血脂與動(dòng)脈粥樣硬化研究進(jìn)展-課件

1、血脂與動(dòng)脈粥樣硬化研究進(jìn)展中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院趙水平膽固醇與動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)說(shuō)1841年, Vogel證實(shí)動(dòng)脈粥樣斑塊中存在膽固醇。1907年前蘇聯(lián)的病理學(xué)家首次提出: 膽固醇與AS直接相關(guān)。1913年Antischkow和Chalatow首次證實(shí): 給兔喂膽固醇, 可在短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生AS。動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis,AS)？氧化感染炎癥脂蛋白內(nèi)皮下脂蛋白滯留-反應(yīng)的過(guò)程Circulation 2019脂蛋白滯留-應(yīng)答學(xué)說(shuō)基本內(nèi)涵AS的發(fā)生啟起始于含apoB的脂蛋白（主要是LDL）滯留粘附于血管內(nèi)皮下層。刺激來(lái)源于循環(huán)血中的單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞后者吞噬修飾后的

2、LDL轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞。局部非適應(yīng)性炎癥繼發(fā)于LDL滯留之后，進(jìn)一步促進(jìn)脂蛋白的滯留和病變進(jìn)展 LDL在內(nèi)皮下層滯留是整個(gè)學(xué)說(shuō)的基礎(chǔ)和核心。 Tabas I et al. Subendothelial lipoprotein retention as the initiating process in atherosclerosis: update and therapeutic implications. Circulation.2019;16;116(16):1832-1844.脂蛋白滯留-反應(yīng)學(xué)說(shuō)與干預(yù)靶點(diǎn)加速分解代謝：他汀類藥物，鯊烯合酶抑制劑，PCSK9抑制劑減少外源：依折麥布抑制體內(nèi)

3、合成：apoB-100反義核苷酸類，MTP抑制劑，apoB轉(zhuǎn)錄和含apoB脂蛋白分泌抑制劑1.降低血液中含apoB脂蛋白濃度2.特異性抑制脂蛋白與內(nèi)皮下基質(zhì)分子 （蛋白聚糖等）的相互作用脂蛋白滯留-反應(yīng)學(xué)說(shuō)與干預(yù)靶點(diǎn)抑制分泌型鞘磷脂酶和分泌型磷脂酶A2（sPLA2）分子（限定于病變區(qū)）方式阻斷滯留的脂蛋白引起的非適應(yīng)性生物學(xué)反應(yīng)抑制AS的炎癥過(guò)程中生物活性脂類和關(guān)鍵酶拮抗白細(xì)胞募集和粘附的細(xì)胞因子3.促進(jìn)動(dòng)脈內(nèi)皮下巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇清除脂蛋白滯留-反應(yīng)學(xué)說(shuō)與干預(yù)靶點(diǎn)改善HDL功能促進(jìn)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)治療性的生活方式改變?cè)缙诮抵患?jí)預(yù)防試驗(yàn) （19601990）-9-47-9-20-14-23-8.5

4、-19-11-34-50-45-40-35-30-25-20-15-10-50%Levine GN et al. N Engl J Med. 2019;332:512-521.* 治療組和對(duì)照組的變化凈差 (P 值指事件).TC *CHD 事件 *N=入選病例數(shù).WHO: 安妥明N=15,745, P0.05Oslo: 飲食/戒煙 N=1,232, P=0.02Upjohn: 降膽寧N=2,278, P0.02LRC-CPPT: 消膽胺N=3,806, P0.05HHS: 吉非羅齊 N=4,081, P0.02早期降脂二級(jí)預(yù)防試驗(yàn) （19601990）Levine GN et al. N En

5、gl J Med. 2019;332:512-521.N=入選人數(shù); ns=無(wú)顯著性差異.TC *CHD 事件 *CDP: 煙酸 (n=1,119)N=8,341, P=nsCDP: 安妥明 (n=1,103)N=8,341, P=nsStockholm: 安妥明 + 煙酸N=555, P=nsPOSCH: 回腸部分切除術(shù)N=838, P0.001% * 治療組和對(duì)照組的變化凈差 (P 值指事件).降膽固醇防治冠心病近代歷程為高?；颊邚?qiáng)化降脂治療提供了理論基礎(chǔ)早期研究與安慰劑相比，證實(shí)他汀可降低死亡和心血管事件發(fā)生率19944S 2019WOSCOPS2019CARE2019AFCAPS/Te

