16+調(diào)血脂+抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物臨床應(yīng)用

1、第二十七章調(diào)血脂藥與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥1臨床用藥導(dǎo)致橫紋肌溶解真正的毒源仍然沒有確定!2了解動(dòng)脈粥樣硬化主動(dòng)脈：大多數(shù)無(wú)特異性癥狀冠狀動(dòng)脈：常見，心絞痛、心肌梗死腦動(dòng)脈：腦缺血、腦血管意外、腦萎縮腎動(dòng)脈：不常見，頑固性高血壓、腎衰竭腸系膜動(dòng)脈四肢動(dòng)脈 概念：非炎癥性、退行性和增生性的病變，導(dǎo)致管壁增厚變硬，失去彈性和管腔縮小病理：內(nèi)皮細(xì)胞損傷、平滑肌細(xì)胞增生、纖維和蛋白多糖等結(jié)締組織基質(zhì)形成、脂質(zhì)代謝異常 3年齡：多見于40歲以上的中、老年人性別：多見于男性；女性絕經(jīng)后發(fā)病率增加血脂：低密度極低密度脂蛋白增多，高密度脂蛋白減少高血壓：血流動(dòng)力學(xué)變化（冠狀動(dòng)脈60-70%）吸煙：氧供和脂質(zhì)代謝異常

2、糖尿病、肥胖、高熱、高脂、高糖和高鹽飲食動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)因素內(nèi)因30%：遺傳、性別、年齡等外因70%：疾病、飲食、運(yùn)動(dòng)等4動(dòng)脈粥樣硬化的防治合理的膳食勞動(dòng)和運(yùn)動(dòng)工作和生活吸煙與喝酒從娃娃抓起藥物治療手術(shù)治療 5內(nèi)容提要 主要降低TC和LDL的藥物他汀類：洛伐他汀膽汁酸結(jié)合樹脂：考來烯胺?；o酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制藥：甲亞油酰胺主要降低TG及VLDL的藥物貝特類、煙酸降低 LP（a）的藥物抗氧化劑多烯脂肪酸黏多糖和多糖類6教學(xué)基本要求 掌握：他汀類和貝特類藥物的藥理作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)熟悉：膽汁酸結(jié)合樹脂、抗氧化劑和多烯脂肪酸的調(diào)血脂作用了解：血脂與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系及黏多糖和

3、多糖類藥物的防治動(dòng)脈粥樣硬化作用 7第一節(jié) 調(diào)血脂藥 血脂膽固醇（Ch）三酰甘油 （TG）磷脂（PL）游離脂肪酸（FFA）一、血脂與脂蛋白8脂蛋白：血脂與載脂蛋白（apo）結(jié)合形成脂蛋白（LP）乳糜微粒（CM）極低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）脂蛋白的結(jié)構(gòu)與分類9能與血漿脂質(zhì)結(jié)合的蛋白質(zhì), 具有許多重要功能目前已報(bào)道的載脂蛋白有二十余種, 認(rèn)識(shí)比較清楚的有Apo AI、Apo AII、Apo IV、Apo B100 、Apo B48 Apo CII、Apo CIII、Apo E、Apo H、Apo J和Apo (a)等Apo (a)是分布于脂蛋白aLP(a)

4、的特征性載脂蛋白載脂蛋白(apolipoprotein, Apo)10脂蛋白alipoprotein a, LP(a) 是一種特殊的血漿脂蛋白脂質(zhì)組成與低密度脂蛋白（LDL）十分相似 apo(a) 是Lp(a)的特征性糖蛋白成分,與纖溶酶原高度同源 個(gè)體Lp(a)濃度相當(dāng)穩(wěn)定，主要由基因決定，幾乎不受年齡、性別、血脂、飲食等影響故尚無(wú)確切的藥物來降低Lp(a)濃度多食魚類、維生素等可降低Lp(a)促進(jìn)血栓形成，干擾纖溶系統(tǒng)增強(qiáng)了細(xì)胞內(nèi)粘附分子-1（ICAM-1）的表達(dá)，促進(jìn)單核細(xì)胞的粘附和遷移11脂蛋白的代謝12高脂蛋白血癥的分型13洛伐他?。╨ovastatin）辛伐他汀（simvastat

