抗感染藥物治療學(xué)：細(xì)菌性腦膜炎

1、細(xì)菌性腦膜炎 bacterial meningitis 1概 述2概述急性細(xì)菌性腦膜炎：最常見中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染病死率高達(dá)25-30%病原學(xué)早期診斷困難早期診斷細(xì)菌耐藥性正確治療3臨 床 4（一）病原學(xué)病原菌不同：不同年齡段、不同誘發(fā)因素80%社區(qū)獲得性：肺炎鏈球菌、腦膜炎奈瑟菌、流感嗜血桿菌；還有無乳鏈球菌、單核細(xì)胞增多性李斯特菌。免疫缺陷者：肺炎鏈球菌、李斯特菌、需氧革蘭陰性桿菌醫(yī)院獲得性：易于發(fā)生于顱腦手術(shù)后腦室引流、腦部醫(yī)用裝置者，金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌，需氧G-桿菌（包括銅綠）。5（一）病原學(xué)肺炎鏈球菌：占47%，繼發(fā)于中耳炎、乳突炎、肺炎等，少數(shù)患者也可繼發(fā)于顱腦外傷和腦

2、外科手術(shù)后腦脊液滲漏者以及脾切除、慢性肝病、腎病、惡性腫瘤、糖尿病等患者。腦膜炎奈瑟菌腦膜炎（流行性腦脊髓膜炎）：最常見于兒童和年輕人，多發(fā)于冬、春季節(jié)，2-4月發(fā)病高峰流感嗜血桿菌腦膜炎：近期報道7%。1月-5歲兒童，以6-12月嬰兒最常見。多數(shù)患者有中耳炎、鼻竇炎、會厭炎、肺炎，糖尿病以及脾切除等基礎(chǔ)疾病。6（一）病原學(xué)無乳鏈球菌（B組鏈球菌）：我國較少見，1個月嬰兒，成年人，43%的成人患者均有基礎(chǔ)疾病，包括孕婦，產(chǎn)婦，糖尿病，酗酒，肝腎功能不全，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素等。葡萄球菌：35%的患者可發(fā)生于顱腦外傷、神經(jīng)外科手術(shù)后；表葡菌腦膜炎多發(fā)生于腦脊液分流術(shù)后。單核細(xì)胞增多性李斯特菌：占8%。

3、10%患者發(fā)生于1歲以下、60歲以上，尤其酗酒、腫瘤、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和HIV感染者。G-桿菌：主要發(fā)生于醫(yī)院內(nèi)，大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形桿菌屬、銅綠假單胞菌等。多見于新生兒，也可發(fā)生于神經(jīng)外科手術(shù)后、慢性中耳炎、長期應(yīng)用廣譜抗生素及免疫抑制劑等患者，老年人有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病者。7（一）病原學(xué)年齡誘因和病原體年齡或相伴情況 病原菌 1個月 無乳鏈球菌、大腸埃希菌、李斯特菌、肺炎克雷伯菌 1月50歲 肺炎鏈球菌、腦膜炎球菌、流感嗜血桿菌（少見）50歲或酗酒或有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病或細(xì)胞免疫缺陷者肺炎鏈球菌、李斯特菌、需氧革蘭陰性桿菌顱底骨折肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、A組溶血性鏈球菌 神經(jīng)外科手術(shù)后、腦外傷

4、或耳蝸植入術(shù)后肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、需氧革蘭陰性桿菌（包括銅綠假單胞菌）腦脊液分流凝固酶陰性葡萄球菌（特別是表皮葡萄球菌），金黃色葡萄球菌，需氧革蘭陰性桿菌（包括銅綠假單胞菌）8（二）病因和發(fā)病機(jī)制感染途徑血流性感染：肺部、鼻咽部侵入直接擴(kuò)散：開放性顱腦外傷，感染灶通過骨板鱗縫擴(kuò)散，或慢性中耳炎、乳突炎、鼻竇炎等通過內(nèi)耳、內(nèi)淋巴直接侵犯上行性感染：繼發(fā)于海綿竇的血栓性靜脈炎經(jīng)腦脊液：常見于腰椎穿刺操作時血腦屏障 病原菌細(xì)菌侵入釋放多種細(xì)胞因子、趨化蛋白，大量纖維蛋白等炎性物質(zhì)滲出大腦表面形成一層帽狀的炎性滲出物腦膜粘連、包裹性積液。9（三）臨床表現(xiàn)1. 一般癥狀和體征

