7 遺傳因素與臨床用藥

1、遺傳因素與臨床用藥 1一、遺傳藥理學(xué)概況 同一種藥物在不同動物或人體上作用，可有“量”或“質(zhì)”的差異： 個體差異(individual variation) 個體間差異 個體內(nèi)差異量反應(yīng) 質(zhì)反應(yīng)高敏性耐藥性特殊藥理反應(yīng)(特異質(zhì)反應(yīng)）同一個體的不同時期出現(xiàn)明顯不同的藥代動力學(xué)參數(shù)21.種屬差異：反應(yīng)停對人和兔致畸，對大鼠則否。2.種族差異：慢乙?；撸瑦鬯够θ?%，埃及人83%。-異煙肼3.個體差異：普萘洛爾在不同的個體治療量可相差15倍之多。 測定同卵雙生子和異卵雙生子的藥物濃度或藥物反應(yīng)，進行研究： 同卵雙生子-藥物代謝速度十分近似； 異卵雙生子-藥物代謝速度有明顯差異.一、遺傳藥理學(xué)概況

2、 34應(yīng)用雙生子研究三環(huán)類抗抑郁藥去甲替林的血藥濃度表 明，同卵雙生子間的藥物濃度相差極微，而異卵雙生子之間的血藥濃度可相差甚大。同樣，安替比林和雙香豆素的血漿半衰期在同卵雙生子之間相差甚微，而異卵雙生子之間可相差數(shù)倍。 5 對于同一種屬，不同種族/品種、不同個體也有不同反應(yīng)，這叫個體差異（interindividual variation）。 基因是人體對藥物、毒物和激素等產(chǎn)生反應(yīng)的最基本的調(diào)控因子,也是決定這些物質(zhì)各種代謝酶活性表達的基礎(chǔ)。因而基因是藥物體內(nèi)代謝與機體反應(yīng)的決定因素。遺傳因素和非遺傳因素共同影響著人體內(nèi)的藥物處置和效應(yīng)。遺傳因素是非遺傳因素的基礎(chǔ)。 6遺傳因素對機體的影響：

3、藥動學(xué)影響： 遺傳因素對藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的影響。藥效學(xué)影響： 組織、器官、細胞、受體的遺傳因素使藥物在體內(nèi)產(chǎn)生不同的反應(yīng)。7遺傳藥理學(xué)的臨床意義1.由遺傳因素造成藥動學(xué)和藥效學(xué)缺陷，為臨床個體化用藥提供了理論依據(jù)。2.由于藥動學(xué)和藥效的個體差異，引進新藥時要有本國藥動學(xué)參數(shù)。3.新藥開發(fā)：要有本國臨床藥理學(xué)數(shù)據(jù)。4.對某些疾病，特別是癌癥的臨床治療提供指導(dǎo)。8基本概念表型和基因型遺傳藥理學(xué)多態(tài)性單基因遺傳多基因遺傳單核苷酸多態(tài)性9表型和基因型表型：在環(huán)境影響下，由基因型產(chǎn)生的機體物理表現(xiàn)和可見性狀，具有可見的表現(xiàn)或可以定量的生物學(xué)指標(biāo)?；蛐停簝τ羞z傳信息的DNA片段稱為基因。

4、 生物機體的遺傳學(xué)結(jié)構(gòu)，反映個體差異的根本原因。表型由基因型決定，但又受環(huán)境因素的影響。10遺傳藥理學(xué)多態(tài)性由同一基因位點上的多個等位基因引起，由此導(dǎo)致藥物和機體的相互作用出現(xiàn)多種表型。許多藥物代謝酶具有遺傳性變異，其中大多數(shù)表現(xiàn)為遺傳多態(tài)性。如乙?；x及氧化代謝多態(tài)性分為強代謝者（extensive metabolizer，EM）和弱代謝者（poor metabolizer，PM）兩個表型之分。1112單基因變異某些性狀的遺傳主要受一對等位基因的控制。某一特定等位基因的存在或缺失引起的變異。大多數(shù)藥物反應(yīng)方面的差異均受單基因控制。特點為家族性強，人群中分布呈不連續(xù)的多峰曲線。常染色體遺傳：