5、in）普伐他汀（pravastatin）氟伐他?。╢luvastatin） 阿伐他?。╝torvastatin） 二、主要降低TC和LDL的藥物（一）他汀類Statins14膽固醇的合成Statins15他汀類與HMG-CoA的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似與HMG-CoA還原酶的親和力高出HMG-CoA強(qiáng)抑制HMG-CoA還原酶，減少膽固醇合成藥理作用調(diào)血脂作用及作用機(jī)制洛伐他汀HMG CoA16改善血管內(nèi)皮功能，提高血管內(nèi)皮對(duì)擴(kuò)血管物質(zhì)的反應(yīng)性抑制血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）的增殖和遷移，促進(jìn)VSMCs凋亡減少動(dòng)脈壁巨噬細(xì)胞及泡沫細(xì)胞的形成，使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定和縮小降低血漿C反應(yīng)蛋白，減輕動(dòng)脈粥樣硬化過

6、程的炎性反應(yīng)抑制單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞的黏附和分泌功能抑制血小板聚集和提高纖溶活性等非調(diào)血脂作用17主要用于雜合子家族性和非家族性a、b和型高脂蛋白血癥2型糖尿病和腎病綜合征引起的高膽固醇血癥 亦可用于腎病綜合征、血管成形術(shù)后再狹窄，預(yù)防心腦血管急性事件緩解器官移植后的排異反應(yīng)和治療骨質(zhì)疏松癥臨床應(yīng)用18大劑量應(yīng)用時(shí)患者偶可出現(xiàn)胃腸反應(yīng)、皮膚潮紅、頭痛等暫時(shí)性反應(yīng)肌酸、肌痛、肌酸磷酸激酶(CPK)，偶有橫紋肌溶解癥偶見有無(wú)癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高、孕婦及有活動(dòng)性肝病（或轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高）者禁用；原有肝病史者慎用不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)Cerivastatin因橫紋肌溶解毒性于2002年全球撤市19他汀類藥物一般以

7、羥酸型者吸收較好內(nèi)酯型者吸收后在肝臟內(nèi)水解成活性的羥酸型很少進(jìn)入外周組織，大部分在肝代謝，經(jīng)膽汁排泄，少部分腎排出體內(nèi)過程與膽汁酸結(jié)合樹脂類合用，可增強(qiáng)降低TC 及LDL-C的效應(yīng)與貝特類或煙酸聯(lián)合應(yīng)用可增強(qiáng)降低TG的效應(yīng)與環(huán)孢素或大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等伍用，能增加肌病的危險(xiǎn)性與香豆素類同用，使凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)藥物相互作用20進(jìn)入腸道后不被吸收，與膽汁酸牢固結(jié)合減少脂類物質(zhì)的吸收減少膽汁酸的肝腸循環(huán)和反復(fù)利用增加膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化肝細(xì)胞LDL受體增加，LDL-Ch進(jìn)入肝細(xì)胞增加，使血漿TC和LDL-C水平降低HMG-CoA活性可增加；與Statins類有協(xié)同作用考來烯胺和考來替泊【藥理作用】 能降

8、低TC和LDL-C，HDL幾無(wú)改變，對(duì)TG和VLDL的影響較小【臨床應(yīng)用】 適用于a及b及家族性雜合子高脂蛋白血癥（二）膽汁酸結(jié)合樹脂21較大劑量時(shí)，考來烯胺有特殊的臭味和一定的刺激性，用后可能有便秘、腹脹、噯氣和食欲減退等偶可出現(xiàn)短時(shí)的轉(zhuǎn)氨酶升高、高氯酸血癥或脂肪痢等 不良反應(yīng)在腸腔內(nèi)與他汀類、氯噻嗪、保泰松、苯巴比妥、洋地黃毒苷、甲狀腺素、口服抗凝藥、脂溶性維生素（A、D、E、K）、葉酸及鐵劑等結(jié)合，影響這些藥物的吸收藥物相互作用22（三）?；o酶A膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶抑制藥甲亞油酰胺：抑制?；o酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（ACAT)阻滯細(xì)胞內(nèi)膽固醇向膽固醇酯的轉(zhuǎn)化減少外源性膽固醇的吸收減少膽固醇在

