免疫抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用和治療方案

1、免疫抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用和治療方案免疫抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用和治療方案2004 ADRUnited State Renal Data System全球透析人群的增長趨勢腎臟疾病已成為全球共同關(guān)注的事件免疫抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用和治療方案Primary Causes of Renal Failure in New ESRD Patients01020304050DiabetesmellitusHyper-tensionGlomerulo-nephritisCystickidneydiseaseOtherFrom USRDS. Am J Kidney Dis. 1999;34(suppl 1):

2、S63-S73.% ofpatients 免疫抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用和治療方案Primary Causes in Renal DiseasesZhou FD. NDT. 2008 in press免疫抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用和治療方案腎小球疾病是我國ESRD的主要原因 原發(fā)性腎小球疾病微小病變腎病系膜增生性腎炎IgA腎病膜性腎病膜增殖性腎炎 局灶節(jié)段性腎病繼發(fā)性腎小球疾病狼瘡性腎炎過敏性紫癜腎炎乙肝腎炎丙肝腎炎 免疫介導(dǎo)的腎小球疾病免疫抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用和治療方案糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑在腎臟疾病的治療中其重要的作用 免疫抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用和治療方案糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理糖皮質(zhì)激素受體（GC

3、R）有核細(xì)胞都有GCR直接或間接影響基因轉(zhuǎn)錄10-100個基因具有糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件直接抑制NF-B抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生間接抑制NF-B：I B影響轉(zhuǎn)錄后過程mRNA翻譯、蛋白質(zhì)合成，蛋白質(zhì)分泌細(xì)胞因子: TNF、IL-1、IL-6、IL-8、GM-CSF免疫受體: Ig 鏈、TCR、IL-2R、MHC I、II粘附分子: ELAM-1、VCAM-1、ICAM-1其它: NOS, Metaloproteinases 免疫抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用和治療方案糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理（續(xù)）抑制促炎癥因子IL-1 IL-6, IL-13, GM-CSF, TNF減少炎癥部位白細(xì)胞聚集通過抑制促炎癥因子、NK-

4、B抑制黏附因子E-selectin, VCAM-1, ICAM-1抑制烷酸產(chǎn)物如白三烯（leukotriene）降低血管通透性免疫抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用和治療方案原發(fā)性腎病綜合征單純性腎病綜合征青、少年起病 先用糖皮質(zhì)激素有效（2-3月內(nèi)尿蛋白） 無效（時間）（激素抵抗）逐漸撤藥鞏固尿蛋白（激素依賴）中老年起病腎活檢診斷明確后用藥決定是否加用細(xì)胞毒類藥物伴血尿、高血壓的腎病綜合征免疫抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用和治療方案糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療急進(jìn)性腎炎（RPGN、）細(xì)胞型新月體為主時出現(xiàn)腎小球毛細(xì)血管和/或小動脈壞死時甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療 口服激素+CTX狼瘡性腎炎呈活動病變者呈腎病綜合征表現(xiàn)

5、的過敏性紫癜腎炎?呈腎病綜合征表現(xiàn)的乙肝腎、丙肝腎?藥物過敏性間質(zhì)腎炎?免疫抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用和治療方案腎臟病常用細(xì)胞毒藥物及免疫抑制劑Alkylating agents環(huán)磷酰胺 (CTX)苯丁酸氮芥（瘤可寧）Immunophilin binding agents環(huán)孢素 A (CsA)普樂可復(fù)(FK506)雷帕霉素(rapamycin) Purine synthesis inhibitors硫唑嘌呤(AZA)嗎替麥考酚酯 (MMF)Pyrimidine synthesis inhibitor來氟米特(LEF)Others免疫抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用和治療方案細(xì)胞毒及免疫抑制劑作用機(jī)理 烷化劑

6、 B淋巴細(xì)胞 T淋巴細(xì)胞 MMF環(huán)孢素AFK506DNA和RNA從頭合成LEF體細(xì)胞calcineurin免疫抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用和治療方案Immunophilin (親免素) 結(jié)合劑Immunophilin可結(jié)合一系列免疫抑制劑環(huán)孢素A（CsA）普樂可復(fù)（ FK506, tacrolimus）雷帕霉素（rapamycin, sirolimus） 免疫抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用和治療方案CalcineurinCsA/CyPFK506/KFBPs-TCRSrc, Syk, AdaptorsPLCCa 2+NFATMEF2NFBT-cell activationCytokine gene trans

7、cription免疫抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用和治療方案環(huán)孢素A（CsA）二線藥物用于難治性腎病綜合征頓挫蛋白尿用法5mg/kgd，分2次口服血濃度谷值100-200ng/ml2-3個月后緩慢減量共服半年左右？副作用腎毒性肝毒性高血壓高尿酸多毛牙齦增生免疫抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用和治療方案CsA的腎毒性血管損傷（內(nèi)皮細(xì)胞損傷）：血栓性微血管病血管收縮（腎素產(chǎn)生、釋放增多） 系統(tǒng)性高血壓腎內(nèi)血管收縮腎臟低灌注、低濾過慢性CsA腎病：CIN免疫抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用和治療方案PTC間質(zhì)成纖維細(xì)胞CsA+TGFTubulotoxicity間質(zhì)纖維化Collagen SynthesisMMP Activit

