藥劑學(xué)教學(xué)藥物緩釋及控釋制劑課件

1、一、緩控釋制劑的現(xiàn)狀與進(jìn)展 牛牛文庫(kù)文檔分享從多種劑型、多種用藥新途徑和新方法考慮開發(fā)制劑以提高藥效，減低副作用，改善病人用藥順應(yīng)性，是開發(fā)新制劑的一個(gè)重要方面?？诜幬锞忈尲翱蒯屗幬镏苿┦菄?guó)內(nèi)外醫(yī)藥產(chǎn)品發(fā)展的重要方向。由于開發(fā)周期短、投入少、經(jīng)濟(jì)風(fēng)險(xiǎn)低、技術(shù)含量增加而附加價(jià)值顯著提高等而被制藥工業(yè)看重。 1、開發(fā)口服緩釋、控釋制劑的目的和意義 牛牛文庫(kù)文檔分享緩釋制劑血藥濃度-時(shí)間曲線 牛牛文庫(kù)文檔分享2、國(guó)外緩釋和控釋制劑概況國(guó)外上市的該類制劑品種達(dá)200余種，500多個(gè)規(guī)格?？诜蒯屩苿┦袌?chǎng)年增長(zhǎng)率為9 ：2002年，216億美元2007年 330億美元 牛牛文庫(kù)文檔分享緩控釋藥品的銷售

2、增長(zhǎng)趨勢(shì) 牛牛文庫(kù)文檔分享新劑型產(chǎn)品的市場(chǎng)份額 牛牛文庫(kù)文檔分享復(fù)方地洛他定/硫酸偽麻黃堿24小時(shí)控釋片CLARINEX-D 24 HOUR先靈葆雅公司解除12歲及其以上病人包括鼻充血在內(nèi)的季節(jié)性過敏性鼻炎（戶外過敏）的有鼻和無鼻癥狀 采用凝膠控釋系統(tǒng)控制偽麻黃堿成分持續(xù)釋放 2005年3月美國(guó)FDA批準(zhǔn) 牛牛文庫(kù)文檔分享2005年法國(guó)A批準(zhǔn)上市一日1次的曲馬多控釋制劑 拉博法姆（Labopharm ）公司 治療中度至嚴(yán)重疼痛 牛牛文庫(kù)文檔分享 牛牛文庫(kù)文檔分享3、國(guó)內(nèi)緩釋和控釋制劑概況國(guó)內(nèi)緩釋、控釋制劑不斷增加。1990年版中國(guó)藥典：茶堿和硫氮卓酮。1995年版中國(guó)藥典：氨茶堿、茶堿、硫氮卓

3、酮、布洛芬、碳酸鋰、硫酸亞鐵等。2000年版中國(guó)藥典：增加硫酸慶大霉素、氯化鉀、鹽酸維拉帕米、硫酸嗎啡和鹽酸嗎啡等。 2005年版中國(guó)藥典：12個(gè)緩釋片、4個(gè)緩釋膠囊 牛牛文庫(kù)文檔分享中藥緩控釋制劑單味中藥有效部位的緩控釋制劑研究 青藤堿 雷公藤 川芎嗪 大豆異黃酮 葛根素 苦參素 燈盞花素 黃楊寧 銀杏葉提取物中藥復(fù)方的緩控釋制劑研究 復(fù)方丹參片 左金緩釋微丸 腦絡(luò)康緩釋膠囊 牛牛文庫(kù)文檔分享根據(jù)疾病治療時(shí)辰藥理學(xué)的脈沖緩釋系統(tǒng)24小時(shí)給藥1次的美托洛爾遲釋脈沖制劑（delayed pulse formulation）在晚間10時(shí)服藥，6小時(shí)后開始緩釋藥物，在上午8時(shí)至12時(shí)有最大血藥濃度，

4、然后維持有效血藥濃度至第二次服藥。這對(duì)于清晨發(fā)作頻率最高的偏頭痛的治療無疑優(yōu)于一般的緩釋制劑。 牛牛文庫(kù)文檔分享其它已上市的脈沖給藥制劑鹽酸維拉帕米滲透泵片（ Covera-HS ， Searle/Alza)鹽酸地爾硫唑雙層片（Cardizem XL, Biovail)鹽酸普萘洛爾控釋膠囊（InnoPran XL, Reliant Pharm) 牛牛文庫(kù)文檔分享發(fā)展1天1次給藥的緩控釋制劑為了達(dá)到方便用藥加強(qiáng)患者順應(yīng)性，發(fā)展1天1次給藥的緩釋及控釋品種是今后的重要趨勢(shì)。如甲氧氯普胺、硫氮卓酮、茶堿、硝苯地平、非洛地平、酮洛芬、偽麻黃堿、硝酸異山梨酯、格列吡嗪、撲爾敏、萘普生、曲馬多、雙氯芬酸鈉

