毒理學第二章毒理學基本概念課件

1、第二章 毒理學基本概念毒物和毒效應(yīng)劑量和劑量-反應(yīng)關(guān)系結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系時間-反應(yīng)關(guān)系選擇毒性、靶器官和高危人群生物標志毒理學的研究方法（已講過）毒性參數(shù)和安全限值第1頁，共60頁。1 毒物和毒效應(yīng)一、外源化學物和毒性 1. 外源化學物（Xenobiotics） 外環(huán)境中存在 可能與機體接觸并進入機體 在體內(nèi)呈現(xiàn)一定的生物學 作用 內(nèi)源化學物（endogenous substance) 機體內(nèi)存在/代謝過程中存在的 產(chǎn)物or 中間產(chǎn)物exogenousbioactive substances毒理學研究外源和內(nèi)源化學物對機體的有害作用而非有益作用！第2頁，共60頁。 2. 毒性（toxicity)

2、物質(zhì)引起生物體有害作用的能力。 為內(nèi)在的、不變的性質(zhì)，取決于其結(jié)構(gòu)。 毒效（應(yīng)）（toxic effect) 化學物對生物體健康引起的有害作用。體現(xiàn)在作用的生物體上，條件影響，可變。 第3頁，共60頁。 3. 中毒（poisoning) 生物體受到毒物作用而引起功能性或器質(zhì)性改變后出現(xiàn)的疾病狀態(tài)。 4. 毒物（ poison, toxicant, toxic substance) 較低劑量下即可導(dǎo)致生物體損傷的物質(zhì)。 是法規(guī)管理名詞。 有閾值的： 無閾值的：在一定的條件下，以較小劑量進入機體就能干擾正常的生化過程或生理功能，引起暫時或永久性的病理改變、甚至危及生命的化學物質(zhì)。第4頁，共60頁。

3、 毒物的分類（按用途及分布范圍）：（1）工業(yè)化學品（2）環(huán)境污染物（3）食品中毒物（4）農(nóng)用化學品（5）日用化學品（6）生物毒素（7）醫(yī)用化學品（8）軍事毒物（9）放射性核素 還可按： 化學結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì) 毒性級別 毒作用性質(zhì) 靶器官 毒作用的生化機制 等分類第5頁，共60頁。二、損害作用與非損害作用 1. 損害作用（adverse effect) 外源化學物對機體的損害作用是指影響生物體行為的生物化學改變、功能損害或病理損害，或降低生物體對外界環(huán)境應(yīng)激的反應(yīng)能力。 2. 非損害作用（non-adverse effect) 外源化學物作用于機體后，機體發(fā)生的生物學變化應(yīng)在生物體適應(yīng)代償能力范圍

4、之內(nèi)，生物體對外界不利因素的易感性也不增高。第6頁，共60頁。損害作用與非損害作用比較* 損害作用 非損害作用作用持久，可逆或不可逆 暫時的，可逆，機體功能容量及解剖、生理 不改變，或改變但在機體代償 行為改變 范圍內(nèi) 維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)能力下降 不降 對額外應(yīng)激能力下降 不降對環(huán)境其它有害因素易感性增高 不增高機體正常形態(tài)、生長發(fā)育影響 不影響壽命降低 不降低第7頁，共60頁。三、毒效應(yīng)譜（spectrum of toxic effects) 外源化學物作用機體隨劑量增加表現(xiàn)為： 生物體對化學物的負荷增加； 意義不明的生理生化改變； 亞臨床改變； 臨床中毒； 甚至死亡。 此外還包括致癌、致畸、致突

5、變作用。第8頁，共60頁。 生物體負荷（body burden) 指在體內(nèi)化學物和/或其代謝物的量及分布。 適應(yīng)（adaptation) 是生物體對環(huán)境條件改變的反應(yīng)，此反應(yīng)無不可逆的紊亂，不超過正常穩(wěn)態(tài)。 病理 性適應(yīng)（pathological adaptation) 指組織的改建、代償性肥大和增生、化生等。是可逆的。第9頁，共60頁。 耐受（tolerance） 由于早先的暴露導(dǎo)致對該化學物的毒作用反應(yīng)性降低的狀態(tài)。適應(yīng)是導(dǎo)致耐受的過程。 機制：毒物到達靶部位的量降低（處置性耐受）；某組織對該化學物的反應(yīng)性降低。 抗性（resistance) 課后作業(yè)：抗性的概念？ 抗性和耐受的區(qū)別？ 第

