從指南和治療理念看ARB在冠心病治療中作用0910課件

1、從最新指南和治療理念看ARB在冠心病治療中的作用第1頁(yè)，共55頁(yè)。Fox KM. Lancet 2003;362:782-788.Yusuf S, et al. N Engl J Med 2000;342:145153.HOPE Study Investigators. Lancet 2000;355:253259.冠心病患者心梗和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)高Fox K, et al. Eur Heart J. 2006;27(11):1341-81.Nissen SE, et al. JAMA 2004;292:2217-2225.Braunwald E, et al. N Engl J Med 200

2、4;351:2058-2068.Poole-Wilson PA, et al. Lancet 2004;364:849-857.0.21.50.81.10.91.41.01.51.62.52.22.9第2頁(yè)，共55頁(yè)。冠心病患者應(yīng)優(yōu)先考慮改善預(yù)后的藥物穩(wěn)定性冠心病患者每年心梗+心血管死亡的發(fā)生率1.7%-5.1%因此，冠心病患者在選擇治療藥物時(shí)應(yīng)優(yōu)先考慮預(yù)防心梗和死亡，改善預(yù)后第3頁(yè)，共55頁(yè)。ARB冠心病治療地位的確立冠心病指南高血壓指南ARB被推薦作為降低心血管事件、改善預(yù)后的藥物之一ARB被推薦作為高血壓合并冠心病患者首選的降壓藥物之一第4頁(yè)，共55頁(yè)。2006ESC穩(wěn)定性心絞痛管理指南

3、：推薦RASI作為改善預(yù)后的藥物Fox K, et al. Eur Heart J. 2006;27(11):1341-81.他汀阿司匹林RAS抑制劑阻滯劑CCB或長(zhǎng)效硝酸酯考慮血管重建阻滯劑治療目標(biāo)：預(yù)防心梗和死亡，改善預(yù)后；減輕癥狀和缺血發(fā)作第5頁(yè)，共55頁(yè)。2008ESC STEMI管理指南：RASI作為二級(jí)預(yù)防以改善長(zhǎng)期預(yù)后Hamm CW, et al. Eur Heart J. 2011 Dec;32(23):2999-3054.所有無(wú)禁忌癥的患者應(yīng)使用ACEI，無(wú)需考慮血壓或左室功能（ a，A）所有無(wú)禁忌癥且不能耐受ACEI的患者應(yīng)使用ARB，無(wú)需考慮血壓或左室功能（ a，C）第6

4、頁(yè)，共55頁(yè)。2009ACC/AHA心衰指南：ARB(纈沙坦)被推薦用于心衰ABC三期治療Hunt SA, et al. Circulation. 2009; 119(14): e391-479.第7頁(yè)，共55頁(yè)。2007中國(guó)慢性穩(wěn)定性心絞痛診療指南：推薦RASI作為改善預(yù)后的藥物高潤(rùn)霖, 等. 中華心血管病雜志 2007;35(3):195-206.慢性穩(wěn)定性心絞痛藥物治療的主要目的是：預(yù)防心肌梗死和猝死，改善生存；減輕癥狀和缺血發(fā)作，改善生活質(zhì)量。在選擇治療藥物時(shí)，應(yīng)首先考慮預(yù)防心肌梗死和死亡。改善預(yù)后的藥物減輕癥狀、改善缺血的藥物阿司匹林氯吡格雷阻滯劑調(diào)脂藥物RAS抑制劑(ARB/ACE

5、I)阻滯劑硝酸酯類CCB其他第8頁(yè)，共55頁(yè)。ARB冠心病治療地位的確立冠心病指南高血壓指南ARB被推薦作為降低心血管事件、改善預(yù)后的藥物之一ARB被推薦作為高血壓合并冠心病患者首選的降壓藥物之一第9頁(yè)，共55頁(yè)。2007AHA缺血性心臟病高血壓治療指南：ARB是高血壓合并不同階段冠心病患者首選降壓藥物之一AHA根據(jù)冠心病的不同階段進(jìn)行推薦Rosendorff C, et al. Circulation. 2007;115(21):2761-88. 第10頁(yè)，共55頁(yè)。2010版中國(guó)高血壓指南明確提出：ARB的適應(yīng)癥新增冠心病CCB(二氫吡啶類)老年高血壓周?chē)懿渭兪湛s期高血壓穩(wěn)定性心絞痛