5、等均有24h給藥1次的產(chǎn)品或?qū)＠?牛牛文庫(kù)文檔分享發(fā)展復(fù)方緩釋及控釋制劑復(fù)方制劑減少了漏藥率，提高用藥順應(yīng)性，減少花費(fèi)，提高效果，減低副作用如復(fù)方左旋多巴和復(fù)方卡比多巴緩釋片(含芐絲肼), 復(fù)方偽麻黃堿緩釋片(含撲熱息痛), 復(fù)方硝苯地平緩釋膠囊(含氨酰洛爾或美多洛爾),復(fù)方尼索地平緩釋片和復(fù)方雙嘧噠莫（含阿司匹林）緩釋膠囊，復(fù)方沙丁胺醇滲透泵片(含特布它林),復(fù)方普萘洛爾(含氫氯噻嗪), 復(fù)方非洛地平緩釋膠囊(含氨酰洛爾、美多洛爾或伊那普利)、復(fù)方氯雷他定(含偽麻黃堿)、復(fù)方維拉帕米(含特拉多普利)、復(fù)方茶堿(含沙丁胺醇)等緩釋品種。 牛牛文庫(kù)文檔分享二、緩控釋藥物制劑的設(shè)計(jì) 牛牛文庫(kù)文檔

6、分享1、設(shè)計(jì)目的（1）適應(yīng)癥和治療需要：慢性及長(zhǎng)期治療性 疾病 高血壓 高血脂 糖尿病 關(guān)節(jié)炎 精神及神經(jīng)疾病 代謝性疾病 牛牛文庫(kù)文檔分享（2）延長(zhǎng)產(chǎn)品生命周期$ 0市場(chǎng)壽命上市專利到期普通制劑緩釋制劑 牛牛文庫(kù)文檔分享緩控釋產(chǎn)品的經(jīng)濟(jì)價(jià)值 牛牛文庫(kù)文檔分享（3）方便用藥方便用藥適應(yīng)緊張的社會(huì)生活節(jié)奏；方便用藥適應(yīng)部分特殊病人的需求；例如老人、兒童、吞咽困難病人等。方便用藥并不意味這類制劑是簡(jiǎn)單的劑型或工藝更換，包含合理的設(shè)計(jì)思想、可控的生產(chǎn)工藝和體內(nèi)外質(zhì)量。 牛牛文庫(kù)文檔分享2、設(shè)計(jì)原則（1）安全性（非毒性藥物）（2）藥效與血藥濃度的關(guān)系 牛牛文庫(kù)文檔分享（3）生物藥劑學(xué)性質(zhì)半衰期治療指數(shù)

7、首過效應(yīng)溶解與吸收 牛牛文庫(kù)文檔分享半衰期與治療指數(shù)治療指數(shù)半衰期$-$大小短長(zhǎng) 牛牛文庫(kù)文檔分享緩釋與胃腸吸收的關(guān)系 pH L SA t (m) (m2) (hrs)胃 1.2 0.2 0.10-2十二指腸4-6.4 0.3 2 400 3-4結(jié)腸6-7.5 1.5 1.5 1-72 牛牛文庫(kù)文檔分享生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng) 溶解性滲透性類型2低溶解度高滲透性類型3高溶解度低滲透性類型4低溶解度低滲透性類型1高溶解度高滲透性 高溶解度 = 最大劑量在 250 mL pH 1-7.5溶液中溶解 （劑量參數(shù)、溶出參數(shù)） 高滲透性 = 吸收分?jǐn)?shù) 90%（吸收參數(shù)）未表示代謝性質(zhì) 牛牛文庫(kù)文檔分享4、設(shè)計(jì)

8、目標(biāo)（1）生物利用度： 80% 125% 牛牛文庫(kù)文檔分享（2）釋放速度：恒速釋放與非恒速釋放005101520Time (hr)Plasma ConcentrationToxic RangeTherapeutic RangeSubtherapeutic RangeImmediate ReleaseZero-order ReleaseExtended Release 牛牛文庫(kù)文檔分享中國(guó)藥典2005年版：緩釋及控釋的定義緩釋制劑：指口服藥物在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，給藥頻率與相應(yīng)的普通制劑比較減少一半或有所減少，且能顯著增加患者用藥順應(yīng)性的制劑?？蒯屩苿褐缚诜幬镌谝?guī)定釋

