抗炎作用;抗增生和抗纖維化作用目前臨床應(yīng)用的制劑： PGI2 是不穩(wěn)定化合物,半衰期在37oC、PH 7.4條件下200ng/kg/min,停止泵入30分鐘作用全部消失副

14、作用:面紅、頭痛、頜骨疼痛、腿痛、腹瀉、惡心及靜脈注射的相關(guān)感染,敗血癥和血栓形成29在肺動(dòng)脈高壓中使用靜脈注射前列環(huán)素的原理細(xì)胞機(jī)制:血管擴(kuò)張、血小板抑制、抗增殖、細(xì)胞保護(hù)、減少ET1的生成使用之后NYHA 心功能分級(jí)、6分鐘步行距離以及長(zhǎng)期生存率改善，證明有效但是，與給藥相關(guān)的副作用限制了藥物使用。Barst et al, N Engl J Med 1196334(5): 296-302.30伊洛前列環(huán)素(Iloprost, Ventavis ) 給藥途徑包括靜脈、口服、 吸入制劑.半衰期20-30分.吸入技術(shù)要求霧化顆粒平均直徑3.0-5.0m,以保證能夠在肺泡內(nèi)沉積,6-12次/日.

15、Hoeper等治療 24列 PPH每日吸入100-150 g，一年后6分鐘步行距離、PAP、Co均明顯改善. Olschewski等 治療 203列 PH病人 每次吸入2.5或5.0 g ,6次或9次/日,12周后6分鐘步行距離、心功能、呼吸困難及生活質(zhì)量有明顯改善推薦用于重度PH31前列環(huán)素/ Iloprost 在肺動(dòng)脈高壓中的藥理作用- 強(qiáng)大的血管舒張作用 (IP-受體, cAMP, K+-通道開(kāi)放, 內(nèi)皮素拮抗)- 抗栓作用 (抑制和分散血小板的聚集)- 抗炎作用 (抑制炎癥因子，抑制白細(xì)胞的粘附和激活，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移）,- 抗增生和抗纖維化作用 (cAMP-依賴的抗增殖進(jìn)程，減少

16、纖維蛋白因子)臨床證明對(duì)肺動(dòng)脈高壓患者有益32霧化伊洛普利（Iloprost）隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究 (AIR)37 個(gè)歐洲專業(yè)中心203 例嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓患者, NYHA class III and IV 12 周吸入iloprost vs. 安慰劑 + 4 周觀察期根據(jù)疾病和NYHA心功能分級(jí)33AIR-Study終點(diǎn)初級(jí)終點(diǎn)聯(lián)合臨床終點(diǎn):NYHA 分級(jí)改善 6分鐘行走距離至少增加10 % 無(wú)病情惡化無(wú)死亡次級(jí)終點(diǎn)病情惡化或死亡的規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)6分鐘行走距離NYHA 分級(jí)Mahler 呼吸困難指數(shù)血流動(dòng)力學(xué)生活質(zhì)量全部 4條標(biāo)準(zhǔn)必須均具備!34原發(fā)性肺高壓（PPH）肺動(dòng)脈高壓（PAH ）和慢性血栓

17、栓塞性肺高壓（CTEPH）的選擇類型與膠原蛋白血管病有關(guān)的肺高壓（PH）與服用減肥藥有關(guān)的肺高壓（PH）無(wú)手術(shù)條件的慢性血栓栓塞性肺高壓 (CTEPH)NYHA 分級(jí) III or IV6分鐘行走距離 50-500 米AIR-Study 入選標(biāo)準(zhǔn)35*AIR-Study 初級(jí)終點(diǎn)P = 0,032P = 0,00736AIR-Study 6分鐘行走距離變化p 0.001mMean diff.: 36 mPPH: 59 mNPPH:12 m37AIR studyMahler 呼吸困難轉(zhuǎn)歸指數(shù)After 12 weeks therapyp = 0.003 (treatment effect)38A

18、IR 研究歐洲生活質(zhì)量(EuroQol)目測(cè)量表p = 0.016 (treatment effect)39CO, L/minp 0.001 vs baselinep 0.05 vs baselineAIR 研究治療12周的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo) 40AIR Study12周血流動(dòng)力學(xué)改變PVR, dynes s cm-5p 0.001 vs baselinep 0.05 vs placebo p 0.05 vs baseline41AIR Study嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件42 AIR Study結(jié)論對(duì)嚴(yán)重PH有效: 初級(jí)終點(diǎn): 獲益iloprost (p=0.007)次級(jí)終點(diǎn):改善NYHA 分級(jí) (p0