5、急性或暴發(fā)性發(fā)病，病前常有上呼吸道感染、肺炎和中耳炎等其他系統(tǒng)感染。成人：多見發(fā)熱、劇烈頭痛、惡心、嘔吐和畏光、頸強(qiáng)直等腦膜刺激征，嚴(yán)重時出現(xiàn)不同程度的意識障礙，如嗜睡、精神混亂、昏迷。嬰幼兒、老年人：腦膜刺激征可表現(xiàn)不明顯或完全缺如，嬰幼兒臨床只表現(xiàn)發(fā)熱、易激惹、昏睡和喂養(yǎng)不良等非特異性感染癥狀；老年人可因其他系統(tǒng)疾病掩蓋腦膜炎的臨床表現(xiàn)10（三）臨床表現(xiàn)2. 非腦膜炎體征腦膜炎雙球菌感染典型體征：紫癜和淤斑發(fā)現(xiàn)心臟雜音心內(nèi)膜炎的可能，應(yīng)進(jìn)一步檢查11（三）臨床表現(xiàn)3. 神經(jīng)系統(tǒng)合并癥局灶體征：顱神經(jīng)麻痹(動眼神經(jīng)、展神經(jīng)、面神經(jīng)多見)；腦皮質(zhì)血管炎性改變和閉塞，輕偏癱、失語、偏盲。癲癇：原

6、因?yàn)榫窒扌阅X損傷、發(fā)熱、低血糖、電解質(zhì)紊亂、腦水腫、藥物的神經(jīng)毒性。顱內(nèi)壓增高：腦水腫、顱內(nèi)壓增高，嚴(yán)重導(dǎo)致腦疝。處理（高滲脫水劑、抬高頭部、腦室外引流）。精神行為異常：1020出現(xiàn)精神和行為障礙，以及認(rèn)知功能障礙。少數(shù)兒童患者還可遺留有發(fā)育障礙。12（四）診斷1. 臨床診斷急性或暴發(fā)性發(fā)病，全身性感染中毒癥狀（高熱、寒戰(zhàn)、頭痛、嘔吐、皮膚淤點(diǎn)或淤斑等）+腦膜刺激征（頸強(qiáng)直等），可伴顱神經(jīng)麻痹（動眼神經(jīng)、展神經(jīng)和面神經(jīng)），嚴(yán)重意識障礙（嗜睡、昏迷等）13（四）診斷2. 輔助檢查外周血象:白細(xì)胞增高和核左移，紅細(xì)胞沉降率。血培養(yǎng)：常規(guī)檢查，陽性率75%腦脊液培養(yǎng)：使用抗生素2小時內(nèi)腰椎穿刺，腦脊

7、液培養(yǎng)不受影響腦脊液常規(guī)生化：金指標(biāo)，判斷嚴(yán)重程度、預(yù)后、觀察療效，腰椎穿刺對細(xì)菌性腦膜炎幾乎無禁忌證，相對禁忌證包括嚴(yán)重顱內(nèi)壓增高、意識障礙等。 典型腦脊液：膿性或渾濁外觀，白細(xì)胞數(shù)1-5109L（0-8106/L），中性粒細(xì)胞為主；蛋白15gL；糖含量（2.8-4.5 mol/L）；氯化物(120-132 mmol/L) 。頭顱CT或MRI等影像學(xué)檢查：早期可與其他疾病鑒別，后期可發(fā)現(xiàn)腦積水(多為交通性)、靜脈竇血栓形成、硬膜下積液或積膿、腦膿腫等。14治 療 15（一）治療原則給予抗菌藥物前行病原學(xué)檢查（腦脊液涂片革蘭染色和培養(yǎng)，血培養(yǎng)；取皮膚局部瘀斑作涂片），藥敏試驗(yàn)。盡早開始經(jīng)驗(yàn)治療