8、yACEI- IGF-I-免疫抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用和治療方案FK506最早應(yīng)用于器官移植系統(tǒng)性紅斑狼瘡和狼瘡腎炎國內(nèi)多家臨床觀察難治性腎病綜合征北大醫(yī)院牽頭完成膜性腎病的臨床觀察免疫抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用和治療方案FK506治療狼瘡腎炎的初步觀察5例彌漫增殖性狼瘡腎炎FK506開始劑量3mg/d，治療量2-6mg/d 維持藥物全血濃度（2-15ng/ml）強(qiáng)的松初始劑量，4-6周減量，6個月減至10mg/d-15mg/d觀察6個月 劉玉春等。中國實(shí)用內(nèi)科 2004;24:175-176 免疫抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用和治療方案療效及安全性2例完全緩解，3例部分緩解SLEDAI：下降為血清白蛋白全

9、部恢復(fù)正常：早尿蛋白均下降50%以上，4例血尿轉(zhuǎn)陰。腎功能恢復(fù)或保持正常4例重復(fù)腎活檢，AI由顯著下降為副作用：3例ALT升高、2例出現(xiàn)胃腸道癥狀、2例血糖升高、1例肺部感染，均為一過性。 劉玉春等。中國實(shí)用內(nèi)科 2004;24:175-176 免疫抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用和治療方案治療前后腎臟病理的變化（6月）治療前治療前治療后劉玉春等。中國實(shí)用內(nèi)科 2004;24:175-176 免疫抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用和治療方案FK506治療膜性腎病的RCT研究北京大學(xué)第一醫(yī)院浙江大學(xué)第一醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院 復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院 溫州醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 上海交大仁濟(jì)醫(yī)院 南方醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院免疫抑制劑在腎臟病

10、中的應(yīng)用和治療方案背 景特發(fā)性膜性腎?。↖MN）是成人原發(fā)性腎病綜合征最常見的病理類型之一，其治療仍是目前臨床工作中的難題。目前認(rèn)為，聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療有一定療效，后者主要包括烷化劑和calcineurin抑制劑等。Kidney Int. 2002; 61: 349-50免疫抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用和治療方案Corticosteroid and alkylating agent Chlorambucil: Kidney Int 1995, 48: 16001604, Cyclophosphamide: J Am Soc Nephrol 1998, 9: 444450免疫抑制劑在腎

11、臟病中的應(yīng)用和治療方案Corticosteroid and calcineurin inhibitorRecent Grade A evidence supports cyclosporine using as a first-line option in IMN Kidney Int, 2001, 59: 1484-1490Kidney Int, 2001, 59: 1983-1994Kidney Int 2007, 72: 14291447 免疫抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用和治療方案D.Cattran et al: Kidney Int 2007 72, 14291447 免疫抑制劑在腎臟病中的

12、應(yīng)用和治療方案他克莫司是一種新型的calcineurin抑制劑體外試驗(yàn)表明，相對于CsA，他克莫司對antigen-driven T cell 的激活、細(xì)胞因子的產(chǎn)生以及淋巴細(xì)胞增殖的有較強(qiáng)的抑制作用來自腎移植的研究發(fā)現(xiàn)，他克莫司比CsA抗排異作用強(qiáng)且副作用小Immunol Today. 1989; 10: 6-9BMJ. 1999; 318: 1104-7.Transpl Int. 2005; 18: 379-84.Am J Transplant. 2004; 4: 937-45.免疫抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用和治療方案有安慰劑對照研究報道他克莫司單獨(dú)治療IMN有效。Kidney Int 200

13、7, 71: 924930免疫抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用和治療方案問題他克莫司聯(lián)合激素 vs. 經(jīng)典方案他克莫司的潛在腎間質(zhì)毒性？免疫抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用和治療方案目 的通過與經(jīng)典方案對照的RCT研究來評價他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療特發(fā)性膜性腎病的療效和安全性。 免疫抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用和治療方案患者將按1:1比例隨機(jī)進(jìn)入他克莫司組或CTX組他克莫司：起始劑量為，維持谷濃度5-10ng/ml，6個月；減量至2-5ng/ml，3-6個月CTX： 2mg/kg/天，累積劑量12g兩組病人均接受糖皮質(zhì)激素的治療：強(qiáng)的松1mg/kg/d，4周后逐漸減量。治療方案免疫抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用和治療方案完全

14、緩解：尿蛋白0.05Gender (M/F)23/1618/160.05Histology (I/II/III)16/21/216/17/10.05Urine protein（g/24h）7.71 3.937.28 3.910.05SAlb（g/L）23.1 4.2523.14.810.05Scr（umol/L）85.3 38.176.1 22.60.05免疫抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用和治療方案6個月的療效 Tacrolimus CTXTotalComplete remission10818Partial remission211132Treatment Failure2810Total33276

