腫瘤學(xué)研究進(jìn)展-腫瘤遺傳

1、碩士研究生腫瘤學(xué)研究進(jìn)展腫 瘤 遺 傳 腫瘤與遺傳的關(guān)系腫瘤的發(fā)生與發(fā)展是一個(gè)漫長(zhǎng)的多步驟過程，其中每一步都是由于遺傳物質(zhì)的改變而引起的。 Hu et al., Oncogene, 2004根據(jù)基因突變發(fā)生在不同的細(xì)胞，腫瘤可以分為散發(fā)性腫瘤和家族性腫瘤。如基因突變發(fā)生在體細(xì)胞，可導(dǎo)致相應(yīng)部位的腫瘤，這些腫瘤都屬于散發(fā)性腫瘤。如基因突變發(fā)生在生殖細(xì)胞，則可導(dǎo)致家族性腫瘤。 絕大多數(shù)的惡性腫瘤（95%）是散發(fā)性腫瘤。目前所確定的家族性腫瘤包括家族性乳腺癌、鼻咽癌、前列腺癌及結(jié)直腸癌 。另外，食道癌和肝癌也有較強(qiáng)的遺傳傾向。 遺傳物質(zhì)的改變1、癌基因的激活 癌基因的激活可以因基因拷貝擴(kuò)增或基因調(diào)控

2、的改變而引起。 基因拷貝擴(kuò)增（hsr） Guan et al. Cancer Research 61:3806-9, 2001基因拷貝擴(kuò)增（DM） Hu et al., Int. J. Cancer, 2004基因拷貝擴(kuò)增引起癌基因表達(dá)增高 cDNA Microarray Results Ratio 2 means OVER-expression in H2M against H2P14q32.10.240.380.47PABPC1Poly(A) binding protein, cytoplasmic 1Hs.1721827q320.170.360.22CPA4Carboxypeptidas

3、e A4Hs.9376414q320.120.230.10IFI27Interferon, alpha inducible protein 27Hs.27861314q32.12.053.493.94SERPINA1Serine (or cysteine-1 , Hs.2976816p21.33.233.382.68C4BComplement component 4BHs.2786259q34.1-q34.33.654.6013.95ORM1Orosomucoid1Hs.5725p14-p134.083.002.78NPR3NatriureticHs.1236558p21-p124.373.8

4、32.20CLUClusterinHs.7510610p136.496.252.61VIMVimentinHs.297753Chr. LocationTrial 3Trial 2Trial 1SymbolDescription ( Genes / EST )UnigeneNo.Serine (or ) proteinaseinhibitorA1 , 3.231peptide receptor CChrTrial 2UnigeneNo.Ratio 0.5 means UNDER-expression in H2M against H2PHu et al. Oncogene, 2004基因調(diào)控的改

5、變引起癌基因表達(dá)增高 Hu et al., Oncogene, 2004基因調(diào)控的改變 Primary HCC: 6/53 cases (11%)Metastatic HCC: 24/53 (45%)Hu et al., Oncogene, 2004 遺傳物質(zhì)的改變2、抑癌基因的失活 抑癌基因的失活可以因基因突變、基因拷貝缺失、啟動(dòng)子甲基化關(guān)閉基因表達(dá)及miRNA抑制基因表達(dá)等引起。 Detection of DNA copy loss by CGH and array-CGHFu et al. Cancer research 2007Down-regulation of PLCD1 is f

6、requently detected in ESCC Inactivation of PLCD1 in KYSE30 cells was caused by DNA copy lossand methylation in PLCD1 promoter region遺傳性癌綜合癥視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（RB）1971年，Knudson根據(jù)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的發(fā)生，提出了“兩次擊中理論”。1978年，Yunis 根據(jù)13q14區(qū)帶在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤中的缺失，將Rb基因定位于13q14 。1986年Friend等克隆了Rb基因。著色性干皮?。╔P）XP是一種核苷酸切除修復(fù)缺陷所致的疾病，7個(gè)與其發(fā)病相關(guān)的基因已被

7、克隆。家族性腺瘤性息肉?。‵AP）一般在20歲左右發(fā)病，表現(xiàn)為多發(fā)性大腸腺瘤，如不治療，部分腺瘤會(huì)惡變。1987年，Bodmer等通過遺傳連鎖分析將FAP基因定位于5q。1991年APC基因被克隆。 遺傳性非息肉型結(jié)直腸癌（HNPCC）病人對(duì)大腸癌的易感性與MMR的基因突變有關(guān)。MMR基因主要功能是對(duì)錯(cuò)配的堿基進(jìn)行修復(fù)。MSH2是第一個(gè)被克隆的HNPCC相關(guān)的基因。 遺傳性乳腺癌（HBC）HBC占全部乳腺癌的5%-10%。已被克隆的遺傳性乳腺癌相關(guān)的基因有BRCA1和BRCA2。 遺傳性鼻咽癌遺傳性鼻咽癌相關(guān)的易感基因已被曾益新院士科研組定位在4p15.1-4q12區(qū)。 腫瘤易感基因與腫瘤發(fā)生的關(guān)系1、DNA修復(fù)缺陷與基因組不穩(wěn)定性2 、G1/S checkpoint調(diào)控失調(diào)3、細(xì)胞凋亡機(jī)制缺陷4、啟動(dòng)子甲基化與基因關(guān)閉如何區(qū)別散發(fā)性和家族性腫瘤家族史發(fā)病年齡明顯提前易感基因突變 45387477家族