5、顯性遺傳-雜合狀態(tài)表現(xiàn)突變基因有關(guān)的性狀。胰島素受體基因引起的胰島素耐受癥隱形遺傳-雜合狀態(tài)表現(xiàn)正?；蛴嘘P(guān)的性狀。乙醇敏感度增高性連鎖遺傳： X性連鎖隱性性狀-G6PD缺陷13多基因變異遺傳性狀的表達受許多基因控制，每一個基因?qū)Ρ硇偷挠绊懶?yīng)都很小，多由環(huán)境因素影響所致。以相似或互補的累積效應(yīng)決定一種性狀。多基因性狀：通常為一些可定量的特征，如身高、智商。 無顯性和隱性遺傳。特點為受環(huán)境因素的影響，家族性弱，人群中分布呈正態(tài)分布。14特點為家族性強，人群中分布呈不連續(xù)的多峰曲線。特點為受環(huán)境因素的影響，家族性弱，人群中分布呈正態(tài)分布。15單核苷酸多態(tài)性（SNP）SNP是指在基因組水平上由單個

6、核苷酸的變異（包括單堿基替代、插入或缺失，一般也包括微小片斷插入/缺失）所引起的一種DNA序列多態(tài)性。SNP是基因組中最為豐富的遺傳多態(tài)，是決定個體差異的最主要的遺傳基礎(chǔ)。部分位于基因內(nèi)部的SNP可能會直接影響產(chǎn)物蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)或基因表達水平，因此，它們本身可能就是疾病遺傳機制的候選改變位點。 SNP成為第三代遺傳標(biāo)志人體許多表型差異、對藥物或疾病的易感性等等都可能與SNP有關(guān)。通過檢測SNP揭示不同個體對藥物敏感性的差異。16遺傳因素對藥代動力學(xué)的影響遺傳因素影響藥物在人體內(nèi)的處置（disposition）過程（吸收、分布、代謝、排泄），存在個體差異。如，藥物吸收：幼年惡性貧血，遺傳變異致內(nèi)因

7、子缺乏，影響B(tài)12吸收。藥物分布：遺傳性甲狀腺結(jié)合球蛋白缺乏 主要包括2個過程轉(zhuǎn)運：轉(zhuǎn)運體多態(tài)性，影響吸收分布代謝：代謝酶多態(tài)性，藥物的藥理學(xué)作用強弱、不良反應(yīng)等。 17遺傳因素對藥效動力學(xué)的影響大部分藥物作用于受體、酶等靶蛋白發(fā)揮作用。 遺傳因素對藥效學(xué)的影響主要表現(xiàn)為靶酶的遺傳多態(tài)性和藥物受體的遺傳多態(tài)性。靶酶的量、活性改變、受體數(shù)量或功能異常藥效發(fā)生變化。例：-受體多態(tài)性影響其對激動劑的敏感性，影響藥效。18藥物代謝酶多態(tài)性-藥代的影響藥物受體遺傳多態(tài)性-藥效的影響19藥物代謝酶多態(tài)性（1）藥物氧化代謝酶多態(tài)性（2）藥物代謝轉(zhuǎn)移酶多態(tài)性（3）藥物脫氫酶多態(tài)性藥物代謝酶變異的原因：遺傳因素

8、+環(huán)境因素遺傳因素：引起藥物代謝酶結(jié)構(gòu)變異導(dǎo)致代謝功能改變。環(huán)境因素：不改變酶的結(jié)構(gòu)，只調(diào)節(jié)代謝酶的活性。遺傳因素及環(huán)境因素都能引起體內(nèi)藥物代謝酶量的改變。20一、藥物代謝酶多態(tài)性-藥物氧化代謝酶多態(tài)性細胞色素P450（CYP450）酶系是內(nèi)外源性物質(zhì)氧化代謝的主要酶系。異喹胍羥化多態(tài)性（CYP2D6）、S-美芬妥英-4-羥化多態(tài)性（CYP2C19）等具有較多遺傳變異，具有明顯種族或地域差異，影響藥物臨床療效和安全性。1、異喹胍氧化代謝多態(tài)性（CYP2D6）CYP2D6催化代謝藥物80多種，包括抗心率失常藥、-R阻斷劑、抗高血壓藥、三環(huán)類抗抑郁藥等。異喹胍為抗高血壓藥，每日劑量為20400mg