19、.05)改善行走距離 (36 m, p=0.001)改善生活質(zhì)量 (p0.05)改善血流動(dòng)力學(xué)安全性無(wú)導(dǎo)管并發(fā)癥，無(wú)毒性（肝/肺/腎）耐受性好 霧化伊洛普利（Iloprost）隨機(jī)研究證明43結(jié)論吸入Iloprost (Ventavis TM) 是有效、安全、并有很好的耐受性已被許多國(guó)家批準(zhǔn)應(yīng)用于治療嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓 (PAH, CTEPH)吸入iloprost的缺點(diǎn):每天吸入6 -9 次 (每次 4 10 min)半衰期短未來(lái)發(fā)展方向與磷酸二酯酶抑制劑或內(nèi)皮素受體拮抗劑合用控釋劑型 (脂質(zhì)體, 納米顆粒)446分鐘步行距離是原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓病情嚴(yán)重程度的標(biāo)記物美國(guó)原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓研究小組 (N

20、EJM 1996): 6分鐘步行距離、心功能和血流動(dòng)力學(xué)與生存率相關(guān)Hoeper et al (NEJM 2000): 6分鐘步行距離和血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)Miyamoto et al (AJRCCM 2000):6分鐘步行距離與生存率相關(guān)Sitbon et al. (JACC 2002):對(duì)于使用靜脈注射前列環(huán)素的患者6分鐘步行距離與生存率相關(guān)Miyamoto et al Am J Respir Crit Care Med 2000;161:487-492Sitbon et al. JACC 2002; 40:780-845采用NYHA心功能分級(jí)和6分鐘步行距離進(jìn)行性評(píng)估肺動(dòng)脈高壓的嚴(yán)重程度，對(duì)于

21、選擇理想的治療，確定增加劑量的時(shí)機(jī)或者是否進(jìn)行聯(lián)合治療是至關(guān)重要的。46SummaryAIR研究在所有患者中主要終點(diǎn)是陽(yáng)性的治療后6分鐘步行距離改善非常明顯的和已經(jīng)批準(zhǔn)的治療方法的療效一致病情不穩(wěn)定需要靜脈注射前列環(huán)素的心功能為NYHA IV排除在外 (安慰劑!)對(duì)原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓和所有患者的作用臨床效果和生活質(zhì)量均良好47內(nèi)皮素(E T)受體拮抗劑：內(nèi)皮素是內(nèi)源性血管收縮和促平滑肌細(xì)胞分裂劑，可能是引起PH的原因.內(nèi)皮素雙重受體拮抗劑波生坦(Bosentan,Tracleer)為非選擇性口服藥.FDA批準(zhǔn)用于PH治療.但FDA警告,Tracleer 可引起嚴(yán)重的肝毒性、可導(dǎo)致出生缺陷.改善P

22、H能力不如前列環(huán)素.服用方法, 62.5-125mg 2次/d. 2002年Rubin報(bào)道 213例PH 治療16周后6分鐘步行、血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、呼吸困難指標(biāo)、心功能均有改善.美國(guó)政府批準(zhǔn)上市.目前推薦治療中度PH.ETA受體拮抗 Sitaxsentan是口服、長(zhǎng)效強(qiáng)效劑48磷酸二酯酶（PDE）抑制劑：西地那非（Sildenafil，Viagra）是一種強(qiáng)力的PDE5選擇性抑制劑.通過(guò)西地那非抑制PDE5降解環(huán)磷酸鳥苷（cGMP),提高肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中cGMP濃度也增加cAMP濃度使肺動(dòng)脈擴(kuò)張.西地那非吸收迅速,絕對(duì)生物利用度約40%,半衰期約4小時(shí),空服給予25-100mg,約1小時(shí)內(nèi)達(dá)最