6、xCAPSLIPID2019HPS2019PROVE IT2019TNTIDEAL 進(jìn)一步證實(shí)強(qiáng)化治療可以使高?；颊攉@益2019NCEP ATPIII補(bǔ)充報(bào)告正式提出強(qiáng)化治療概念，將LDL-C70mg/dL作為極高?；颊呓抵委煹目蛇x目標(biāo)大幅度降低膽固醇直接影響動(dòng)脈粥樣硬化病變預(yù)防病變發(fā)生延緩病變進(jìn)展消退病變ASTEROID 研究A Study To Evaluate the effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound-Derived coronary atheroma burden血管內(nèi)超聲評(píng)價(jià)瑞舒伐他汀治療對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變的影

7、響研究Reference: Nissen S et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis. The ASTEROID trial. JAMA 2019;295 (13):1556-1565. 注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中國(guó)申請(qǐng)注冊(cè)ASTEROID 研究設(shè)計(jì)瑞舒伐他汀 40 mg (具有可評(píng)價(jià)的一系列 IVUS 檢查結(jié)果患者，n=349)入選患者血管造影確診 CAD 的患者目標(biāo)冠狀動(dòng)脈：- 管腔直徑減少 50 - 病變節(jié)段 40mm對(duì)膽固醇水平無(wú)特殊

8、要求18 歲隨訪:周次:血脂檢測(cè) 血脂檢測(cè)耐受性IVUS血脂檢測(cè)耐受性血脂耐受性耐受性耐受性耐受性 162031342653965276587899110104入選條件評(píng)價(jià)CAD = 冠狀動(dòng)脈疾??；PCI = 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入; IVUS = 血管內(nèi)超聲IVUS血脂檢測(cè)注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中國(guó)申請(qǐng)注冊(cè)研究終點(diǎn)主要研究終點(diǎn) 通過(guò) IVUS 評(píng)估的兩項(xiàng)終點(diǎn)：所評(píng)估的整段動(dòng)脈中動(dòng)脈粥樣硬化病變體積百分比（PAV）的變化病情最嚴(yán)重的 10mm 節(jié)段中動(dòng)脈粥樣硬化病變總體積（TAV）變化次要研究終點(diǎn)采用 IVUS 評(píng)價(jià)時(shí)，所評(píng)估的整段動(dòng)脈 TAV 變化血脂及脂蛋白水平自基線的百分比變化PAV

9、= 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積百分比, TAV = 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊總體積 Ref: Nissen S et al. JAMA 2019;295 (13):1556-1565. 注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中國(guó)申請(qǐng)注冊(cè)基線水平 (mmol/L)基線 水平 (mg/dL)1.143.1HDL-C1.7152.2總甘油三脂 (TG)5.3204.0總膽固醇 (TC)3.4130.4LDL-C平均的基線血脂水平Ref: Nissen S et al. JAMA 2019;295 (13):1556-1565. 注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中國(guó)申請(qǐng)注冊(cè)LDL-C = 低密度脂蛋白膽固醇； HDL-C =

10、 高密度脂蛋白膽固醇；TC = 總膽固醇# 在整個(gè)治療期間以時(shí)間進(jìn)行均數(shù)加權(quán) * p0.001-60-50-40-30-20-100102030LDL-CHDL-CTCLDL-C/HDL-C自基線變化的百分比 (%)- 53%15%- 34%*- 59%*治療后血脂變化 Ref: Nissen S et al. JAMA 2019;295 (13):1556-1565. 注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中國(guó)申請(qǐng)注冊(cè)終點(diǎn)分析：動(dòng)脈粥樣硬化病變體積百分比(PAV) 的中位數(shù)變化*p0.001，與基線值相比的差異，Wilcoxon 符號(hào)秩和檢驗(yàn)-0.9-0.8-0.7-0.6-0.5-0.4-0.3-