6、頸動(dòng)脈粥樣硬化冠狀動(dòng)脈粥樣硬化CCB(非二氫吡啶類)心絞痛頸動(dòng)脈粥樣硬化室上性心動(dòng)過(guò)速ACEI心力衰竭冠心病左室肥厚左室功能不全頸動(dòng)脈粥樣硬化非糖尿病腎病，糖尿病腎病蛋白尿/ 微量白蛋白尿代謝綜合征ARB糖尿病腎病蛋白尿/ 微量白蛋白尿冠心病心力衰竭左室肥厚心房顫動(dòng)預(yù)防ACEI引起的咳嗽代謝綜合征噻嗪類利尿劑心力衰竭老年高血壓高齡老年高血壓?jiǎn)渭兪湛s期高血袢利尿劑腎功能不全心力衰竭醛固酮拮抗劑心力衰竭心肌梗死后受體阻滯劑心絞痛心肌梗死后快速性心律失常慢性心力衰竭常用降壓藥物的適用人群劉力生, 等. 中華高血壓雜志 2011;19(8):701-743.第11頁(yè)，共55頁(yè)。2010版臺(tái)灣高血壓指南

7、：ARB作為高血壓合并冠心病患者首選降壓藥物之一Chiang CE, et al. J Formos Med Assoc. 2010;109(10):740-73.第12頁(yè)，共55頁(yè)。冠心病指南：推薦ARB作為改善預(yù)后的藥物之一高血壓指南：推薦ARB作為高血壓合并冠心病首選降壓藥物之一ARB改善冠心病預(yù)后的作用機(jī)制ARB改善冠心病預(yù)后的循證證據(jù)ARB為什么能獲得各權(quán)威指南的肯定和推薦？第13頁(yè)，共55頁(yè)。RAS激活貫穿冠心病發(fā)生、進(jìn)展的全程RAAS危險(xiǎn)因素：如高血壓氧化應(yīng)激炎癥反應(yīng)內(nèi)皮功能障礙動(dòng)脈硬化血栓形成冠心病各個(gè)階段心臟病理性重塑慢性心衰第14頁(yè)，共55頁(yè)。ARB能夠改善冠心病患者預(yù)后的

8、作用機(jī)制兩個(gè)方面的作用機(jī)制干預(yù)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化改善心室重構(gòu)第15頁(yè)，共55頁(yè)。ARB通過(guò)多種機(jī)制干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展Vaccari CS, et al. Am J Med Sci. 2008;336(3):270-7.ARB干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)包括：內(nèi)皮功能障礙、炎癥、氧化應(yīng)激、血栓及斑塊穩(wěn)定性ARBARBARBARBARB干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化第16頁(yè)，共55頁(yè)。ARB顯著改善內(nèi)皮功能，延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展de las Heras N, et al. Hypertension. 1999;34(4 Pt 2):969-75.48只雄性新西蘭兔，隨機(jī)分為正常飲食組（C）和高膽固醇飲食組（C

9、HO），飼養(yǎng)10周后，每組均給予纈沙坦（3或10mg/kg/d）治療10周。取主動(dòng)脈環(huán)進(jìn)行組織病理學(xué)評(píng)估纈沙坦顯著減少動(dòng)脈粥樣硬化病變面積纈沙坦顯著改善粥樣硬化血管的內(nèi)皮功能干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化*P0.05 vs 對(duì)照；#P0.05 vs CHO組；乙酰膽堿具有舒血管效應(yīng)，其作用途徑依賴于內(nèi)皮產(chǎn)生的NO的調(diào)節(jié)。本研究采用動(dòng)脈內(nèi)注射乙酰膽堿評(píng)估內(nèi)皮功能。乙酰膽堿濃度(-log mol/L)血管舒張（相對(duì)PE誘導(dǎo)的收縮%）*P0.05 vs CHO組病變面積(mm2)第17頁(yè)，共55頁(yè)。ARB顯著降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積，干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展1612840動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積（占動(dòng)脈總面積的%）未治療