8、病原治療（經(jīng)驗(yàn)治療療效、藥敏試驗(yàn)結(jié)果）。選用易透過血腦屏障的抗菌藥物。宜選用殺菌劑，必要時聯(lián)合用藥，一般用最大治療劑量靜脈給藥。根據(jù)抗菌藥物的PK/PD特點(diǎn)制訂給藥方案。 療程因病原菌不同而異：腦膜炎球菌：57天無乳鏈球菌：10 14天肺炎鏈球菌：體溫正常后繼續(xù)用藥1014天革蘭陰性桿菌：至少4周繼發(fā)于心內(nèi)膜炎鏈球菌屬和腸球菌屬：46周16（一）治療原則抗生素對血腦屏障的穿透性a無論是否存在腦膜炎癥，對血腦屏障的通透性好b 當(dāng)存在腦膜炎癥時，可充分穿透進(jìn)入腦脊液中c 當(dāng)存在腦膜炎癥時，穿透性欠佳穿透性 藥物 很好a 氯霉素、甲硝唑、TMP-SMZ、利奈唑胺好b 青霉素類：青霉素G、氨芐西林、新

9、青霉素III（奈夫西林）頭孢菌素：頭孢吡肟、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢唑肟、頭孢曲松非典型-內(nèi)酰胺類：氨曲南、亞胺培南、美羅培南、舒巴坦、克拉堆酸其他藥物：利福平 差c 氨基糖苷類：阿米卡星、慶大霉素、妥布霉素其他藥物：阿奇霉素、克拉霉素、克林霉素、紅霉素、萬古霉素、達(dá)托霉素 17細(xì)菌性腦膜炎抗菌藥物推薦成人劑量（肝、腎功能正常）藥物劑量/天給藥間隔（h）青霉素G2400萬U4氨芐西林12g4頭孢噻肟8-12g4-6頭孢曲松4g12-24頭孢他啶6g8頭孢吡肟6g8美羅培南6g8萬古霉素30-45mg/kg8-1218（二）抗菌藥物合理應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)治療相伴情況 可能致病菌 抗菌藥物 宜選藥物 可選藥

10、物 1個月 無乳鏈球菌、大腸埃希菌、李斯特菌、肺炎克雷伯菌氨芐西林頭孢曲松或頭孢噻肟氨芐西林慶大霉素1月50歲肺炎鏈球菌、腦膜炎球菌、流感嗜血桿菌（少見）頭孢曲松或頭孢噻肟萬古霉素頭孢曲松或頭孢噻肟50歲或酗酒或有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病或細(xì)胞免疫缺陷者肺炎鏈球菌、李斯特菌、需氧革蘭陰性桿菌氨芐西林+頭孢曲松或頭孢噻肟萬古霉素美羅培南萬古霉素頭孢菌素類對李斯特菌無抗菌活性 19（二）抗菌藥物合理應(yīng)用相伴情況 可能致病菌 抗菌藥物 宜選藥物 可選藥物 顱底骨折 肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、A組溶血性鏈球菌 頭孢噻肟或頭孢曲松萬古霉素萬古霉素美羅培南神經(jīng)外科手術(shù)后、腦外傷或耳蝸植入術(shù)后 肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球

11、菌、凝固酶陰性葡萄球菌、需氧革蘭陰性桿菌（包括銅綠假單胞菌）萬古霉素頭孢他啶或頭孢吡肟美羅培南萬古霉素腦脊液分流凝固酶陰性葡萄球菌（特別是表皮葡萄球菌），金黃色葡萄球菌，需氧革蘭陰性桿菌（包括銅綠假單胞菌）萬古霉素頭孢吡肟或頭孢他啶或美羅培南20（二）抗菌藥物合理應(yīng)用2. 病原治療 病原 宜選藥物 可選藥物 腦膜炎奈瑟菌 青霉素敏感（MIC0.1mg/L） 青霉素或氨芐西林頭孢曲松或頭孢噻肟 氯霉素 青霉素不敏感（MIC 0.11.0mg/L） 頭孢曲松或頭孢噻肟 肺炎鏈球菌 青霉素敏感（MIC0.06mg/L） 青霉素或氨芐西林氯霉素 青霉素中介（MIC 0.121.0mg/L）頭孢曲松或頭