6、10頁，共60頁。 四、毒作用的分類 1. immediate vs delayed toxic effect（速發(fā)與遲發(fā)） 2. local vs systemic toxic effect（局部與全身） 3. reversible vs irreversible effect（可逆與不可逆） 4. hypersensitivity(超敏反應(yīng)） 5. idiosyncratic reaction(IR，特異質(zhì)反應(yīng)） 某些人有先天性的遺傳缺陷，因而對于某些化學物表現(xiàn)出異常（過強或過弱）的反應(yīng)性。例子：肌肉松弛劑琥珀酰膽堿/ 膽堿酯酶（分解琥珀酰膽堿作用）/病人膽堿酯酶缺少 / 肌肉松弛時間長

7、第11頁，共60頁。2 劑量和劑量反應(yīng)關(guān)系 一、劑量和暴露特征 （一）劑量（dose, dosage) 1. 暴露劑量（exposure dose) 人或人群暴露于某物質(zhì)的量。 給予劑量（administered dose) 動物試驗中動物暴露的劑量。 潛在劑量（potential dose) 機體實際攝入、吸入或應(yīng)用于皮膚的化學 物的量。第12頁，共60頁。 應(yīng)用劑量（applied dose) 直接與機體的吸收屏障接觸可供吸收的量。 2. 內(nèi)劑量（internal dose) 經(jīng)吸收到機體血流的外源化學物的量。 3. 靶器官劑量（target organ dose) 發(fā)生損害作用部位的量。

8、 到達劑量（delivered dose) 生物有效劑量(biologically effective dose) 第13頁，共60頁。與有害作用機制密切關(guān)系的順序（低到高）： 潛在劑量應(yīng)用劑量內(nèi)劑量 到達劑量生物有效劑量 4. 劑量的單位 mg/kg (normal) mg/m3(air) mg/L(water)第14頁，共60頁。（二)暴露特征 途徑 期限: 染毒的期限。急、短期重復(fù)、亞慢、慢 頻率：與消除率有關(guān)。重復(fù)染毒引起毒作用的的關(guān)鍵因素是暴露頻率，而不是暴露期限！第15頁，共60頁。 二、效應(yīng)與反應(yīng) 1. 效應(yīng)(effect) 表示暴露一定劑量外源化學物后造成的個體、器官或組織的生

9、物學改變，其程度可用某種劑量單位來表示，為量反應(yīng)（Gradual response）。是計量資料。 2. 反應(yīng)（response) 表示暴露一定劑量外源化學物的群體中出現(xiàn)某種效應(yīng)的個體在群體中所占的比率，為質(zhì)反應(yīng)（quantal response).是計數(shù)資料。第16頁，共60頁。 三、劑量-效應(yīng)（反應(yīng)）關(guān)系 毒理學中，隨外源化學物劑量的增加，對機體的毒效應(yīng)強（程）度增加，或出現(xiàn)某種效應(yīng)（達到一定強度）的個體在群體中所占的比例增加。第17頁，共60頁。四、劑量-效應(yīng)（反應(yīng)）曲線 （一）劑量-效應(yīng)曲線 上升或下降的雙曲線或直線。 1. 游離組織/器官/細胞的量反應(yīng) 2.整體動物的量反應(yīng) 第18頁

10、，共60頁。 （二）劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線基本類型為S形曲線，反應(yīng)個體對外源化學物的易感性分布。 1. 個體對外源化學物易感性完全相同 直線 2.個體對外源化學物易感性不一致，正態(tài)分布，對稱S形曲線。 3.個體對外源化學物易感性不一致，偏態(tài)分布，非對稱S形曲線。 (figures, next slide)第19頁，共60頁。實驗動物個體對外源化學物的易感性分布和(2)劑量-反應(yīng)關(guān)系的模式圖第20頁，共60頁。MEANINGS OF ALL SEGMENTS OF THE CURVEI . No slope, those doses of toxicant elicit no mortality t

11、o the treated population of organisms;II . Affects only the most susceptible members of the treated population organisms; low dose, small percentageIII . The steepest slope among the five segments, most of the groups organisms elicit some response to the toxicant IV . Those dose of the toxicant that