15、0The remission rate (CR+PR) was significantly higher in Tacrolimus group than that in CTX group at half year (93.9% vs. 70.4%，P0.05)免疫抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用和治療方案CTXFK5061年時的療效免疫抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用和治療方案復(fù)發(fā)FK506 group 6/31CTX group 4/19No.隨訪時間（月）No隨訪時間（月）11219212263113154124959612免疫抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用和治療方案FK506CTX肝損害79血糖升高120胃腸道

16、癥狀31感染81Scr一過性升高10震顫 30其它22不良反應(yīng)免疫抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用和治療方案嚴(yán)重不良反應(yīng) （SAE）FK506CTXElevated aminotransferase11Severe GI complaint21Severe Infection30Pulmonary embolism01免疫抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用和治療方案1年以后重復(fù)腎活檢P+ Tacrolimus (4.4mg/d) 6 casesMale 2, female 4Age 43-68y1CR, 4PR, 1NRP+CTX 2 casesMale 1, female 1Age 37,611CR, 1NR免疫

17、抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用和治療方案病理類型的變化P+FK5066 casesStage II 2cases: 1 CR, 1PRStage I II2cases: 1 PR, 1NR progressionStage II II2cases: 2PRH+CTX2 casesStage II II2cases: 1CR, 1NR免疫抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用和治療方案腎小管萎縮和腎間質(zhì)纖維化 P+ Tacrolimus no change in 4 casesmildly aggravated in 2 cases* No typical signs of toxicity of calcineuri

18、n inhibitor (extensive vacuolation of tubuli and subaventitial hyalinosis )P+CTX no change in 1 casemildly aggravated in 1 case 免疫抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用和治療方案FK506治療膜性腎病的RCT研究結(jié)論FK506聯(lián)合激素可用于特發(fā)性膜性腎病的治療短期療效優(yōu)于CXT聯(lián)合激素 臨床和腎臟病理上未見明顯腎毒性免疫抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用和治療方案Tacrolimus治療難治性IgA腎病 Tacrolimus in steroids resistant IgA nephropa

19、thy with nephrotic -range proteinuriaA Pilot Study張 宏 呂繼成 王海燕北京大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科暨北京大學(xué)腎臟病研究所衛(wèi)生部腎臟疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室免疫抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用和治療方案IgA腎病是我國最常見的原發(fā)性腎小球疾病USA Italy Japan Australia China% Primary GN Received BxFude Zhou, et al. NDT in press免疫抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用和治療方案大量蛋白尿是IgA預(yù)后不良強(qiáng)的危險因素Lv J, Zhang H, et al. Nephrology 2008Lv J Zha

20、ng H, et al. submitted542 IgAN，Mean FU 6.5y 1-2g/d2-3g/d免疫抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用和治療方案IgA腎病呈腎病綜合征治療存在爭議IgA 腎病大量蛋白尿治療病理類型輕微糖皮質(zhì)激素緩解率好 Lai KN, et al. Clin Nphrol 1986; 26: 174 病理類型重單純激素 療效 差環(huán)磷酰胺 臨床證據(jù) 缺乏霉酚酸酯 臨床試驗(yàn) 存在爭議環(huán)孢素A 臨床試驗(yàn) 否定 Feehally J, et al. JASN 2005免疫抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用和治療方案Tacrolimus therapy a new option for IgA

21、nephropathy?Tacrolimus a new therapy in patients with steroids resistant nephrotic syndrome including MN, FSGS,MCDTacrolimus maybe a new option for IgA nephropathy with nephrotic-range proteinuria免疫抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用和治療方案研究設(shè)計前瞻性、非對照研究（prospective uncontrolled study)研究目的探討Tacrolimus對于伴有大量蛋白尿IgA腎病療效免疫抑制劑在腎臟病

22、中的應(yīng)用和治療方案入選標(biāo)準(zhǔn)原發(fā)性IgA腎病年齡1660歲臨床呈腎病綜合癥范圍蛋白尿經(jīng)足量強(qiáng)的松和環(huán)磷酰胺或霉酚酸酯治療3月以上仍然腎病綜合癥不緩解病理排除病理類型輕微病變患者免疫抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用和治療方案治療方案FK506：血藥濃度控制在 510ng/ml強(qiáng)的松： 免疫抑制劑在腎臟病中的應(yīng)用和治療方案結(jié)果基線臨床特征No性別年齡病理血壓mmHg尿蛋白g/d血ALBg/L血肌酐umol/L治療FK506mg/d血藥濃度ng/ml1女33局灶增生性IgAN100/604.6524.564MMF治療6月4-64.8-7.82男29局灶增生硬化IgAN125/804.6644.5242激素+CTX治療6月2-34.1-7.53女23毛細(xì)血管內(nèi)增生IgAN110/753.536.586激素治療3月65.84男46膜型IgAN120/8511.2830.371激素MMF治療11月65.8-9.45女27局灶增生硬化IgAN110/603.844.894激素治療6月6-323.3-5.676男20局灶增生硬化性IgAN110/804.7538.49