12、孢噻肟美羅培南、頭孢吡肟、萬古霉素利福平 青霉素耐藥（MIC2mg/L） 萬古霉素+頭孢曲松或頭孢噻肟利福平 美羅培南、莫西沙星 21（二）抗菌藥物合理應(yīng)用病原 宜選藥物 可選藥物 無乳鏈球菌 氨芐西林或青霉素+氨基糖苷類 頭孢曲松或頭孢噻肟、萬古霉素葡萄球菌屬 甲氧西林敏感 苯唑西林或氯唑西林萬古霉素（青霉素過敏者）利奈唑胺、復(fù)方磺胺甲噁唑 甲氧西林耐藥 萬古霉素+磷霉素 單核細(xì)胞增多性李斯特菌 氨芐西林或青霉素+氨基糖苷類 復(fù)方磺胺甲噁唑（青霉素過敏者） 美羅培南 22（二）抗菌藥物合理應(yīng)用病原 宜選藥物 可選藥物 流感嗜血桿菌 非產(chǎn)酶株氨芐西林頭孢曲松或頭孢噻肟 產(chǎn)酶株 頭孢曲松或頭孢噻

13、肟 氯霉素（青霉素過敏者）、頭孢吡肟 克雷伯菌屬 頭孢曲松或頭孢噻肟頭孢吡肟、美羅培南大腸埃希菌頭孢曲松或頭孢噻肟頭孢吡肟、美羅培南銅綠假單胞菌頭孢他啶+氨基糖苷類環(huán)丙沙星+氨基糖苷類美羅培南+氨基糖苷類23病例分析 24病例1患者，男，56歲。主訴：因?yàn)榘l(fā)熱和意識喪失2小時。現(xiàn)病史：在過去的幾天里，患者曾有間斷的發(fā)熱、寒戰(zhàn)，逐漸加重的咳嗽咳痰。意識喪失2小時入院。既往史：原發(fā)性高血壓，2型糖尿病，慢性阻塞性肺病。過敏史不詳。目前服用的藥物包括氫氯噻嗪 50mg qod；氨茶堿 300mg tid；格列吡嗪5mg bid；間斷應(yīng)用環(huán)丙沙星 250mg bid。個人史：超過30年的吸煙史和酗酒史

14、。查體：頸項(xiàng)強(qiáng)直輔助檢查：血常規(guī)：WBC 12109L ，NEUT 80腎功：血尿素 9 mmol/L (2.96-7.5 mmol/L)；血清肌酐 200 molL （40-132.3molL）；血肌酐清除率29ml/min腦脊液常規(guī)：乳白色伴渾濁， WBC 426106/L（0-8106/L），蛋白定性試驗(yàn)陽性，葡萄糖2.4mol/L（2.8-4.5 mol/L）血液、腦脊液、痰液培養(yǎng)已送檢，等待結(jié)果。診斷：細(xì)菌性腦膜炎 25問題1：患者入院前所服藥物的治療目的，是否合理？藥物 用量用法治療目的是否合理氫氯噻嗪 50mg qod降壓CKD4 慎用氨茶堿 300mg tid支氣管舒張劑吸煙、