10、氟伐他汀3.0mg/kg/d纈沙坦1.0mg/kg/d氟伐他汀+纈沙坦*P0.05 vs未治療Li Z, et al. Hypertension. 2004;44:758-763.采用6周大的載脂蛋白E基因敲除小鼠作為研究對(duì)象，所有小鼠均給予高膽固醇飲食10周，檢測(cè)動(dòng)脈粥樣硬斑塊面積的變化情況結(jié)果顯示，纈沙坦1.0mg/kg/d和氟伐他汀3.0mg/kg/d治療均顯著降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積約60%(P0.05)，纈沙坦和氟伐他汀聯(lián)合治療進(jìn)一步降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化第18頁(yè)，共55頁(yè)。ARB顯著減少冠狀動(dòng)脈高危斑塊的炎癥Chatzizisis YS, et al. Ather

11、osclerosis. 2009;203(2):387-94.9只糖尿病和高脂飲食的雄性Yorkshire豬，分為三個(gè)組：安慰劑(P，n=4)、纈沙坦(V，n=2)和纈沙坦/辛伐他汀(V/S，n=3)，隨訪30周。共取25段冠狀動(dòng)脈進(jìn)行病理組織學(xué)評(píng)估纈沙坦辛伐他汀減少壞死核及纖維帽的炎癥備注：L=管腔;F=纖維帽;NC=壞死核;M=內(nèi)膜;A=外膜;C=鈣化纈沙坦辛伐他汀顯著減少纖維/粥樣斑塊的炎癥細(xì)胞數(shù)備注：根據(jù)粥樣硬化病變自然進(jìn)程的不同階段分為微小病變、中等病變和纖維/粥樣斑塊（FA）干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化第19頁(yè)，共55頁(yè)。ARB顯著降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊MMP活性，有利于穩(wěn)定斑塊Yang LX,

12、 et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2011 Oct 21. Epub ahead of print21只6周齡的ApoE基因敲除大鼠，給予高脂飲食16周建立動(dòng)脈粥樣硬化模型，在12周時(shí)隨機(jī)分為對(duì)照組(n=7)、Ang組(n=7)和纈沙坦組(n=7)。取主動(dòng)脈進(jìn)行病理組織學(xué)評(píng)估Ang顯著增加MMP-9和MMP-2活性，而纈沙坦可拮抗該作用Ang顯著增加EMMPRIN表達(dá)，而纈沙坦可拮抗此作用EMMPRIN：細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶誘導(dǎo)因子；*P0.05 vs 對(duì)照組；#P0.05 vs Ang組MMP：基質(zhì)金屬蛋白酶；*P0.05 vs 對(duì)照

13、組；#P0.05 vs Ang組干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化第20頁(yè)，共55頁(yè)。ARB(纈沙坦) 顯著改善高血壓患者冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備Kamezaki F, et al. Hypertens Res. 2007;30(8):699-706.研究方案：16例高血壓患者，隨機(jī)接受纈沙坦（n=8, 40-80mg/d）或硝苯地平（n=8, 20-40mg/d）治療6個(gè)月主要結(jié)果：兩組血壓控制情況相似纈沙坦治療6個(gè)月后CFVR較基線顯著增加(2.34 vs 3.04, P0.01)硝苯地平治療后CFVR無(wú)顯著變化，且顯著低于纈沙坦組(P膠原TIMP-1肥大增殖ECM心肌內(nèi)血管變化細(xì)胞外基質(zhì)變化心肌細(xì)胞變化心肌肥大與

14、重構(gòu)ANG IIIANG II 過(guò)度激活A(yù)T1AT1AT1Renin Angiotensin System and Cardiovascular Disease 第九章 105p第24頁(yè)，共55頁(yè)。2011年12月Nature在線發(fā)表Review：ARB被證實(shí)可逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)Koitabashi N, et al. Nat Rev Cardiol. 2011 Dec 6. doi: 10.1038/nrcardio.2011.172. Epub ahead of print經(jīng)證實(shí)可逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)的治療不能改善左室重構(gòu)的治療第25頁(yè)，共55頁(yè)。0.87（0.82-0.92）0.89（0.87-0.9