23、大血漿濃度.不良反應(yīng),頭痛、面紅、消化不良、視覺(jué)異常、通常短而輕微.由于西地那非同時(shí)有抑制PDE6作用，可能造成不可逆的腎損害，是否長(zhǎng)期使用目前仍有爭(zhēng)議49西地那非的嚴(yán)格禁忌證：低血壓（90/50mmHg）和反復(fù)用硝酸酯類或提供硝酸根的藥物西地那非對(duì)血壓的最大作用發(fā)生在給藥后1小時(shí)，與藥物血漿峰值一致.引起低血壓反應(yīng)輕而短暫（一般4小時(shí)內(nèi)血壓回到基線）西地那非和硝酸酯類的相互作用可產(chǎn)生明顯的和更長(zhǎng)時(shí)間的血壓降低.AHA and ACC推薦 24小時(shí)內(nèi)用過(guò)硝酸酯類藥物者不宜用西地那非50一些試驗(yàn)證實(shí)西地那非對(duì)PPH的長(zhǎng)期療效,和吸入前列環(huán)素、NO同時(shí)使用時(shí)可以增加它們的血流動(dòng)力學(xué)效果.Lepor

24、e等觀察 該藥對(duì) 22列 PH 病人（PAP 492mmHg）可使PVR和PAP明顯下降，效力與NO相似.51n=8吸入伊洛普利(iloprost) 和 西地那非(sildenafil)的協(xié)同作用Ghofrani et al. Ann. Intern. Med. 2002; 136: 515-52252Ghofrani et al., JACC 2003iloprost 和sildenafil聯(lián)合治療的長(zhǎng)期作用53Ghofrani et al., JACC 2003BaselineIlo3 mon.Pre-SilSil-Ilo3 mon.treatmentinterval18+/-4 mon.

25、NYHA IINYHA IIINYHA IVSil-Ilo6 mon.Sil-Ilo9-12 mon.iloprost 和sildenafil聯(lián)合治療的長(zhǎng)期作用54分類和治療之間的關(guān)聯(lián)Simonneau G et al. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 5S-12S.肺動(dòng)脈高壓散發(fā)家族性與危險(xiǎn)因素相關(guān)肺靜脈閉塞癥 和肺毛細(xì)血管瘤相關(guān)*前列環(huán)素, 內(nèi)皮素受體拮抗劑磷酸二酯酶5抑制劑*使用時(shí)要十分小心與左心疾病相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓左心疾病左側(cè)血管疾病ACEI, 受體阻滯劑其它與肺疾病或缺氧相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓長(zhǎng)期氧療慢性血栓栓塞引起的肺動(dòng)脈高壓近端阻塞遠(yuǎn)端阻塞血栓內(nèi)膜剝脫術(shù)與肺動(dòng)脈

26、高壓相同？混合性無(wú)建議分類治療55WHO肺動(dòng)脈高壓治療指南(Venice, 2003) 總結(jié)治療流程 對(duì)于NYHA III 患者一線治療包括 ：前列環(huán)素: 吸入iloprost, 或者皮下注射 treprostinil, 或者口服 beraprost,或者靜脈注射 前列環(huán)素, 或者使用內(nèi)皮素受體拮抗劑對(duì)于心功能NYHA IV 患者病情不穩(wěn)定的患者，多數(shù)專家主張采用靜脈注射前列環(huán)素 (epoprostenol, iloprost) ，因?yàn)槭澜绶秶鷥?nèi)的經(jīng)驗(yàn)證實(shí)使用它可以快速起效， 提高生存率病情穩(wěn)定的患者可以選擇前列環(huán)素類似物或者內(nèi)皮素受體拮抗劑治療Galie N, Seeger W, Naeij

27、e R, et al. J Am Coll Cardiol 2004;43(12, Suppl. 1):S81-S88.Humbert M, Sitbon O, SimonneauG, NEJM 2004: 351;1425-36 對(duì)于那些不適用于已經(jīng)證實(shí)的治療方法或者對(duì)這些治療無(wú)效的患者應(yīng)該考慮使用磷 酸二酯酶-5抑制劑 (PDE5)56前景: 聯(lián)合應(yīng)用Sildenafil + 吸入Iloprost曲線下面積表示肺血管阻力下降程度，聯(lián)合治療組比任一單獨(dú)用藥組，肺血管阻力下降明顯。 50 mg Sildenafil 合用吸入Iloprost 的血管擴(kuò)張作用可持續(xù)3個(gè)小時(shí)以上，但是全身血壓、動(dòng)脈