9、放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放，給藥頻率與相應(yīng)的普通制劑比較減少一半或有所減少，血藥濃度更加平穩(wěn)，且能顯著增加患者用藥順應(yīng)性的制劑。 牛牛文庫(kù)文檔分享中國(guó)藥典2005年版對(duì)遲釋制劑的定義遲釋制劑系指給藥后不立即釋放藥物的制劑，包括腸溶制劑，結(jié)腸定位制劑和脈沖制劑等。腸溶制劑：在酸性介質(zhì)中不釋放或幾乎不釋放藥物，而在pH6.8磷酸鹽緩沖液中大部分或全部釋放藥物。結(jié)腸定位制劑：在胃腸道上部基本不釋放，在結(jié)腸內(nèi)大部分或全部釋放的制劑，即在規(guī)定的酸性介質(zhì)與pH6.8磷酸鹽緩沖液中不釋放或幾乎不釋放，在要求的時(shí)間內(nèi)，在pH7.5-8.0磷酸鹽緩沖液中大部分或全部釋放。脈沖制劑：系指不立即釋放藥

10、物，而在某種條件下（如在體液中經(jīng)過一定時(shí)間或一定pH值或酶作用下一次或多次突然釋放的制劑。 牛牛文庫(kù)文檔分享恒速釋放與非恒速釋放恒定的釋放速度并非取得胃腸道恒定的吸收速度以及達(dá)到平穩(wěn)血藥濃度的唯一因素。胃腸道的部位特征及其吸收速率可能對(duì)恒定吸收及穩(wěn)定血藥濃度具重要影響。緩釋及控釋制劑的體內(nèi)行為更多地與藥物的溶解性和滲透性有關(guān)。 牛牛文庫(kù)文檔分享（3）釋放時(shí)間 8-12-16-24 hr (4) 釋放部位 胃： 小腸： 結(jié)腸： 牛牛文庫(kù)文檔分享（4）緩釋制劑血藥濃度波動(dòng)系數(shù) 牛牛文庫(kù)文檔分享5、劑量每日3次：2040mg/次，總劑量60120mg每日2次：3060mg/次；每日1次：60120m

11、g/次；速釋部分與緩釋部分的設(shè)計(jì) 牛牛文庫(kù)文檔分享6、劑型選擇 片劑生產(chǎn)成本低、生產(chǎn)量大、生產(chǎn)效率高而作為開發(fā)的首選劑型。膠囊則是緩控釋制劑型的第二位選擇，填充物一般是緩釋骨架顆?；蚓忈屛⑼?。其它選擇: 滲透泵片, 液體緩釋制劑, 微囊, 牛牛文庫(kù)文檔分享近5年中，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)29 個(gè)緩控釋產(chǎn)品，其中： 11 個(gè)膠囊產(chǎn)品 (37.9%) 18 個(gè)片劑 (62.1%) 牛牛文庫(kù)文檔分享29個(gè)產(chǎn)品中:3 遲釋制劑 (2 個(gè)片劑和 1 個(gè)膠囊) (10.3%)12 骨架緩釋片 (41.4%)1 個(gè)骨架-小丸片 (3.4%)2 個(gè)滲透泵片 (6.9%)10 個(gè)包衣小丸膠囊 (34.5%) 牛牛文庫(kù)文檔

12、分享三、緩釋及控釋制劑的質(zhì)量評(píng)價(jià) 牛牛文庫(kù)文檔分享1、釋放度 (1) 定義： 在規(guī)定時(shí)間內(nèi)藥物從緩、控釋制劑中溶出 的程度。 (2) 釋放方法 裝置：CP.I(轉(zhuǎn)籃法), II(槳法), III法 (小杯法） 特殊裝置。 釋放介質(zhì)：水、稀鹽酸、pH緩沖液、特殊介質(zhì) 轉(zhuǎn)速：50100rpm 牛牛文庫(kù)文檔分享2、釋放曲線及釋放度標(biāo)準(zhǔn)釋放百分率（%）0 2 6 8 t (hr) 牛牛文庫(kù)文檔分享中國(guó)藥典對(duì)緩控釋制劑釋放度研究的要求在釋放度全過程不低于給藥間隔時(shí)間并釋放90%以上。緩釋制劑應(yīng)至少取3個(gè)時(shí)間點(diǎn)，0.5-2 h 考察突釋現(xiàn)象；中間取樣時(shí)間點(diǎn)確定釋藥特征；最后時(shí)間點(diǎn)考察釋放是否完全?？蒯屩苿?/p>

13、應(yīng)增加2個(gè)時(shí)間點(diǎn)，釋放百分率范圍應(yīng)小于緩釋制劑。多于一個(gè)的活性成分需要對(duì)每一個(gè)活性成分進(jìn)行上述測(cè)定。遲釋制劑根據(jù)臨床要求，設(shè)置測(cè)定時(shí)間點(diǎn)。 牛牛文庫(kù)文檔分享中國(guó)藥典2005年版收錄緩釋制劑釋放度標(biāo)準(zhǔn) 牛牛文庫(kù)文檔分享釋放模型緩釋速度方程 ln ( 1-Mt / M ) = - k t 一級(jí)動(dòng)力學(xué)方程 Mt / M = kt 1/2 Higuchi方程控釋速度方程 Mt / M = kt 零級(jí)動(dòng)力學(xué)方程 牛牛文庫(kù)文檔分享3 、釋放度的意義 （1）釋放度完全相同的制劑，其釋放機(jī)理及體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)行為可能完全不一樣。例如某藥物的緩釋片和緩釋微丸可能有相同的釋放度，但血藥濃度時(shí)間曲線行為不一定相同，因此不