12、 are toxic to even the most tolerant organisms in the populations, high dose of the toxicant are required to affect these organisms.V. No slope an those doses at which 100% of the organisms exposed to the toxicant have been affected .第21頁，共60頁。曲線中點（50%反應(yīng)率）劑量，成為半數(shù)效量（ED50）(死亡率，LD50）；3. 曲線左側(cè)，易感組（易反應(yīng)組）；

13、4. 曲線右側(cè)，不易感組（不易反應(yīng)組）；多數(shù)個體在中位劑量兩側(cè)范圍（強度）；5. 曲線 斜率，陡，群體多數(shù)在較窄的劑量范圍內(nèi)發(fā)生反應(yīng)；斜率平坦，影響群體大多數(shù)需更廣的劑量范圍。對劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線的評價：第22頁，共60頁。曲線變換（曲線 直線化） 1. 對稱S形曲線，橫軸劑量不變，縱軸反應(yīng)率轉(zhuǎn)為概率單位（probit). 2. 非對稱S形曲線，橫軸劑量轉(zhuǎn)為對數(shù)劑量，縱軸死亡率轉(zhuǎn)為概率單位，第23頁，共60頁。五、毒物興奮效應(yīng)(Hormesis) 源自低濃度暴露的生物效應(yīng)（Biological effects of low level exposure). 曲線的基本形式為U形，即：低劑量表現(xiàn)

14、為適當?shù)拇碳ぃㄅd奮）反應(yīng)；高劑量表現(xiàn)為抑制作用。第24頁，共60頁。毒物興奮效應(yīng)的作用機制（假說）為抵抗外來刺激，機體產(chǎn)生的應(yīng)激調(diào)節(jié)機制，在生理學上是一種非特異性反應(yīng)，涉及機體的多個系統(tǒng)。當機體在維持動態(tài)平衡時應(yīng)激過度就會出現(xiàn)興奮效應(yīng)。酶或受體結(jié)合位點的飽和，使得不同劑量的同一物質(zhì)表現(xiàn)出完全不同的效應(yīng)。在低劑量和必需微量元素以及氟和砷等物質(zhì)本身就有多種作用方式，其具體效應(yīng)取決于劑量。大多數(shù)學者認為第一種假設(shè)較為合理，可以揭示毒物興奮效應(yīng)的普遍性和非特異性，但仍不能從生理學和病理生理學上闡明這種反應(yīng)機制。 第25頁，共60頁。 U形曲線還可延伸為反U形和J形: 1. 反U形曲線 （1）重金屬、除

15、草劑、放射線對植物生長的影響； （2）射線在低劑量條件下對哺乳動物壽命的影響。 2. J形曲線 毒性終點為發(fā)病率（如“三致”發(fā)病率）第26頁，共60頁。Too high: Anorexia, anemia, nose bleeds, muscle and joint painSOME CHEMICALS HAVE BOTH THERAPEUTIC AND TOXIC EFFECTS: VITAMIN ADoseAdverse responseThresholdToo low: Blindness, dry skin, increased infections第27頁，共60頁。 總結(jié)劑量-反應(yīng)

16、關(guān)系研究在毒理學中的意義：Textbook P19-20第28頁，共60頁。3 結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系化學物質(zhì)的結(jié)構(gòu)是決定其毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)！理化性質(zhì)化學性質(zhì)ADME過程毒物動力學靶毒效學化學結(jié)構(gòu)第29頁，共60頁。一、同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響 1. 直鏈飽和脂肪烴毒性 2. 碳原子數(shù)相同的: 直鏈化合物VS其異構(gòu)體？ 成環(huán)化合物VS不成環(huán)化合物？ 3. 碳原子數(shù)相同，不飽和程度？ 4. 偶數(shù)碳原子的氟代脂肪醇或酸化合物毒性？ 奇數(shù)碳原子的氟硝基化合物？第30頁，共60頁。二、取代基不同毒性不同 1. 苯的基本毒性 苯環(huán)氫被甲基取代，毒性？ 被羥基取代，毒性？ 被氨基取代，毒性？ 被硝基（或鹵素）取

