2022年創(chuàng)新藥行業(yè)之ADC藥物研發(fā)現狀及構成要素分析

1、2022年創(chuàng)新藥行業(yè)之ADC藥物研發(fā)現狀及構成要素分析LADC藥物開啟創(chuàng)新藥新時代1.1. ADC作用機理及開展史抗體偶聯(lián)藥物(Antibody-drug conj ugates, ADC )由單克 隆抗體、連接子和載藥三局部構成，ADC通過單克隆抗體特 異性地結合腫瘤細胞外表高表達的靶抗原，形成ADC-抗原復 合物，然后通過網格蛋白(clathrin)介導的內吞作用進入細 胞，使載藥進入腫瘤細胞發(fā)生藥力從而殺死腫瘤細胞。ADC 藥物兼具抗體的高特異性和細胞毒素的高抗腫瘤活性，同時因 其定向釋放的特性，平安性更加可控，是目前腫瘤治療領域 的熱點研究方向之一。自1910年免疫學之父Paul Eh

2、rilich提出“魔法子彈”的概 念，伴隨雜交瘤技術、單克隆抗體技術、重組蛋白質工程技 術等的成熟，輝瑞于2000年推出全球首款上市的ADC藥物 My lotarg,后因嚴重毒副作用陷入撤市風波后整個ADC研發(fā) 領域不溫不火，自2019年以來全球已獲批9款ADC藥物， 整個領域迎來爆發(fā)期，至此已歷經百年。ADC藥物市場將維持高增長率。根據樂普生物招股說明書的 披露，預計全球的ADC藥物市場2024年及2030年將分別達 104億美元及207億美元，2019年至2024年的復合年增長率 為30.6%, 2024年至2030年的復合年增長率為12.0%；中國 ADC的市場直至2020年才出現，由于

3、ADC技術的不斷突破, 研發(fā)管線的不斷擴容，針對的適應癥也不斷擴大，中國ADC 治療市場高速增長，預計于2024年及2030年將分別達人民幣 74億元及人民幣292億元的規(guī)模，2024年至2030年的復合 年增長率為25.8%o相比于傳統(tǒng)療法，ADC擁有無可比較的優(yōu)勢，激發(fā)了全 球的開發(fā)熱情。傳統(tǒng)的腫瘤療法如抗體藥物和化療，均有其 各自的局限性。抗體藥物的平安性和療效特征受到批次差異、 背景信號干擾和副作用等問題的影響，而化療那么表現出高脫 靶毒性，由于不能有效區(qū)分健康細胞和腫瘤細胞而導致感染、 脫發(fā)和惡心等風險的增加。相比之下，ADC綜合了抗體療法、 化療和小分子抑制劑療法的主要優(yōu)勢，具有獨

4、特的靶向能力, 并顯示出了更好的臨床試驗結果，為腫瘤患者提供了更好的 治療選擇，表現出了很大的優(yōu)勢。圖表12.全球代表性ADC研發(fā)企業(yè)管線數目（截至2022年4月）為了進入該領域，ADC相關的BD交易無論是數量還是 金額都直線上升。2020年吉利德以210億美元的高價收購了 ADC公司Immunomedics,創(chuàng)下當年最高交易紀錄。盤點 2021年我們可以看到第一三共成為最大的贏家，它的兩款產 品DS-8201和DS-1062均達成了金額超60億美元的交易。榮 昌生物將維迪西妥單抗的海外權益以26億美元的高價出售給 Seagen證明了中國企業(yè)的研發(fā)實力。2022年2月，強生和禮 來分別與ADC

5、公司Mersana和ImmunoGen達成了金額超10 億美元的合作，巨頭的入局讓該賽道更加火熱。截至2022年4月17日，從ADC相關的交易我們可以看 至U ImmunoGen、 Seagen. LegoChem BiosciencesSynaffix 轉 讓的次數最多，證明了它們在ADC領域卓越的研發(fā)實力，我 國在該領域與國際先進水平尚有較大差距。分析歷年ADC產品交易時所處的研發(fā)進度我們可以發(fā)現: 絕大多數產品處于研發(fā)早期，臨床前占比76.25%,臨床I期 占比10%,臨床I/II期占比4.4%,臨床n期占比2.5%。盤點過去五年ADC相關的交易我們可以看到：參與 ADC交易的中國企業(yè)熱

6、情非常之高，連續(xù)5年成為最大的交 易受讓方，2021年更是到達了 14項之多，而參與交易的這些 ADC產品絕大多數針對的適應癥均是腫瘤。從一級市場的融資來看，醫(yī)藥魔方數據顯示：2021年國 內外ADC藥物領域共披露了 40多起融資事件（含IPO）, 六成以上融資發(fā)生在國內，多禧生物的C輪融資達10億元人 民幣拔的國內頭籌。AOC、IS AC. VDC等ADC藥物的衍生 物也逐漸進入人們的視野。圖表15.ADC藥物交易量TOP10轉讓方與受讓方全球ADC藥物研發(fā)概況根據醫(yī)藥魔方的數據：全球ADC藥物在研管線靶點雖呈 現出多樣化開展的趨勢，但目前主要還是集中在HER2(38.4%)、EGFR (1