9、肝形成VLDL減少外周組織膽固醇酯蓄積和泡沫細(xì)胞形成有利于膽固醇的逆化轉(zhuǎn)運(yùn)，使血漿及組織膽固醇降低。適用于型高脂蛋白血癥23ACAT的功能CE：膽固醇酯；FC：游離膽固醇24吉非貝齊（gemfibrazil）苯扎貝特（benzafibrate）非諾貝特（fenofibrate）氯貝特（clofibrate）環(huán)丙貝特（Ciprofibrate）二、主要降低TG及VLDL的藥物（一）貝特類Fibrates多為前藥設(shè)計(jì)GemfibrozilBezafibrateFenofibric Acid25調(diào)血脂作用能降低血漿TG、VLDL-C、TC、LDL-C能升高HDL-C非調(diào)脂作用抗凝血抗血栓抗炎性藥理作

10、用及機(jī)制用于原發(fā)性高TG血癥，對(duì)型高脂蛋白血癥和混合型高脂蛋白血癥有較好的療效亦可用于2型糖尿病的高脂蛋白血癥臨床應(yīng)用26抑制乙酰輔酶A羧化酶，減少脂肪酸從脂肪組織進(jìn)入肝合成TG及VLDL增強(qiáng)LPL活化，加速CM和VLDL的分解代謝增加HDL的合成，減慢HDL的清除，促進(jìn)膽固醇逆化轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)LDL顆粒的清除。研究發(fā)現(xiàn)非諾貝特能激活PPAR-，調(diào)節(jié)LPL、apoC、apoAI等基因的表達(dá)，降低apo C轉(zhuǎn)錄、增加LPL和apoAI的生成貝特類調(diào)血脂作用機(jī)制27Fatty acyl CoAMitochondrial -OxidationPeroxisomal -OxidationAcetyl CoA

11、ATPFibratesNucleus結(jié)合PPAR，與RXR形成二聚體；后結(jié)合于攜帶PPRE的基因，激活脂蛋白酯酶夠輕度抑制膽固醇在肝臟的合成，有較弱的降膽固醇作用Fibrates降血脂分子機(jī)制28不良反應(yīng)主要為消化道反應(yīng)，如食欲不振、惡心、腹脹等其次為乏力、頭痛、失眠、皮疹、陽(yáng)痿等偶有肌痛、尿素氮增加、轉(zhuǎn)氨酶升高患肝膽疾病、孕婦、兒童及腎功不全者禁用貝特類增強(qiáng)口服抗凝藥的抗凝活性與他汀類藥合應(yīng)用，可能增加肌病的發(fā)生多以前藥方式給藥，轉(zhuǎn)化為活性代謝物口服吸收快而完全，在血液中與血漿蛋白結(jié)合，不易分布到外周組織大部與葡萄糖醛酸結(jié)合，少量以原形經(jīng)腎排出體內(nèi)過程29Statins and Fibrat

12、es臨床肌肉毒性他汀類藥物10000人肌肉毒性發(fā)生率為0.44單獨(dú)使用西立伐他汀的10000人發(fā)生率5.34 貝特類單獨(dú)用藥的10000人發(fā)生率為2.82 他汀類+貝特類：10000人發(fā)生率提高至5.98當(dāng)合用Gemfibrozil時(shí)，發(fā)生率增加10倍 他汀類和貝特類均導(dǎo)致肌肉毒性，聯(lián)合用藥風(fēng)險(xiǎn)增加西立伐他汀或吉非羅齊參與聯(lián)合用藥時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)成倍增加聯(lián)合用藥肌肉毒性發(fā)生率并非簡(jiǎn)相加，可能存在協(xié)同作用302001年8月德國(guó)拜耳公司宣布拜思亭全球撤市拜思亭：西立伐他汀預(yù)計(jì)銷售損失25億美元拜耳公司被迫重組31他汀類藥物輔酶Q膽固醇角鯊烯焦磷酸法呢酯HMG-CoA還原酶二羥甲戊酸異戊烯醇焦磷酸酯HMG-