9、,這種高達20倍的個體差異是由異喹胍在不同個體內(nèi)的不同代謝速率所引起?，F(xiàn)只作為工具藥用于遺傳藥理學(xué)的研究。211、異喹胍氧化代謝多態(tài)性（CYP2D6）根據(jù)CYP2D6對異喹胍的代謝能力呈二態(tài)分布：強代謝者（EM）：東方人99%。弱代謝者（PM）：白種人510%，東方人1%左右，非洲黑人0-2%。-藥物代謝能力受損，毒副作用增加。DB-PMs肝微粒體中P450 2D6酶含量明顯低于EMs。由遺傳決定的某些藥物氧化代謝多態(tài)性的不同分布可能成為不同種族病人對這些藥物所需劑量不同的重要原因。一、藥物氧化代謝酶多態(tài)性22美托洛爾羥化代謝不同表型者服藥后藥動學(xué)及-受體阻斷作用藥代參數(shù)強代謝者弱代謝者AUC

10、（ng/ml）t1/2（h）美托洛爾（M%）羥化美托洛爾（OH-M%）M/OH-M 比值- 受體阻斷作用（心率%） 1246 7692.81.13.22.311.14.50.140.195.35.67750 1220*7.61.614.77.0*0.70.3*193.518.93.8231、異喹胍氧化代謝多態(tài)性（CYP2D6）與疾病易感性的關(guān)系環(huán)境中許多前致癌物依賴于肝的氧化能力。EM強代謝者：易發(fā)生肺癌、膀胱癌、肝癌和胃腸癌, EM人群肺癌發(fā)生率是PM的4倍，中國人99%為EM，肺癌高發(fā)人群。 PM弱代謝者：易發(fā)生紅斑狼瘡和帕金森癥。242、S-美芬妥英-4-羥化酶多態(tài)性（CYP2C19）底

11、物：美芬妥英（抗癲癇藥，現(xiàn)只作工具藥）、奧美拉唑、普萘洛爾、地西泮、丙咪嗪、黃體酮、巴比妥類、去甲安定等。強代謝者（EM）：東方人99%。地西泮人體內(nèi)代謝女性比男性快。弱代謝者（PM）：白種人35%，東方人13-23%，黑人介于兩者之間。安定的藥代動力學(xué)存在著明顯的個體差異，不同個體給予同一劑量的安定，其血藥濃度可相差30倍之多。一、藥物氧化代謝酶多態(tài)性251、NAT2遺傳多態(tài)性NAT2（N-乙?；D(zhuǎn)移酶）是人類乙?；磻?yīng)代謝酶。 主要經(jīng)乙?；x：異煙肼、肼屈嗪（降壓藥）、磺胺類、普魯卡因胺、硝西泮，表達該酶的NAT2基因發(fā)生點突變，則導(dǎo)致藥物乙?；俾蕼p慢，表現(xiàn)為慢乙?；硇停ǚQ慢乙?；?/p>

12、）。 藥物乙?；芰υ谌巳褐斜憩F(xiàn)出遺傳多態(tài)性，分慢、中、快代謝者。慢代謝：血藥濃度高，對藥物敏感，或不良反應(yīng)明顯?？齑x：滅活速率快、血藥濃度低，不良反應(yīng)低。二、藥物代謝轉(zhuǎn)移酶多態(tài)性26種族差異(快乙?；? 種族 EM者占比率埃及人 17%白種人 30%-50%中國人 70%-80%愛斯基摩人 95%1、NAT2遺傳多態(tài)性271、乙?；x多態(tài)性： 快乙?；?大多東方人 意義：查明快、慢乙?；硇偷姆植悸视兄趯?jīng)乙?；x的藥物的治療效應(yīng)或毒性作用的控制。例如：異煙肼，普魯卡因胺，磺胺類，硝西泮等在體內(nèi)均經(jīng)乙?；x。藥物代謝酶多態(tài)性28 乙酰轉(zhuǎn)移酶 肝 異煙肼異煙肼 乙酰異煙肼代謝物