11、0.2-0.10動(dòng)脈粥樣硬化病變體積百分比的中位數(shù)自基線變化的百分比 (%)- 0.79%*Ref: Nissen S et al. JAMA 2019;295 (13):1556-1565. 注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中國(guó)申請(qǐng)注冊(cè)-10-9-8-7-6-5-4-3-2-10病變最嚴(yán)重的 10mm 節(jié)段中動(dòng)脈粥樣硬化病變體積變化中位數(shù)校正的動(dòng)脈粥樣硬化病變總體積中位數(shù)自基線變化的百分比 (%)- 9.1%*- 6.8%*p25%的主要分支血管行管腔狹窄直徑百分比(%DS)和最小管腔直徑(MLD)分析。379例患者有基線和隨訪冠狀動(dòng)脈造影其中， 292例患者在基線時(shí)具有一個(gè)或多個(gè)節(jié)段25%的

12、狹窄，并被納入分析。在此292例患者中，613個(gè)冠狀動(dòng)脈節(jié)段在基線時(shí)符合25%狹窄的入選標(biāo)準(zhǔn)，并在基線和試驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)測(cè)量狹窄程度。Ref: Ballantyne C et al. Circulation 2019 DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.773747ASTEROID QCA分析最小管腔直徑 (n=281)均數(shù)(SD)中位數(shù) (范圍)均數(shù) 從基線開始的變化 (SD)從基線開始的變化中位數(shù) (Q1 to Q3)基線1.65 mm(0.36)1.62 mm(0.56-2.65)試驗(yàn)結(jié)束1.68 mm(0.38)1.67 mm(0.76-2.77) +0.03 m

13、m (0.20) +0.02 mm (-0.04, 0.11) p 正常上限（ULN）3倍# CK 正常上限（ULN）的 10 倍Nissen S et al. JAMA 2019;295 (13):1556-1565. 40mg 瑞舒伐他汀是第一個(gè)，也是唯一一個(gè)在重要的臨床研究中已證明能夠縮小動(dòng)脈粥樣硬化病變并逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化疾病的他汀類藥物基于其強(qiáng)效降低 LDL-C 及升高 HDL-C 的作用，這一里程碑式的結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)，瑞舒伐他汀在高膽固醇的治療方面是一種有效且具有良好耐受性的藥物臨床意義Nissen S et al. JAMA 2019;295 (13):1556-1565. MET

14、EOR評(píng)價(jià)瑞舒伐他汀治療對(duì)頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度的影響Measuring Effects on Intima Media Thickness: an Evaluation Of RosuvastatinCrouse JR III, et al. Effect of rosuvastatin on Progression of carotid intima-media thickness in low-risk individuals with subclinical atherosclerosis: the METEOR trial. JAMA 2019;297:(doi:10.1001/jam

15、a.297.12.joc70024)無(wú) CHD 癥狀的患者 (n=984)IMT 最大值 1.23.5 mm中度的高膽固醇血癥男性(年齡介于 45-70 歲)女性 (年齡介于 55-70 歲)METEOR - 研究設(shè)計(jì)瑞舒伐他汀 40mg (n =702)安慰劑 (n=282)CIMT血脂 安全性CIMT安全性血脂安全性CIMT血脂 安全性血脂安全性 CIMT安全性CIMT安全性隨訪:周數(shù): 16 405661372683995210651178129113104篩選 / 符合標(biāo)準(zhǔn) 24 32Crouse JR et al. Cardiovasc Drugs Ther 2019; 18: 23

16、1238CIMT= 頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度 研究終點(diǎn) 主要終點(diǎn) CIMT 最大值變化的速率 (mm/yr) ，包括頸動(dòng)脈 12 個(gè)節(jié)段(左、右頸總動(dòng)脈，頸動(dòng)脈竇以及頸內(nèi)動(dòng)脈的近遠(yuǎn)端血管壁)次要終點(diǎn)下述部位左側(cè)和右側(cè)的近端和遠(yuǎn)端血管壁 CIMT 最大值變化的速率 (mm/yr) ：左、右側(cè)頸總動(dòng)脈的近端和遠(yuǎn)端血管壁 CIMT 平均值變化的速率 (mm/yr) 血脂和脂蛋白與基線相比的變化情況安全性Crouse JR, et al. JAMA 2019;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)治療后血脂變化#時(shí)間權(quán)重的修正均數(shù)*p0.001 vs 安慰劑 瑞舒伐他