15、1）0.90（0.88-0.92）0.92（0.90-0.95）0.94（0.92-0.97）RAS抑制劑逆轉(zhuǎn)左室肥厚：ARB最大幅度降低左心室重量指數(shù)薈萃分析：80項(xiàng)RCT，共146個(gè)活性治療組(n=3767)和17個(gè)安慰劑組(n=346) 0.80 0.90 1.0 1.05 ARB*CCB*ACEI*利尿劑阻滯劑利于活性藥物 利于對(duì)照 Klingbeil AU, et al. Am J Med 2003;115(1):41-6.經(jīng)舒張壓及治療時(shí)間校正后，五種降壓藥物之間降低LVMI的差異有顯著性（P=0.004）*P=0.05 vs 阻滯劑；*P=0.01 vs 阻滯劑 降壓藥物 HR(

16、95%CI) HR(95%CI) RR13%11%10%8%6%逆轉(zhuǎn)左室肥厚第26頁(yè)，共55頁(yè)。2011Hypertens Res最新研究：纈沙坦更有效逆轉(zhuǎn)左室肥厚，療效優(yōu)于氨氯地平Narumi H, et al. Hypertens Res. 2011;34(1):62-9.氨氯地平纈沙坦*P 0.05 20151050-5-10-15-20第36個(gè)月時(shí)第12個(gè)月時(shí) LVMI的變化（%）VART研究：1021例日本高血壓患者，隨機(jī)分為纈沙坦組或氨氯地平組，平均隨訪3.4年。研究過(guò)程中兩組血壓控制相當(dāng)逆轉(zhuǎn)左室肥厚第27頁(yè)，共55頁(yè)。心臟容積與心梗后患者CV預(yù)后密切相關(guān)，纈沙坦延緩心梗后左室重構(gòu)

17、VALIANT：603例心梗后高?；颊?，隨機(jī)接受纈沙坦、卡托普利或兩者聯(lián)合治療，基線及20個(gè)月時(shí)均進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢測(cè)Solomon SD, et al. Circulation 2005;111:3411-3419改善左室重構(gòu)收縮末期容積與心血管預(yù)后密切相關(guān)組間P=0.67組間P=0.6420個(gè)月時(shí)較基線變化纈沙坦預(yù)防左室重構(gòu)作用與卡托普利相當(dāng)?shù)?8頁(yè)，共55頁(yè)。纈沙坦預(yù)防心梗后左室重構(gòu)作用與ACEI相當(dāng)241例急性心梗后患者，隨機(jī)給予纈沙坦或ACEI（依那普利、培哚普利、賴諾普利、群多普利等）治療，隨訪6個(gè)月Suzuki H, et al. Circ J 2009;73:918-924.左室

18、舒張期末容積指數(shù)左室收縮期末容積指數(shù)30201006個(gè)月時(shí)較基線變化（%）纈沙坦(n=120)ACEI(n=121)P=NSP=NS改善左室重構(gòu)第29頁(yè)，共55頁(yè)。Wong et al. JACC 2002;40:970-975。纈沙坦顯著改善心衰患者的左室重構(gòu)左心室舒張末期容積指數(shù)(cm/m2)-0.12-0.08-0.040.004個(gè)月p=0.0000612個(gè)月p=0.0003218個(gè)月p=0.0000124個(gè)月p=0.03176安慰劑+標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療(n=2,499)纈沙坦+標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療 (n=2,511) 改善左室重構(gòu)5010例心力衰竭患者，在標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療的基礎(chǔ)上隨機(jī)加用纈沙坦或安