17、代，毒性？ 2. 烷烴類的氫被鹵素取代，毒性？ 3. 對硫磷VS對氧磷 4. 四種黃曲霉毒素AFB1,AFG!,AFB2,AFG2 ?第31頁，共60頁。三、異構(gòu)體和立體異構(gòu)體四、化合價和化學形態(tài) 這兩部分自己總結(jié)出規(guī)律！第32頁，共60頁。4 時間-反應(yīng)關(guān)系1. 潛伏期（latency period） 暴露與效應(yīng)出現(xiàn)之間的間隔。取決于暴露的劑量（不確切!) 中位潛伏期 暴露后直到50%呃群體發(fā)生腫瘤的時間。2. 效應(yīng)持續(xù)時間3. 延遲效應(yīng)4. 暴露時間與濃度第33頁，共60頁。5 選擇毒性、靶器官和高危人群 一、選擇毒性（selective toxicity ） 指某種化學毒物只對某種生物產(chǎn)

18、生損害作用，而對其它種類生物無害；或只對機體內(nèi)某一組織器官有毒性，而對其它組織器官不具有毒性作用。（5th Ed) 6th Ed: 1. 物種差異 2. 群體內(nèi)差異（個體差異） 3. 組織器官的差異 第34頁，共60頁。化學毒物出現(xiàn)選擇毒性的原因： 物種和細胞學差異（動、植物細胞） 不同生物或組織器官對化學毒物生物轉(zhuǎn)化過程的差異（磺胺類藥物抗菌機理） 不同組織器官對化學毒物親和力的差異 不同組織器官對化學毒物所致?lián)p害的修復(fù)能力的差異 個體遺傳基因的多態(tài)性第35頁，共60頁。 二 、靶器官（target organ) 外源化學物可以直接發(fā)揮毒作用的器官稱為靶器官。毒效應(yīng)的強弱，主要取決于毒物在靶

19、器官中的濃度，但靶器官不一定是該毒物濃度最高的場所！第36頁，共60頁。Why Target Organ？毒物本身的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)使其與某器官有特殊的親和性（5th Ed)?器官在體內(nèi)的解剖位置和功能（吸收/排泄器官）該器官的血供該器官具有特殊的攝入系統(tǒng)代謝毒物的能力和活化/解毒系統(tǒng)平衡具有特殊的酶或活化途徑與特殊的生物大分子結(jié)合對損傷的修復(fù)能力對特異性損傷的易感性第37頁，共60頁。 三 、高危險人群高危險人群和一般人群對環(huán)境有害因素的劑量-反應(yīng)關(guān)系 定義：易受環(huán)境因素損害的那部分易感人群稱為高危險人群(high risk group)。原因：年齡 性別遺傳因素營養(yǎng)及膳食疾病狀態(tài)其他（是人體

20、暴露污染物機會增多的某些因素）第38頁，共60頁。6 生物標志 生物學標志（biological marker, biomarker) 又稱生物學標記或生物標志物。 指外源化學物通過生物學屏障進入組織或體液后，對該化學物或其代謝產(chǎn)物、以及它們所引起的生物學效應(yīng)的測定指標。 可分為暴露標志、效應(yīng)標志和易感性標志。第39頁，共60頁。 1. 接觸生物學標志（biomarker of exposure） 是測定組織、體液或排泄物中的外源化學物及其代謝物，或與內(nèi)源性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物，是吸收劑量或靶劑量的指標，提供關(guān)于暴露于外源化學物質(zhì)的信息。 內(nèi)劑量標志 機體中測得的特定化學物質(zhì)或其代謝物的含量，即內(nèi)劑

21、量。 生物效應(yīng)劑量標志 外源化學物或其代謝產(chǎn)物與某些靶組織/細胞或靶分子相互作用所形成的反應(yīng)產(chǎn)物含量。 （如血紅蛋白加合物、DNA加合物?。┑?0頁，共60頁。 2. 效應(yīng)生物學標志（biomarker of effect）指機體中可測出的生化、生理、行為或其他改變的指標。可反映與不同靶劑量的化學物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物有關(guān)的對健康有害效應(yīng)的信息。 （1）早期效應(yīng)生物學標志 反映化學物質(zhì)與組織細胞作用后，在分子水平產(chǎn)生的改變。 （2）結(jié)構(gòu)和/或功能改變效應(yīng)生物學標志 反映化學物質(zhì)造成的機體組織器官功能失調(diào)和形態(tài)學改變。 （3）疾病效應(yīng)生物學標志 與化學物質(zhì)導(dǎo)致機體出現(xiàn)的亞臨床或臨床表現(xiàn)密切相關(guān)，常用于