13、CoA攏牛兒基焦磷酸攏牛兒酯異異戊烯化蛋白異戊烯化異戊烯化異戊烯化貝特類藥物肌肉毒性機(jī)制研究尚不深入Statins的藥理作用與肌肉毒性32L6 myoblastsCa2+iGemfibrozil in clinical concentration rangeDifferentiation inhibited吉非羅齊干擾內(nèi)鈣并抑制肌細(xì)胞分化? ? ?33藥物相互作用不能解決機(jī)制問題吉非羅齊抑制P4503A4吉非羅齊主要代謝為葡萄糖醛酸結(jié)合物代謝物強(qiáng)烈抑制P4502C8、2C9和UGT1A吉非羅齊抑制OAPT2Statins和Fibrates聯(lián)合用藥的肌肉毒性機(jī)制基于肌細(xì)胞分化的抑制是共同的！34

14、降低cAMP水平，使脂肪酶活性降低，脂肪組織中的TG不易分 解出FFA, 合成TG原料不足，減少VLDL和LDL產(chǎn)生TG減少，HDL分解代謝減少，升高的HDL有利于Ch的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)抑制TXA2生成，增加PGI2生成，抑制血小板聚集和擴(kuò)張血管藥理作用降低血漿TG和VLDL升高HDL降低LP（a）作用機(jī)制（二）煙酸（nicotinic acid）35皮膚潮紅及瘙癢；加重或引起消化道潰瘍；偶有肝功異常血尿酸增多；糖耐量降低潰瘍病、糖尿病及肝功異常者禁用。 口服吸收迅速而完全，生物利用度95%血漿蛋白結(jié)合率低, 迅速被肝、腎和脂肪組織攝取代謝物及原形經(jīng)腎排出 體內(nèi)過程廣譜調(diào)血脂藥，對(duì)b和型最好適用于混合

15、型高脂血癥、高TG血癥、低HDL血癥及高LP（a）血癥不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)臨床應(yīng)用36三、降低 LP（a）的藥物L(fēng)P（a）升高是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素降低血漿 LP（a）水平，可防治動(dòng)脈粥樣硬化煙酸、煙酸戊四醇酯、煙酸生育酚酯、阿西莫司、新霉素及多沙唑嗪等可降低血漿 LP（a）特殊的血漿脂蛋白；脂質(zhì)組成與LDL十分相似 apo(a)是其特征糖蛋白成分,與纖溶酶原高度同源 促進(jìn)血栓形成，干擾纖溶系統(tǒng)增強(qiáng)了細(xì)胞內(nèi)粘附分子-1（ICAM-1）的表達(dá)，促進(jìn)單核細(xì)胞的粘附和遷移37第二節(jié) 抗氧化劑LDL易氧化，易進(jìn)入動(dòng)脈血管Ox-LDL參與動(dòng)脈粥樣硬化損傷內(nèi)皮，促進(jìn)單核細(xì)胞遷移；導(dǎo)致血小板聚集與血栓形

16、成阻止單核細(xì)胞成熟和返回血液巨噬細(xì)胞攝取Ox-LDL成為巨噬源泡沫細(xì)胞LP(a), VLDL, HDL也可被氧化，導(dǎo)致AS防止脂蛋白的氧化修飾是阻止AS的重要措施38阻斷脂質(zhì)過氧化，減少脂質(zhì)過氧化物（lipid peroxidates, LPO）的產(chǎn)生抑制HMG-CoA，減少Ch合成增加LDL清除，降低LDL-C提高HDL數(shù)量和活性，增加Ch的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)普羅布考（丙丁酚）藥理作用作用機(jī)制抗氧化：減少Ox-LDL生成及其一系列病理過程調(diào)血脂：降低TC和LDL-C影響AS病變過程：降低冠心病發(fā)病率,AS停止發(fā)展或消退39第三節(jié) 多烯脂肪酸 二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid, EPA） 二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid, DHA） （一） n-3型多烯脂肪酸，來自海洋生物調(diào)血脂作用：降低TG、VLDL-TG、升高HDL-C等 非調(diào)血脂作用：取代花生四烯酸，產(chǎn)生TXA3、PGI3、LTB4，減少血小板聚集、擴(kuò)張血管、減少白細(xì)胞趨化等藥理作用與機(jī)制40亞油酸（linoleic acid,LA ) -亞麻酸（-linolenic acid,-LNA）（二）n-6型多烯脂肪酸：來自植物油常用月見草油（evening pri