19、慰劑治療，平均隨訪23個(gè)月第30頁(yè)，共55頁(yè)。冠心病指南：推薦ARB作為改善預(yù)后的藥物之一高血壓指南：推薦ARB作為高血壓合并冠心病首選降壓藥物之一ARB改善冠心病預(yù)后的作用機(jī)制ARB改善冠心病預(yù)后的循證證據(jù)ARB為什么能獲得各權(quán)威指南的肯定和推薦？第31頁(yè)，共55頁(yè)。2011薈萃分析：ACEI/ARB顯著降低動(dòng)脈粥樣硬化性疾病患者硬終點(diǎn)事件（包括血壓正常人群）McAlister FA, et al. Eur Heart J. 2011 Oct 31. Epub ahead of print13項(xiàng)高質(zhì)量的隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)、共80594例患者進(jìn)行薈萃分析17%CV死亡11%全因死亡16%所有心

20、梗12%所有卒中第32頁(yè)，共55頁(yè)。 VASCULARMIHFCHARMVALIANTONTARGETJIKEI HeartVal-HeftARB改善冠心病預(yù)后的循證證據(jù)第33頁(yè)，共55頁(yè)。0657075808590950369121518212427纈沙坦安慰劑100* p=0.009月無(wú)事件概率 (%)13.2%危險(xiǎn)降低*Cohn et al. N Engl J Med 2001;345:1667-1675.Maggioni et al. JACC 2002;40:1414-1421心衰領(lǐng)域里程碑式的研究Val-HeFT：ARB顯著降低心衰患者死亡率與發(fā)病率5010例心力衰竭患者，在標(biāo)準(zhǔn)抗

21、心衰治療的基礎(chǔ)上隨機(jī)加用纈沙坦或安慰劑治療，平均隨訪23個(gè)月0.4000.4860.5710.6570.7430.8290.91403691215182124271.000月無(wú)事件概率（%）纈沙坦 (n=185)安慰劑(n=181)44%366例未服用過(guò)ACEI的心力衰竭患者HR=0.56; 95%Cl 0.39-0.81p0.001全部研究人群基于Val HeFT 研究結(jié)果，纈沙坦成為第一個(gè)擁有FDA批準(zhǔn)的心衰適應(yīng)癥的ARB第34頁(yè)，共55頁(yè)。N Eng J Med（2003）：纈沙坦：降低心梗后高?；颊咚劳雎?5%Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:1

22、893906.死亡率危險(xiǎn)比利于有效藥物利于安慰劑0.512三項(xiàng)研究的聯(lián)合死亡率TRACESAVEAIREVALIANT(歸因分析)纈沙坦可保 留卡托普利99.6%的生存利益基于VALIANT研究結(jié)果，纈沙坦成為目前唯一擁有FDA批準(zhǔn)的心梗后適應(yīng)癥的ARB全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低25% 第35頁(yè)，共55頁(yè)。J Am Coll Cardiol （2006）：纈沙坦預(yù)防再發(fā)心梗作用與卡托普利相當(dāng)McMurray J, et al. J Am Coll Cardiol. 2006;47(4):726-33. 第36頁(yè)，共55頁(yè)。ARB改善冠心病患者預(yù)后：JIKEI Heart對(duì)JIKEI HEART研究中10

23、36例合并冠心病的心血管高?；颊撸ɡi沙坦組n=514，非ARB組n=522）進(jìn)行亞組分析纈沙坦較非ARB顯著降低心臟事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)51%纈沙坦較非ARB顯著降低致死或非致死冠脈事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)56%心臟事件*顯著降低51%P0.0001致死或非致死冠脈事件*顯著降低56%P=0.0007HR 0.49; 95%CI 0.33-0.71事件率（%）月非ARB(n=522)纈沙坦(n=514)HR 0.44；95% CI;0.27-0.71非ARB (n=522)纈沙坦 (n=514)月事件率（%）*心臟事件：心絞痛、急性心梗、心衰*致死或非致死冠脈事件：心絞痛、急性心梗Shimizu M, et al

24、. Presented at ESC 2010.第37頁(yè)，共55頁(yè)。ONTARGET: ARB在降低心血管發(fā)病/死亡聯(lián)合終點(diǎn)方面非劣效于ACEIARB non-inferior to ACEI at preventing CV eventsHowever, ARB therapy was better tolerated, with lower rates of cough and angioedemaACEI + ARB offered no advantages and more adverse events than an ACEI aloneONTARGET Investigators