22、疾病的篩選與診斷。 第41頁，共60頁。 3. 易感性生物學標志（biomarker of susceptibility）是關(guān)于個體對外源化學物的生物易感性的指標。反映機體先天具有或后天獲得的對暴露外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標。主要用于易感人群的篩檢與監(jiān)測，在此基礎(chǔ)上可采取有效措施進行有針對性的預(yù)防。問題：各類生物標志的用途？第42頁，共60頁。7 毒理學研究方法（已講過）8 毒性參數(shù)和安全限值一、表示毒性常用參數(shù) 有兩類毒性上限參數(shù) 急性毒性試驗中以死亡為終點的各項毒性參數(shù)。毒性下限參數(shù) 觀察到有害作用最低水平及最大無有害作用劑量，可以從急性、短期重復(fù)劑量、亞慢性和慢性毒性試驗中得到。 第4

23、3頁，共60頁。 毒性上限參數(shù) 1. 絕對致死劑量或濃度 （absolute lethal dose/consentration,LD100 /LC100） 化學物質(zhì)引起一組受試動物全部死亡的最低劑量或濃度。 2. 最小致死劑量或濃度（minimal lethal dose/concentration，MLD或MLC或LD01） 一組受試動物中，僅引起個別動物死亡的最小劑量或濃度。 第44頁，共60頁。 3. 最大非致死劑量或濃度（maximum non-lethal dose/concentration,LD0或LC0） 一組受試動物中，不引起動物死亡的最大劑量或濃度。 4. 半數(shù)致死量或濃

24、度 (median lethal dose/concentration，LD50 or LC50) 指引起一組受試實驗動物半數(shù)死亡的劑量或濃度。它是一個經(jīng)過統(tǒng)計處理得到的數(shù)值. 第45頁，共60頁。 毒性下限參數(shù) 1. 閾劑量(threshold dose) 是指在一定時間內(nèi)，一種毒物按一定方式或途徑與機體接觸，能使某項靈敏的觀察指標開始出現(xiàn)異常變化或使機體開始出現(xiàn)損害作用所需的最低劑量。也稱最小有作用劑量(minimal effect level, MEL)。6th , 閾值第46頁，共60頁。 閾劑量又分： （1） 急性閾劑量 （acute threshold dose, Limac） 機

25、體與化學物一次接觸產(chǎn)生某種損害的最低劑量。 2. 慢性閾劑量 （chronic threshold dose，Limch） 機體長期反復(fù)多次接觸化學物所致某種損 害的最低劑量。 第47頁，共60頁。 2. 最大無作用劑量 (maximal no-effective dose，ED0) 是指一種外源化學物在一定時間內(nèi)，按一定方式或途徑與機體接觸，用現(xiàn)代的檢測方法和用最靈敏的觀察指標，未能觀察到任何對機體的損害作用的最高劑量。 第48頁，共60頁。 3. 未觀察到有害作用水平（no observed adverse effect level，NOAEL） 在規(guī)定的暴露條件下，通過試驗和觀察，一種外

26、源化學物不引起機體（人或?qū)嶒瀯游铮┌l(fā)生可檢測到的有害作用的最高劑量或濃度。 第49頁，共60頁。 4. 觀察到有害作用的最低水平 (lowest observed adverse effect level, LOAEL) 在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種物質(zhì)引起機體（人或?qū)嶒瀯游铮┠撤N有害作用的最低劑量或濃度。第50頁，共60頁。 5. 觀察到作用的最低水平 （lowest observed effect level, LOEL) 6. 未觀察到作用水平 （no observed effect level, NOEL) 參考教材自己總結(jié)！第51頁，共60頁。 (一）毒作用帶（toxic effect zone) 表示化學毒物毒性和毒作用特點的重要參數(shù)之一（危險性參數(shù)）。 1. 急性毒作用帶(acute effect zone，Zac) 為半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值。 Zac=LD50/Limac 意義：Zac大，急性毒作用帶寬，不易引起急性中毒死亡。 Zac小，窄，容易引起急性中毒死亡。 二、劑量-反應(yīng)關(guān)系比較第52頁，共60頁。 2.慢性毒作用帶（chronic toxic effect zone，Zch） 急性閾劑量與慢性閾劑量的比值。 Zch=Limac/Limch 意義：Zch大，發(fā)生慢性中毒的危險性大。第53頁，共60頁。 （二