13、（快型） 水解 乙酰肼(肝損害)臨床意義異煙肼1.不良反應(yīng)(1)肝炎異煙肼肝炎中，有86%發(fā)生于EM29 乙酰轉(zhuǎn)移酶 周圍神經(jīng)炎(20%) 異煙肼 原型藥物 (慢型) 全身紅斑性狼瘡綜合征異煙肼致周圍神經(jīng)炎中PM23%，EM3%2. 治療方案EM 異煙肼血濃,痰菌消失慢 耐藥菌易產(chǎn)生EM 12次/周 TB難治愈,復(fù)發(fā)率高.(2)周圍神經(jīng)炎301、乙?；x多態(tài)性乙?；硇秃湍承┳园l(fā)性疾病的發(fā)生有密切關(guān)系。慢乙?；撸喊螂装┌l(fā)病率比隨機人群高30%。因為，致癌物芳香胺類物質(zhì)不能充分被代謝，到達膀胱的芳香胺物質(zhì)增多?？煲阴；撸寒a(chǎn)生致癌性代謝產(chǎn)物，易致結(jié)腸癌，直腸癌。藥物代謝酶多態(tài)性311.乙醛促

14、進腎上腺素和去甲腎上腺素分泌.2.乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶具遺傳多態(tài)性,酒精中毒后者更重要.3.酒(含乙醇)代謝存在種族和個體差異。三、藥物脫氫酶多態(tài)性乙醇脫氫酶與乙醛脫氫酶多態(tài)性32耐受性：白種人東方人不良反應(yīng)：東方人白種人東方人：缺陷頻發(fā)率乙醇脫氫酶:高代謝活性，華人及日本人90% ,英國4%乙醛脫氫酶:華人及日本人50%缺乏此酶,白人和 黑人未發(fā)現(xiàn)異常33藥物受體遺傳多態(tài)性藥物效應(yīng)的發(fā)揮：藥代 + 藥效（1）藥物代謝酶遺傳多態(tài)性藥代階段（2）與藥物結(jié)合受體的多態(tài)性（通過信號傳遞，啟動一系列過程，最終產(chǎn)生藥效。）-藥效階段遺傳因素對藥效動力學(xué)的影響34藥物敏感性的種族差異 不同人種對藥物反應(yīng)

15、存在著明顯的種族差異.中國人對受體阻斷劑的藥理反應(yīng)較白種人敏感，臨床應(yīng)用的常規(guī)劑量一般低于西方白種人的用量。這可能與中國人的腎臟上受體對普萘洛爾的敏感性高有關(guān)。中國人應(yīng)用同劑量的嗎啡，出現(xiàn)明顯的消化道反應(yīng)-惡心、嘔吐等，但白種人對嗎啡的呼吸抑制作用和降壓反應(yīng)卻遠較中國人明顯。這可能說明不同種族的阿片受體的分布頻率或敏感性存在著明顯的種族差異，此種差異和遺傳因素密切相關(guān)。35藥物受體遺傳多態(tài)性胰島素抵抗：幾乎所有細胞上都有胰島素受體 胰島素受體基因突變，受體數(shù)目減少，親和力改變，胰島素抵抗給予過多外源性胰島素惡性高熱：臨床麻醉中一種罕見的以體溫異常增高為特征的高代謝、高死亡率遺傳性疾病。 平常正常，麻醉中出現(xiàn)骨骼肌強直性收縮，一般的臨床降溫措施難以控制。 原因：肌漿網(wǎng)鈣釋放通道的雷諾定受體基因缺陷有關(guān)。 對該基因的檢測，有利于惡性高熱的預(yù)防。腎性尿崩癥：抗利尿激素受體基因變異香豆素類抗凝藥耐受性：受體缺陷，對抗凝藥的親和力下降。36藥物基因組學(xué)-改變“千人一藥”狀態(tài)改變傳統(tǒng)的通過藥代動力學(xué)參數(shù)，進行個體化給藥的設(shè)計，應(yīng)用基因手段，評估患者對藥物的代謝能力、藥物的轉(zhuǎn)運率以及藥靶的作用效果。應(yīng)用基因處方，實現(xiàn)個體化給藥