28、氧合作用均維持正常水平。聯(lián)合用藥期間未發(fā)生副反應(yīng)Ghofrani et al, Ann Intern Med 2002; 135: 515-52257聯(lián)合應(yīng)用: Bosentan +前列環(huán)素N=20 穩(wěn)定患者(9 吸入 iloprost, 11 口服 beraprost) 6分鐘步行距離30%或低于85mmHg HR超過(guò)40%或大于100次/分 HR60次/分并出現(xiàn)低血壓癥狀 出現(xiàn)不能耐受的頭痛、頭暈、惡心 等反應(yīng) 肺動(dòng)脈壓下降達(dá)到目標(biāo)值 血管擴(kuò)張劑已用到最大劑量 63導(dǎo)管并發(fā)癥敗血癥不連續(xù)性全身副反應(yīng)下頜疼痛, 下肢疼痛, 頭痛低血壓通氣/灌注失調(diào)快速抗藥 -每2-4周增加劑量治療費(fèi)用靜脈應(yīng)

29、用前列環(huán)素的問(wèn)題64前列環(huán)素/ Iloprost 在肺動(dòng)脈高壓中的藥理作用- 強(qiáng)大的血管舒張作用 (IP-受體, cAMP, K+-通道開(kāi)放, 內(nèi)皮素拮抗)- 抗栓作用 (抑制和分散血小板的聚集)- 抗炎作用 (抑制炎癥因子，抑制白細(xì)胞的粘附和激活，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移）,- 抗增生和抗纖維化作用 (cAMP-依賴的抗增殖進(jìn)程，減少纖維蛋白因子)臨床證明對(duì)肺動(dòng)脈高壓患者有益65導(dǎo)管并發(fā)癥敗血癥不連續(xù)性全身副反應(yīng)下頜疼痛, 下肢疼痛, 頭痛低血壓通氣/灌注失調(diào)快速抗藥 -每2-4周增加劑量治療費(fèi)用靜脈應(yīng)用前列環(huán)素的問(wèn)題無(wú)肺選擇性無(wú)肺內(nèi)選擇性66AIR Study通過(guò) HaloLite 噴霧器的I

30、loprost 劑量 6 * 2.5 g (15 g)9 * 2.5 g (22,5 g)6* 5.0 g (30 g)9* 5.0 g (45.0 g)8 天滴定確定最大耐受劑量吸入頻率: 7.5 1.5 /day每次吸入劑量: 5g (91% of patients)每日劑量: 37.5 g /day = 0.37 ng/kg/min 67AIR-Study 病人一般情況68AIR-Study 疾病嚴(yán)重程度69AIR-Study 基線血流動(dòng)力學(xué)70AIR Study 聯(lián)合臨床終點(diǎn) 分層71AIR-Study 提早終止病例IloprostPlaceboDeath until day 90:I

31、loprost: n=1Placebo: n=472AIR 研究Mahler 轉(zhuǎn)換指數(shù) 分層效應(yīng)Treatment effect Wilcoxon test p = 0.015 73吸入Iloprost的長(zhǎng)期療效Hoeper et al. (2000) NEJM 342: 1866-187074AIR-2 Study霧化伊洛普利（Iloprost）隨機(jī)試驗(yàn)吸入iloprost的長(zhǎng)期生存研究德國(guó)多中心研究隨機(jī)對(duì)照治療(3 months)開(kāi)放性治療2年63 例嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓患者, 2/3 原發(fā)性PH, 1/3 非原發(fā)性 PH 52 例患者進(jìn)入2年的開(kāi)放性治療研究75AIR-2 Study2年內(nèi)6分

32、鐘行走距離改變n=31n=31n=31Hodges Lehman Estimate (95% CI) 52-125 m76AIR-2 StudyKaplan-Meier 生存預(yù)測(cè)； all PPH (n=39) with dAlonzo 77PAH, Class III/IVClass IVEpoprostenol (I A)Bosentan (IIa B)Treprostinil (IIa B) Iloprost iv (IIa C)內(nèi)皮素 R 拮抗劑 Bosentan (I A)or 前列環(huán)素類似物 Iloprost inh (IIa B), Treprostinil (II B), Be

33、raprost (IIb B), orEpoprostenol (A)or磷酸二脂酶-5 抑制劑Sildenafil (I A) NYHA Class III口服鈣離子拮抗劑 (C)繼續(xù)鈣離子拮抗劑(20mmHg,CO2.0L/min)慎用CCB. 2.需要血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè). 3.對(duì)COPD的肺動(dòng)脈高壓療效不確切、繼發(fā)性卵園孔開(kāi)放R-L分流、常導(dǎo)至通氣/血流比例失調(diào).89 前列腺素(prostaglandin,PG)由一個(gè)五圓環(huán)和兩條側(cè)鏈構(gòu)成的20碳不飽合脂肪酸.按五圓環(huán)結(jié)構(gòu)不同,PG分為A、B、C、D、E、F、G、H、I等型，各型又有多種亞型，較復(fù)雜. PGI2結(jié)構(gòu)特殊性,不被肺15羥-前列腺

