他汀類藥物分類與比較課件

1、他汀類藥物的分類與比較楊達宇他汀類藥物的定義和適應癥他汀類藥物（statins），也稱3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，能顯著降低膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)和apoB(載脂蛋白)，同時降低甘油三酯(TG)和輕度升高高密度脂蛋白(HDL-C)1。適用于原發(fā)性高膽固醇血癥及混合型高脂血癥，是當前防治高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化疾病非常重要的藥物。1中國成人血脂異常防治指南（2016 年修訂版 ）他汀類藥物的作用機制他汀類藥物競爭性抑制 HMG-CoA 還原酶活性，減少肝臟中的膽固醇合成。細胞內(nèi)膽固醇濃度降低導致肝細胞表面的低密度脂蛋白受體 LDLR 的表達水

2、平升高，使肝臟經(jīng)血攝取 LDL-C 的水平升高， 血漿中的 LDL-C 以及其他含 apoB 的脂蛋白(如富含甘油三酯的顆粒)濃度降低2。 22016 ESC/EAS 血脂異常管理指南 他汀類藥物的分類 他汀類藥物分為天然化合物和完全人工合成化合物天然化合物 洛伐他汀（第一代）、辛伐他?。ǖ谝淮?、普伐他?。ǖ诙┤斯ず铣苫衔?氟伐他汀（第二代）、阿托伐他?。ǖ谌?、匹伐他?。ǖ谌?、瑞舒伐他汀（第三代）臨床常用的他汀類藥物第一代他汀類藥物臨床常用的他汀類藥物第二代他汀類藥物臨床常用的他汀類藥物第三代他汀類藥物各類他汀藥物的比較各類他汀藥物因具有不同的取代基，所以都具有獨特的異質(zhì)性（個

3、性）:如親脂性、藥效學的強度（降脂效價）、藥動學的參數(shù)、相互作用的多少、適應證、肌肉及肝腎毒性的大小等均不相同。 親脂性比較親脂性對于他汀類藥的肝選擇性十分重要，更高親脂性可更多分布于非肝組織如肌肉等（包括與受體結(jié)合力強、作用持續(xù)久、風險更大等），就可能存在更多肌肉安全性問題。親脂性比較注：LogD是親脂性/親水性系數(shù)。大于0則說明是親脂性，數(shù)值越大，親脂性越大；反之，小于0是親水性。親水性洛伐他汀 辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀匹伐他汀親脂系數(shù)LogD(Ph=7.4)1.501.75-0.75-11.001.251.001.25-0.25-0.50親脂性/親水性親脂性親脂性親水

4、性親脂性親脂性親水性親脂性藥效學比較美國血脂新指南將他汀類藥物治療按強度分為三類3：高強度：他汀類每日劑量降低LDL-C50%；中等強度：他汀類每日劑量降低LDL-C 30%50%；低強度：他汀類每日劑量降低LDL-C30%。3ACC/AHA控制血液膽固醇降低成人動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）風險指南，2013藥效學比較他汀類藥物降低TC和LDL-C的作用雖與藥物劑量有相關(guān)性，但不呈直線相關(guān)關(guān)系；但任何一種他汀劑量倍增時，LDL-C 進一步降低幅度僅約 6，即所謂“他汀療效 6% 效應”。他汀類可使 TG 水平降低 7 30，HDL-C水平升高 5 151。當前認為，使用他汀類藥物應使

5、LDL-C至少降低30-40%。1中國成人血脂異常防治指南（2016 年修訂版 ）藥效學比較藥效學比較LDL-C降幅洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀匹伐他汀30%20mg10mg20mg40mg-1mg38%40/80mg20mg40mg80mg10mg-2mg41%80mg40mg80mg20mg5mg4mg47%-80mg-40mg10mg-55%-80mg20mg-63%-40mg-藥效學比較藥品名稱劑量（mg/d）LDL-C降低（%）洛伐他汀4031辛伐他汀20-4035-41普伐他汀4034氟伐他汀40-8025-35阿托伐他汀1030瑞舒伐他汀5-1039-45

6、匹伐他汀2-438-45藥動學比較藥品名稱給藥時機食物影響洛伐他汀晚餐時空腹時吸收減少30%辛伐他汀晚餐時進餐時吸收好普伐他汀睡前影響吸收，不影響療效氟伐他汀睡前影響生物利用度，但不延長吸收阿托伐他汀一天內(nèi)固定任意時間服用無影響瑞舒伐他汀一天內(nèi)固定任意時間服用吸收率下降20%，AUC無影響匹伐他汀一天內(nèi)固定任意時間服用Tmax延長，Cmax下降，但是AUC無顯著性差異藥動學比較洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀匹伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀生物利用度30%5%17%24%80%14%20%血漿蛋白結(jié)合率95%95%53.1%98%96%98%88%半衰期（h）331.51.2111413-20肝藥

7、酶3A43A4無2C92C9（很少）3A42C9、2C19（10%）代謝物活性有有無無無70%活性有排泄主83%糞10%尿60%膽汁13%尿 80%糞，2%-13%尿90%糞，5%尿98%糞，2%尿98%糞，2%尿90%糞，10%尿藥動學比較洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀匹伐他汀代謝途徑肝臟肝臟肝臟肝臟肝臟肝臟（僅10%）肝臟（少）P450酶系CYP3A4CYP3A4不經(jīng)CYP酶系CYP2C9(75%)、CYP3A4(20%)、CYP2C8(5%)CYP3A4CYP2C9、CYP2C19（10%）極少部分經(jīng)過CYP2C9代謝藥物相互作用比較他汀類藥物誘導劑抑制劑經(jīng)CYP3