7、1.9%)、TR0P-2 (9.9%)、Claudin18.2 (9.9%)少數幾個熱門靶點，其他靶點開發(fā)的空間還很 大。從布局的適應癥來看，集中度非常高。95.17%的管線布 局的適應癥均是腫瘤，其次是自身免疫性疾病(1.75%)、細 菌感染(0.66%)、濕性年齡相關性黃斑變性(0.66%)等。中國ADC藥物研發(fā)概況截至2022年4月，根據醫(yī)藥魔方數據庫的披露：多禧生物（19個）、普方生物（11個）、榮昌生物（11個）、恒瑞 醫(yī)藥（8個）是國內布局ADC管線最多的四家企業(yè)。圖表23.中國ADC管線數目 TOP10企業(yè)管線數目（棧至2022年4月）多德生物 普方生物 榮昌生物 恒鼎醫(yī)藥新理念

8、生物美雅珂5 TOC o 1-5 h z 博銳生物4科倫藥業(yè)4啟德醫(yī)藥4銃路藥業(yè)4學弟先兼磬厚與全球的研發(fā)趨勢類似，國內ADC在研藥物靶點也是集 中在 HER2 （38.4%）、EGFR （11.9%）、TROP-2 （9.9%）、 Claudin 18.2 （9.9%）、c-Met （5.96%）、PSMA （5.3%）、 CD19 （5.3%）這些熱門靶點。從布局的適應癥來看，集中度同樣也是非常高。95.2%的 管線布局的適應癥是腫瘤，其次是自身免疫性疾病（1.75%）、 細菌感染（0.66%）、濕性年齡相關性黃斑變性（0.66%）等。 而在布局的主要腫瘤類型中，又以乳腺癌、非小細胞肺癌、

9、 卵巢癌、胃癌、結直腸癌等實體瘤為主。從研發(fā)進度來看，同樣絕大多數的研發(fā)工程均處于早期 開發(fā)階段。其中無申報占比61.82%,臨床前占比18.87%,臨 床I期占比8.24%,臨床I/II期占比1.08%,臨床n期占比 1.95%。靶抗原、抗體、載藥、連接子以及偶聯(lián)方式是構成 ADC的五大要素開發(fā)ADC藥物具有較高的技術壁壘，需要綜合考慮靶抗 原、抗體、載藥、連接子以及偶聯(lián)方式多個因素，具體來說:靶抗原靶抗原為ADC識別腫瘤細胞提供了導航方向，是ADC 藥物開發(fā)首先要考慮的因素，具體來說理想的抗原具有以下 幾個特征：特異性：靶抗原應僅在或主要在腫瘤細胞中表達，而在 正常組織中不表達或表達很少，

10、以降低脫靶毒性，而且靶抗 原應為腫瘤細胞外表抗原而非細胞內抗原，以便被ADC所識 別。非分泌性：分泌的抗原會結合血液循環(huán)中的ADC,這樣 會減少與病灶部位腫瘤結合的ADC,從而導致對腫瘤靶向性 降低并增加平安性問題?？捎行然篈DC藥物的抗體識別靶抗原后在受體介導 下經細胞本身的內吞作用使ADC-抗原復合物進入腫瘤細胞內 部。目前獲批的ADC藥物的靶抗原通常是癌細胞過表達的特 異性蛋白，如針對實體瘤的靶點HER2、Trop2、Nectin4和 EGFR,針對血液瘤的靶點 CD19、CD22、CD33、CD30、 CD30, CD22. CD79b. COW. CD138. | C074, C

11、O37. CD33. CD19, C098MonocyteErythrocyte NetXrophilTarget antigens m haematolo9cai maiignanaes-I N 石）二匕二？舐口尸Target antigens overexpressed in cancer cellsDriver oncogeneCollagenTarget antigens in tumor vasculatureTarget antigens in tumor stromaLymphocyteBCMA和CD79b。隨著腫瘤學和免疫學基礎研究的不斷深入, ADC靶抗原的選擇已逐漸從傳統(tǒng)的