17、汀 40mg n=624安慰劑 n=252-48.88.0-15.7-33.7-45.1-0.32.810.10.30-60-50-40-30-20-1001020LDL-CHDL-CTGTC非HDL-C自基線變化的百分比均值# (%)*Crouse JR, et al. JAMA 2019;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)METEOR 主要終點(diǎn):頸動(dòng)脈 12 個(gè)部位 IMT 最大值的變化速率瑞舒伐他汀與安慰劑相比時(shí)間 (年)頸動(dòng)脈 12 個(gè)部位 IMT 的變化 (mm)-0.01+0.010.00+0.0221+0.03進(jìn)展逆轉(zhuǎn)P=NS(可定和零斜

18、率比較安慰劑+0.0131 mm/yr (n=252)瑞舒伐他汀 40 mg-0.0014 mm/yr (n=624)P0.0001 (可定和安慰劑比較)安慰劑; CIMT 的變化 (95% CI)瑞舒伐他汀 40mg; CIMT 的變化 (95% CI)Crouse JR, et al. JAMA 2019;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)考慮到研究對(duì)象為低?；颊?，雖然CIMT與基線對(duì)照無(wú)顯著差異，其結(jié)果也已經(jīng)非常令人鼓舞了由于METOR研究的結(jié)論，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了新的可定適應(yīng)證:緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展11月. 9日, 2019ENHANCE Study

19、:家族性高膽固醇血癥患者中應(yīng)用依折麥布和辛伐他汀ENHANCE：基線LDL水平及治療后下降百分比辛伐他汀依折麥布辛伐他汀P值 基線LDL (mg/dL)319318NS治療2年后下降百分比 (%)58410.01N Engl J Med 2019;358:1431-43.24個(gè)月治療期間的平均頸動(dòng)脈IMT無(wú)顯著性差異頸動(dòng)脈IMT平均值（mm）月Carotid Intima media thickness1=Intima/lumen2=Media/adventia技術(shù)上問(wèn)題 動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生在內(nèi)膜，而非在中膜認(rèn)識(shí)上問(wèn)題 影響IMT的因素諸多 年齡: 90 3* 20 yrs中層平滑肌肥厚血流速、

20、血管張力、管腔大小。cIMT的正常值 ? 年齡是關(guān)鍵1.61.20.80.40455565年齡（年） 黑人女性 黑人男性 白人女性 白人男性IMT(mm)頸總動(dòng)脈IMT分層陰性結(jié)果的可能原因所選擇受試者已服用他汀治療多年，IMT并不增厚( 3.5年安慰劑瑞舒伐他汀 20 mg隨機(jī)分組N=15000入組4周入選患者15,000名男性(年齡50歲)和女性 (年齡60歲)無(wú)心肌梗死、卒中或動(dòng)脈血運(yùn)重建的病史LDL-C (130 mg/dL 3.36 mmol/L)，但通過(guò)測(cè)定CRP升高 (2.0 mg/L)判定炎癥反應(yīng)增加，有CHD風(fēng)險(xiǎn)的受試者主要終點(diǎn)隨機(jī)分組后首次發(fā)生主要心血管事件的時(shí)間 (心血管

21、死亡、卒中、心肌梗死、因不穩(wěn)定性心絞痛或動(dòng)脈血運(yùn)重建住院)次要終點(diǎn) 包括評(píng)價(jià)全部死亡、非心血管死亡、發(fā)生2型糖尿病、靜脈血栓事件、骨折和耐受性長(zhǎng)期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組、多國(guó)參與的研究JUPITER研究設(shè)計(jì)：The hazard ratio was 0.56 (95% confidence interval CI, 0.46 to 0.69; P0.00001). hazard ratio was 0.53(95% CI, 0.40 to 0.69; P0.00001).JUPITER：在低?；颊咧性俅巫C實(shí)降LDL-C價(jià)值無(wú)心梗、卒中、血運(yùn)重建史 LDL-C 130 mg/dL， H