8、A4代謝阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀苯妥英鈉、巴比妥類、利福平、地塞米松、環(huán)磷酰胺、卡馬西平、曲格列酮、金絲桃酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、三環(huán)類抗抑郁藥、奈法唑酮、文拉法辛、氟西汀、舍曲林、環(huán)孢素、他克莫司、維拉帕米、胺碘酮、咪達唑侖、皮質(zhì)類固醇激素、葡萄柚汁、他莫昔芬、蛋白酶抑制劑經(jīng)CYP2C9代謝氟伐他汀、瑞舒伐他汀利福平、苯巴比妥、苯妥英、曲格列酮酮康唑、氟康唑、磺胺苯吡唑適應癥比較適應證洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀匹伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀原發(fā)性高膽固醇血癥原發(fā)性異常脂蛋白血癥 混合性血脂異常高三酰甘油血癥 純合子型家族性高脂血癥 心血管事件的一級預防

9、 心血管事件的二級預防 安全性比較所有他汀類藥物治療均可引起肝酶升高，發(fā)生率不到1%，單純肝酶升高不代表肝損傷。與他汀治療相關(guān)的肝功能衰竭病例罕見，因此不建議常規(guī)定期檢測肝酶4。4Marcum ZA, Vande Griend JP, Linnebur SA. FDA drug safety communications: a narrative review and clinical considerations for older adults. Am J Geriatr Pharmacother 2012;10:264271. 安全性比較轉(zhuǎn)氨酶 3ULN 的升高可在原劑量或減量的基礎(chǔ)上進

10、行觀察，部分患者經(jīng)此處理后轉(zhuǎn)氨酶可恢復正常。如果轉(zhuǎn)氨酶 3ULN及合并總膽紅素升高患者，應減量或停藥。失代償性肝硬化及急性肝功能衰竭是他汀類藥物應用禁忌證5-6。5-6 McKenney JM, Davidson MH, Jacobson TA, et al. Final Conclusions and Recommendations of the National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force. Am J Cardiol, 2006, 97: 89C-94C. Bays H, Cohen DE, Chalasani

11、 N, et al. An assessment by the Statin Liver Safety Task Force: 2014 update. J Clin Lipidol, 2014, 8: S47-S57. 安全性比較 他汀類藥物相關(guān)肌肉不良反應包括肌痛、肌炎和橫紋肌溶解 7-8?；颊哂屑∪獠贿m和（或）無力，且連續(xù)檢測肌酸激酶呈進行性升高時(CK 5ULN)，應停止他汀類藥物治療。 8種他汀類藥物肌肉事件發(fā)生率從高到低依次為： 西立伐他汀 匹伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀 7-8 Rosenson RS, Baker SK, Jacobson TA,

12、et al. An assessment by the Statin Muscle Safety Task Force: 2014 update. J Clin Lipidol, 2014, 8: S58-S71. Stroes ES, Thompson PD, Corsini A, et al. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapyEuropean Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Man

13、agement. Eur Heart J, 2015, 36: 1012-1022. 安全性比較 對于他汀的肌毒性可采取以下措施： 及時停用他汀或更換品種。 肌病早期應大量補液，迅速將肌血球素清除出腎臟來預防病情惡化，并應用利尿劑甘露醇、呋塞米幫助快速清除腎臟肌血球素。 以碳酸氫鈉維持尿道堿性，有助于阻止肌血球素分裂成有毒化合物。 應用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑。 口服或注射肌苷、維生素D、肌醇酯、輔酶Q10。安全性比較他汀在腎安全性方面存在異質(zhì)性。腎功能良好的患者使用他汀是安全的。估算腎小球濾過率（eGFR） 30 ml/（min1.73 m2）的患者瑞舒伐他汀禁用，嚴重腎功能不全禁用氟伐他??；

14、使用阿托伐他汀不需調(diào)整劑量，其它均需調(diào)整劑量。瑞舒伐他汀發(fā)生腎毒性源于化學結(jié)構(gòu)式中的磺酰胺基團，同時由于瑞舒伐他汀的種族差異，F(xiàn)DA 批準瑞舒伐他汀最大日劑量為40 mg，而CFDA 批準其最大日劑量為20mg。參考文獻中國成人血脂異常防治指南，2016修訂版ESC/EAS 血脂異常管理指南，2016 中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南， 2014ACC/AHA控制血液膽固醇降低成人動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）風險指南，2013藥物比較與臨床合理選擇心血管疾病分冊，2013Marcum ZA, Vande Griend JP, Linnebur SA. FDA drug

15、safety communications: a narrative review and clinical considerations for older adults. Am J Geriatr Pharmacother 2012;10:264271. 參考文獻 McKenney JM, Davidson MH, Jacobson TA, et al. Final Conclusions and Recommendations of the National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force. Am J Cardiol, 2006, 97: 89C-94C. Bays H, Cohen DE, Chalasani N, et al. An assessment by the Statin Liver Safety Task Force: 2014 update. J Clin Lipidol, 2014, 8: S47-S57. Rosenson RS, Baker SK, Jacobson TA, et al. An assessment by the Statin Muscle Safety Task Force: 2014 update. J Clin Lipidol, 2