25、. N Engl J Med 2008;358:154759Cumulative hazard ratio0.200.150.100.050.00Years of follow-up012345TelmisartanRamiprilTelmisartan plus ramipril*Composite primary outcome was death from CV causes, MI, stroke or hospitalization for heart failureONTARGET = Ongoing Telmisartan Alone and incombination with

26、 Ramipril Global Endpoint TrialNo. at riskTelmisartan8,5428,177 7,7787,4207,0511,687Ramipril8,576 8,214 7,8327,4727,0931,703Telmisartan8,5028,1337,7387,3757,0221,718plus ramipril第38頁(yè)，共55頁(yè)。ARB對(duì)支架術(shù)后再狹窄的預(yù)防作用第39頁(yè)，共55頁(yè)。支架內(nèi)再狹窄的病理過(guò)程Edelman ER, et al. Am J Cardiol 1998; 81(7A): 4E.血管支架內(nèi)再狹窄大致分為以下三個(gè)階段：第一階段：血小

27、板在支架表面聚集和激活分泌各種細(xì)胞因子第二階段：大量白細(xì)胞在血管損傷部位聚集（幾天至幾周內(nèi)）分泌細(xì)胞因子對(duì)血管組織產(chǎn)生影響 第三階段：炎癥反應(yīng)（持續(xù)幾個(gè)月） 平滑肌細(xì)胞向損傷部位遷移、增殖新生內(nèi)膜形成、血管壁重構(gòu)支架內(nèi)再狹窄血栓形成第40頁(yè)，共55頁(yè)。支架內(nèi)再狹窄的主要機(jī)制 Kornowski R, et. J Am Coil Cardiol 1998; 31(1): 224-30.潘長(zhǎng)江等. 中國(guó)介入影像與治療學(xué) 2005; 2(4): 314-7.其中，血管內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞的過(guò)度增生對(duì)支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生可能起著更為重要的作用。支架所致的急性血管損傷程度決定新生內(nèi)膜增生的程度。早期血栓形成和炎

28、性細(xì)胞浸潤(rùn)與內(nèi)膜增生直接相關(guān) 。 血栓形成血管重塑血管彈性回縮平滑肌細(xì)胞增殖與遷移細(xì)胞外基質(zhì)的作用炎癥反應(yīng)內(nèi)皮細(xì)胞損傷與增生 支架內(nèi)再狹窄主要機(jī)制第41頁(yè)，共55頁(yè)。支架內(nèi)再狹窄最主要機(jī)制內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞增殖人體平滑肌細(xì)胞在正常情況下處于細(xì)胞循環(huán)的G0期，支架植入引起血管內(nèi)膜損傷，炎癥細(xì)胞分泌的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子可激活平滑肌細(xì)胞，使平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生多種生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子，刺激平滑肌細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞循環(huán)，從而發(fā)生增殖、遷移，并促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)和膠原的合成，這些導(dǎo)致了新生內(nèi)膜的形成，從而引起支架內(nèi)的再狹窄平滑肌細(xì)胞增殖過(guò)程由以下四個(gè)主要進(jìn)程組成Bauters C, et al. Eur Heart J 1992;

29、13(3): 556-9Zhao GP, et al. Journal of Zhejiang College of TCM (Chinese) 1999; 23(3): 21.第42頁(yè)，共55頁(yè)。1. 平滑肌細(xì)胞被炎癥細(xì)胞因子激活內(nèi)膜損傷后炎癥細(xì)胞分泌的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子可激活平滑肌細(xì)胞平滑肌細(xì)胞表面受體內(nèi)膜損傷后炎癥細(xì)胞分泌細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，與平滑肌細(xì)胞的特異性受體結(jié)合平滑肌細(xì)胞細(xì)胞外變化情況Bauters C, et al. Eur Heart J 1992; 13(3): 556-9Zhao GP, et al. Journal of Zhejiang College of TCM (C