34、素脫氫酶(15-OH-PGDH)降解,PGE、PGF通過(guò)肺循環(huán)后，90%被降解.后期研究 PGE也有擴(kuò)肺血管作用.90報(bào)道：Barst R J et al. 81例PPH ，依前列醇治療12周后，6分鐘步行由315米增至362米，對(duì)照組由270米降至204米，PVR治療組下降21%，對(duì)照組增加9%，12 周治療組無(wú)死亡病例，對(duì)照組死亡8例 McLaughlin V et al. 27例PPH 觀察平均16.7個(gè)月,PVR下降53%,PAP下降20% Shapiro S M et al. 依前列醇治療后1、2、3年生存率，分別為80%、76%、49% Badesch D et al. 111例硬

35、皮病的PH,依前列醇治療12周后6分鐘步行由270米增至316米，對(duì)照組由240米降至192米, PVR下降,PAP下降.91Flolan評(píng)價(jià)：急性試驗(yàn) PAP6-45%（20.6%）,PVR23-58% （40%），CO 8-98%（40%）BP輕度2. 1995年FDA認(rèn)定，持續(xù)給藥12周后80%病例 可改善3. 國(guó)外已將PGI2用于臨床，是目前治療重度PH 最理想的擴(kuò)血管藥，可增加CO、 PVR ，提 高運(yùn)動(dòng)耐量，明顯改善預(yù)后，給更多時(shí)間和 機(jī)會(huì)行肺/心肺移植4. 藥物昂貴，治療方法復(fù)雜，仍在部分發(fā)達(dá)國(guó) 家應(yīng)用5. 其機(jī)制除擴(kuò)肺動(dòng)脈、抗血小板聚集外，還可 以改善肺動(dòng)脈重構(gòu)、抗炎等92Tr

36、eprostinil(曲前列環(huán)素）半衰期45分鐘（長(zhǎng)達(dá)3小時(shí)），常溫下性質(zhì)穩(wěn)定.給藥方式是微量泵皮下埋置.Simonneau報(bào)告470例PH病人,治療12周后6分鐘步行增加10-51米,體征和癥狀、呼吸困難等級(jí)評(píng)分及部分血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)獲顯著改善.最大副作用注射部位局部疼痛.推薦用于中度PH.93貝前列環(huán)素(berapost) 唯一口服的前列環(huán)素類似物.半衰期1小時(shí)（35-40分鐘）.口服30 min后血濃度達(dá)高峰.Nagaya N 報(bào)告 24列PPH， 80g 每日3次.治療組1、2、3年生存率分別為96%、86%、76%，常規(guī)組分別為77%、47%、44%Vizza等對(duì)13列PH病人治療，初

37、始劑量1 g /kg/d，每日3-4次逐漸增加2 g /kg/d.臨床評(píng)定、運(yùn)動(dòng)耐力、血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)均有改善推薦用于輕到中度PH94前列腺素E1(postaglandin E1,PGE1，前列地爾)1957年P(guān)GE1分離與提純,作為一種血管擴(kuò)張藥,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床應(yīng)用證明PGE1肺循環(huán)有高度選擇性,有希望成為治療肺動(dòng)脈高壓的藥物之一.擴(kuò)血管機(jī)理未明,可能是激活腺苷酸環(huán)化酶,增加細(xì)胞內(nèi)cAMP的含量以及調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外鈣離子的轉(zhuǎn)運(yùn)直接擴(kuò)張血管平滑肌.95PGE1對(duì)心血管作用:降低PVR(小劑量-20ng/kg/min)及PAP,中、小劑量（40 ng/kg/min)對(duì)心律和血壓無(wú)影響,因PGE1肺循環(huán)后60%-90%被代謝.有提高心肌收縮力、增加冠脈流量和腎血流.其他,抑制氣管平滑肌收縮、抑制炎性介質(zhì)釋放、抑制血小板聚集.PGE1半衰期5-10分鐘,20-30分鐘后血濃度穩(wěn)定產(chǎn)生明顯療效.不良反應(yīng)與劑量正相關(guān), 40 ng/kg/min可出現(xiàn)室上性心動(dòng)過(guò)速.96前列地爾對(duì)心血管