22、s-CRP 2 mg/L瑞舒伐他汀20mg主要終點(diǎn)事件降低44% LDL-C 降至55 mg/dL爭(zhēng)論還在繼續(xù)：理性看待CRP的實(shí)踐應(yīng)用臨床實(shí)踐中，CRP的廣泛應(yīng)用尚存障礙 CRP的預(yù)測(cè)價(jià)值 尚有一些研究未觀察到CRP與心血管病的相關(guān)性，CRP的預(yù)測(cè)作用是否被高估？ CRP能否增加現(xiàn)有危險(xiǎn)評(píng)估(如Framingham評(píng)分)的預(yù)測(cè)價(jià)值？ CRP的適用人群 CRP檢測(cè)適用于哪些人群？一級(jí)預(yù)防？二級(jí)預(yù)防？ CRP能否作為常規(guī)篩查指標(biāo)？敏感性？特異性？ CRP在動(dòng)脈粥樣硬化中扮演的角色 Marker(炎癥指標(biāo))，還是Maker(罪魁禍?zhǔn)? 針對(duì)CRP的治療 特異性的CRP拮抗劑？ CTT薈萃分析：LD

23、L-C降低更多，患者獲益更多各治療組平均絕對(duì)降低LDL-C的差異(mmol/L)血管事件降低百分比%他汀 vs 安慰劑（18個(gè)試驗(yàn)）Lancet 2019; 366: 126778臨床醫(yī)生應(yīng)用他汀的主要顧慮藥物的安全性癌癥、自殺等可能增加肝功能損害肌病發(fā)生大劑量他汀不安全長(zhǎng)期服用他汀費(fèi)用太高PCI已花費(fèi)很大合并用藥使醫(yī)療費(fèi)用難承受瑞舒伐他汀的不良事件與目前市場(chǎng)銷售的他汀類藥物相似，且具有良好的耐受性。最常見的不良事件如肌痛、乏力、腹痛、惡心，通常是輕微而短暫的。其耐受性不受年齡、性別、種族、合并癥及藥物聯(lián)合治療的影響。因不良事件而停藥的患者人數(shù)同目前市場(chǎng)上其他他汀類藥物類似。 Shepherd

24、 J et al. Am J Cardiol 2019;94:882-888瑞舒伐他汀安全性經(jīng)受了考驗(yàn)因不良事件而停藥的患者百分比 正常上限的 3 倍1. Shepherd J et al. Am J Cardiol 2019;94:882-888對(duì)肝臟的影響從對(duì)腎臟的影響來(lái)看，瑞舒伐他汀的耐受性良好。蛋白尿（存在于少數(shù)接受各種他汀類藥物及安慰劑的患者中）。 對(duì)接受瑞舒伐他汀治療的患者進(jìn)行了全面的分析研究發(fā)現(xiàn)： 蛋白尿大多為腎小管源性 通常是短暫的，并在繼續(xù)治療的過(guò)程中恢復(fù) 并不預(yù)示著急性或進(jìn)展性腎臟疾病大多為腎小管源性蛋白尿*（對(duì)正常濾出的蛋白質(zhì)重吸收減少）1腎小管源性蛋白尿的產(chǎn)生可能是他汀

25、的藥理作用，即他汀阻斷腎小管細(xì)胞的 HMG-CoA 還原酶2,3。高度選擇性阻斷腎小管的 HMG-CoA 還原酶，導(dǎo)致了因他汀治療引起的蛋白尿。*尿蛋白試紙法陽(yáng)性定義為：從基線無(wú)蛋白或痕跡到服藥后 +- 對(duì)腎臟的影響1. Vidt DG et al. Cardiology 2019;102:52-602. Sidaway J et al. J Am Soc Nephrol 2019;15(9):2258-22653. Verhulst A, et al. J Am Soc Nephrol 2019;15(9):2249-2257對(duì)腎臟的影響 蛋白尿的頻率*治療劑量 (mg)n患者 (%)安慰劑

26、3300.6瑞舒伐他汀510 20 40 587100887218500.20.60.71.2阿托法他汀10 20 40 80 628438633420.50.5 00.3辛伐他汀20 40 80 4523143251.10.3 0普伐他汀20 40 162640.6 0Vidt DG et al. Cardiology 2019;102:52-60* 定義為從基線尿常規(guī)試紙法蛋白陰性或痕跡到服藥后 +;瑞舒伐他汀藥物流行病學(xué)Phermacoepidemiology上市后進(jìn)行的前瞻性藥物流行病學(xué)對(duì)照研究資料USA (NLA), Netherlands, UK, CANADA9 項(xiàng)研究在 4 個(gè)國(guó)家包括了 5 萬(wàn)余瑞舒伐他汀受試者NLA 數(shù)據(jù)庫(kù)研究 (US National Lipid Associati