30、hinese) 1999; 23(3): 21.第43頁(yè)，共55頁(yè)。2. 平滑肌細(xì)胞被激活后產(chǎn)生多種生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子激活的平滑肌細(xì)胞受體生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子刺激平滑肌細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞循環(huán)平滑肌細(xì)胞被激活后，自身可產(chǎn)生多種生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子（比如Ang ，內(nèi)皮素，mTOR等）。平滑肌細(xì)胞細(xì)胞內(nèi)變化情況Bauters C, et al. Eur Heart J 1992; 13(3): 556-9Zhao GP, et al. Journal of Zhejiang College of TCM (Chinese) 1999; 23(3): 21.第44頁(yè)，共55頁(yè)。3. 平滑肌細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞循環(huán)平滑肌細(xì)胞受生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子

31、（比如Ang ，內(nèi)皮素，mTOR等）刺激，進(jìn)入細(xì)胞循環(huán)，發(fā)生增殖和遷移生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子刺激平滑肌細(xì)胞從G0期、G1期進(jìn)入S期，啟動(dòng)DNA復(fù)制，開(kāi)始細(xì)胞循環(huán)，從而導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂，發(fā)生增殖DNA 合成細(xì)胞準(zhǔn)備有絲分裂有絲分裂細(xì)胞靜息期 限制點(diǎn)Bauters C, et al. Eur Heart J 1992; 13(3): 556-9Zhao GP, et al. Journal of Zhejiang College of TCM (Chinese) 1999; 23(3): 21.第45頁(yè)，共55頁(yè)。平滑肌細(xì)胞增殖細(xì)胞外基質(zhì)平滑肌細(xì)胞增殖使內(nèi)膜增厚，從而導(dǎo)致支架內(nèi)再狹窄4. 平滑肌細(xì)

32、胞發(fā)生增殖，從而導(dǎo)致再狹窄Bauters C, et al. Eur Heart J 1992; 13(3): 556-9Zhao GP, et al. Journal of Zhejiang College of TCM (Chinese) 1999; 23(3): 21.第46頁(yè)，共55頁(yè)。血管緊張素II（Ang II ）的病理生理作用Burnier M et al. Lancet. 2000;355:637645.血管收縮異常 SNS興奮醛固酮 加壓素膠原質(zhì)血管收縮PAI-1/血栓形成血小板聚集超氧化物生成內(nèi)皮素血管平滑肌增殖肌細(xì)胞生長(zhǎng)Ang IIAng II 在支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生進(jìn)程中

33、起重要作用第47頁(yè)，共55頁(yè)。ARB預(yù)防支架內(nèi)再狹窄 機(jī)制：阻斷Ang II受體（主要是AT1）抑制血管平滑肌增殖減少血小板聚集減少PAI-1/血栓形成減少內(nèi)皮素生成減少炎癥因子Burnier M et al. Lancet. 2000;355:637645.Zhao GP, et al. Journal of Zhejiang College of TCM (Chinese) 1999; 23(3): 21.第48頁(yè)，共55頁(yè)。循證證據(jù)證明ARB有效預(yù)防支架內(nèi)再狹窄Val-PREST 研究VALVACE 研究ARB預(yù)防支架內(nèi)再狹窄第49頁(yè)，共55頁(yè)。研究目的：評(píng)價(jià)長(zhǎng)期（6個(gè)月）應(yīng)用代文對(duì)B2/C型冠狀動(dòng)脈病變置支架后再狹窄發(fā)生率的影響 研究對(duì)象： 250例B2/C復(fù)合型病變且行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)（PTCA）和支架植入術(shù)后的患者，平均年齡61.9歲，僅分析其中200例在治療6個(gè)月后采用血管造影進(jìn)行再次評(píng)價(jià)的患者試驗(yàn)設(shè)計(jì)： 前瞻性、單一中心、開(kāi)放、隨機(jī)研究，隨訪6個(gè)月。主要終點(diǎn)：支架內(nèi)再狹窄率；次級(jí)終點(diǎn)：再次接受介入治療的需要。再狹窄定義管腔直徑減小50%治療方案： 代文80mg/d或安慰劑，前4周加用阿司匹林100mg/d和噻氯匹定250mg tid；可加用受體阻滯劑Valsartan for Pre