14、能預(yù)期劑型或釋機(jī)理不同的某藥物的緩釋控釋制劑有相同的釋放速度。 牛牛文庫(kù)文檔分享 評(píng)價(jià)方法(相似因子法) f2 相似因子 Rt t時(shí)間參比制劑累計(jì)釋藥百分率 Tt t時(shí)間試驗(yàn)制劑累計(jì)釋藥百分率 n 取點(diǎn)數(shù)目 Wt 權(quán)重 牛牛文庫(kù)文檔分享 （2）釋放度應(yīng)建立在對(duì)人體胃腸條件特征參數(shù)及對(duì)藥物的特征參數(shù)有較充分實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上才會(huì)有實(shí)際價(jià)值。進(jìn)行充分的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)關(guān)系實(shí)驗(yàn)研究，建立合理的體內(nèi)外相關(guān)關(guān)系是全新的緩釋控釋制劑的開發(fā)工作中的重要組成部分。 牛牛文庫(kù)文檔分享（3）各時(shí)間釋放度的上下限可能會(huì)給臨床治療有效性和安全性帶來不容忽視的影響。 很窄的釋放度范圍在生產(chǎn)上難以實(shí)現(xiàn)，過寬的標(biāo)準(zhǔn)可能減弱或喪失緩釋

15、特征，引起血藥濃度低于治療濃度或高于中毒濃度，特別是那些治療指數(shù)很窄的藥物。 牛牛文庫(kù)文檔分享2、相對(duì)生物利用度單劑量給藥研究 (1) 有關(guān)法規(guī) (2) 參比制劑 (3) 受試者要求 (4) 血藥濃度測(cè)定方法學(xué) (5) 交叉設(shè)計(jì) (6) 血藥濃度-時(shí)間曲線下面積， Cmax, Tmax ，MRT POT，Cmax/AUC, Tapical, Capical (7) 統(tǒng)計(jì)分析 牛牛文庫(kù)文檔分享血藥濃度-時(shí)間曲線 牛牛文庫(kù)文檔分享多劑量給藥研究（1）研究設(shè)計(jì)（2）穩(wěn)態(tài)血藥濃度 AUC0- C = （3）波動(dòng)系數(shù) Cmax - Cmin FI = C 牛牛文庫(kù)文檔分享3、體內(nèi)外相關(guān)性A類相關(guān)：系指體

16、內(nèi)每個(gè)時(shí)間的吸收分?jǐn)?shù)或是用折積法計(jì)算的參數(shù)與體外各時(shí)間釋放量相關(guān), 故又稱點(diǎn)對(duì)點(diǎn)相關(guān); A類相關(guān)一般是直接的線性關(guān)系。A類相關(guān)是最普遍推薦應(yīng)用的相關(guān)關(guān)系。B類相關(guān): 系根據(jù)體內(nèi)血藥濃度-時(shí)間的曲線按折積法計(jì)算的體內(nèi)平均駐留時(shí)間或平均釋放時(shí)間與體外平均釋放時(shí)間的相關(guān)性。C類相關(guān):系指體內(nèi)血藥濃度-時(shí)間曲線下面積或峰濃度或峰時(shí)間等單個(gè)參數(shù)與體外某時(shí)間釋放度的相關(guān)性。 牛牛文庫(kù)文檔分享In vitro in vivo correlation (A level)Release %Absorption% 牛牛文庫(kù)文檔分享 藥物 在較大pH范圍內(nèi)有較高的溶解度 低劑量 緩釋片 HPMC 骨架片 改變 HPMC 粘度 慢釋放片 中等速度釋放片 較快釋放片相關(guān)性研究舉例 牛牛文庫(kù)文檔分享 釋放度 牛牛文庫(kù)文檔分享PK Data 牛牛文庫(kù)文檔分享Wagner-Nelson 法計(jì)算吸收分?jǐn)?shù)Fa = (C t + k AUC0-t ) / k AUC 0- ) x 100 % 牛牛文庫(kù)文檔分享 良好的體內(nèi)外相關(guān)性IVIVC 牛牛文庫(kù)文檔分享釋放介質(zhì)對(duì)相關(guān)性的影響 離子強(qiáng)度 pH 攪拌速度對(duì)相關(guān)性的進(jìn)一步研究