15、飲酒，氟喹諾酮類：增加血藥濃度 格列吡嗪 5mg bid降血糖CKD4 禁用環(huán)丙沙星 250mg bid 間斷服用抗感染不符合治療原則26問題2：哪些癥狀體征、輔助檢查符合細(xì)菌性腦膜炎診斷 ？易感因素：高齡、吸煙、酗酒、慢性肺病、糖尿病。慢性肺病，肺炎球菌長期定植。肺部癥狀和體征：咳嗽、咳痰、痰多、肺實(shí)變等典型癥狀體征：全身性感染中毒癥狀（高熱、寒戰(zhàn)）+腦膜刺激征（頸強(qiáng)直等）+嚴(yán)重意識障礙腦脊液常規(guī)：腦脊液壓力、蛋白、白細(xì)胞數(shù)、葡萄糖（糖尿?。耗X脊液葡萄糖/血糖單獨(dú)藥物頭孢曲松/萬古霉素+利福平單獨(dú)藥物早期應(yīng)用利福平：細(xì)菌成分釋放腦膜炎的死亡率耐青霉素的肺炎球菌腦膜炎治療方案：頭孢曲松/頭孢噻

16、肟+萬古霉素利福平李斯特菌：青霉素類、氨基糖苷類需氧革蘭陰性桿菌：廣譜青霉素類、頭孢菌素類治療方案：氨芐西林 2g q4h iv gtt，頭孢曲松2g iv gtt q12h，萬古霉素30-45mg/kg/d q12h iv gtt。CKD4期，應(yīng)調(diào)整劑量。28問題3：該患者萬古霉素用量用法？正常成年人腦膜炎：30-45mg/kg/d q8-12h，每次最大劑量2g，每天最大劑量10g/ml毒副作用風(fēng)險較大紅人綜合征：快速推注或短時內(nèi)靜滴可使組胺釋放，面部、頸、軀干紅斑性充血、瘙癢等、低血壓等每次靜滴2h患者腎功能不全，需要調(diào)整劑量。根據(jù)肌酐清除率，29萬古霉素臨床應(yīng)用劑量中國專家共識（201

17、2） 萬古霉素臨床應(yīng)用劑量專家組30問題4：萬古霉素ADR監(jiān)護(hù)？休克、過敏樣癥狀（少于0.1%）急性腎功能不全（0.5%），間質(zhì)性腎炎（頻率不明）多種血細(xì)胞減少（少于0.1%）、無粒細(xì)胞血癥、血少板減少（頻率不明）皮膚粘膜綜合征（Stevens-Johnson綜合征）、中毒性表皮壞死癥（Lyell綜合征）、脫落性皮炎（頻率不明）第8腦神經(jīng)損傷（少于0.1%）偽膜性大腸炎（頻率不明）肝功能損害、黃疸（頻率不明）定期檢查，留心觀察，若出現(xiàn)異常應(yīng)停止給藥，采取適當(dāng)處理措施。31問題5：腦脊液、血、痰都培養(yǎng)出肺炎鏈球菌。腦脊液的藥敏結(jié)果顯示對青霉素、頭孢噻肟、頭孢曲松均敏感。如何調(diào)整患者的治療方案？首

18、選：青霉素G成年人腦膜炎：腎功能正常大劑量2400萬U/d，400萬U q4h腎功能損害Ccr 29 mlmin ：減量Ccr50：100%；10-50：75%；1000106/L（0-8106/L），氯離子110mmol/L(120-132 mmol/L)，葡萄糖2.1mol/L（2.8-4.5 mol/L） 。腦脊液涂片：革蘭氏染色示G+球菌和G-菌。腦脊液培養(yǎng)：2天后，無乳鏈球菌和大腸埃希菌，均對青霉素和頭孢類耐藥。既往病史：闌尾炎術(shù)后，否認(rèn)糖尿病、高血壓等病史，否認(rèn)藥物過敏史。診斷：細(xì)菌性腦膜炎，腹腔感染，闌尾切除術(shù)后35病例2藥物治療治療7d患者體溫正常，復(fù)查腦脊液常規(guī)、生化，WBC 600106/L，腦脊液培養(yǎng)陰性?；颊咦≡?8d后，治愈出院。藥物名稱溶媒用法用量給藥途徑用藥時間頭孢曲松注射劑NS 100ml2g q12h靜脈滴注1-2d注射用青霉素NS 100ml800萬U q12h靜脈滴注1-2d萬古霉素注射液NS 250ml1g q8h靜脈滴注3-14d美羅培南注射液N