12、腫瘤細胞抗原擴展到腫瘤 微環(huán)境中的靶標（例如基質和血管系統(tǒng)）。臨床前和臨床研究 的最新證據顯示：新生血管系統(tǒng)、內皮下細胞外基質和腫瘤 基質的成分可能是ADC藥物開發(fā)有價值的靶抗原。例如，基 質靶向ADC藥物有可能通過降低基質駐留細胞產生的生長因 子濃度而導致癌細胞死亡。ADC通過靶向癌細胞存活所依賴 的血管生成因子和基質因子，可能具有更廣泛的功效。而且產 生這些因子的細胞的基因組比癌細胞的基因組更為穩(wěn)定，這 可以為降低突變引起的耐藥性提供一種有希望的手段。腫瘤細胞和腫瘤微環(huán)境中用于ADC開發(fā)的重要代表性靶抗原HER2. EGFREDB, ETB, PSMA. VEGFRZROBO4, Tiss

13、ue factorCollagen IV Periostin.Tenascin CGPNMB, CD70, CD56, Trop-2, FRa, Tissue factor. ENPP3, pcadhertn, mesothelin, STEAP1, CEACAM5, Mucin 1, Nectin 4, SLC44A4, PSMA, LIV1,5T4, SC-16, Guanytyl cydase C抗體抗體承當導航及毒素載體功能，對于ADC藥物的療效、 藥代動力學、藥效學特征有重要影響。為了降低免疫原性， 抗體來源從早期的鼠源性抗體已經過渡到現在的人源化抗體, 從抗體類型來看，由于免疫球蛋

14、白G （IgG）天然結合位點多, 對靶抗原親和力高，血液循環(huán)中半衰期較長目前廣泛應用于 ADC的研發(fā)中。IgG有四種亞型（IgGl、IgG2、IgG3和 IgG4）,各亞型的結構和功能差異如下：目前已上市的ADC藥物中，除輝瑞的Mylotarg和 Besponsa采用IgG4抗體，其余均選擇IgGl作為抗體。IgGl 和IgG3相比IgG2和IgG4對Fc受體的親和力更高，說明其 可以介導更強的激活抗體依賴的細胞毒性（ADCC）效應及 補體依賴的細胞毒性（CDC）效應。IgG3半衰期短，易被清 除，IgG2那么會形成二聚體誘發(fā)聚集導致ADC失效，因而這兩 種亞型應用較少。連接子連接子是抗體與載

15、藥之間形成共價連接的局部，是靶向 藥物治療中的關鍵元件，連接子的加入不應誘導聚集，并且 需要確保可接受的PK特性，防止過早裂解導致載藥對正常 細胞造成殺傷作用，但又要使ADC進入腫瘤細胞后有效釋放。 因而，連接子是決定ADC藥物臨床療效和毒副作用的關鍵組 分，連接子從性能上可分為可裂解連接子和不可裂解連接子?？闪呀庑偷倪B接子利用體循環(huán)和腫瘤細胞之間的環(huán)境差異（如: 酸性環(huán)境、豐富的蛋白水解酶等）分解并釋放載藥，可進一 步分為化學依賴性連接子（PH敏感性的腺鍵連接子，使用該 連接子代表性藥物如My lotarg. Besponsa和二硫鍵連接子） 和基于肽鍵的酶依賴性連接子（溶酶體蛋白酶如組織蛋

16、白酶- B、磷酸酶和焦磷酸酶、0-葡萄糖醛酸酶、隹半乳糖昔酶、硫 酸酯酶等）。由于血液中存在蛋白酶抑制劑，酶依賴性連接子 在體循環(huán)中通常是穩(wěn)定的，當ADC到達病灶后，酶依賴性連 接子被腫瘤細胞中過度表達的溶酶體蛋白酶降解，載藥被釋 放并擴散到臨近細胞進一步增強對腫瘤的殺傷力，誘發(fā)所謂 的“旁殺者效應因而，這類連接子被廣泛使用在已經批準 上市的14款ADC藥物中，9款使用基于肽鍵的酶依賴性連接 子，代 表性藥物如維布妥昔單抗，polatuzumab vedotin,戈沙 妥珠單抗，T-DXd等。圖表5, 可裂解的連接子誘導ADC旁殺者效應Tumour cells. TAMs不可裂解連接子是通過細

17、胞內溶酶體切割抗體和連接子 的連接，其在血漿中更穩(wěn)定，因而脫靶毒性更低，但這種切 割方式常導致載藥上的帶電氨基酸保存從而影響其細胞通透 性，阻止載藥擴散到周圍細胞，因而不會產生“旁殺者效應”。 常見的不可裂解連接子如硫醵連接子、酰胺類連接子等，代 表性藥物如：T-DM1, Belantamab mafodotin。載藥載藥是ADC內化到腫瘤細胞后發(fā)揮細胞毒性的化學分子, 通常靜脈注射給藥只有大約2%的ADC可以到達腫瘤部位， 所以一般要求載藥的毒性要足夠強，IC50值在O.Ol-O.lnM, 還要具有足夠的水溶性及血清中的穩(wěn)定性，具有與抗體共價結合的功能基團，作用靶點位于細胞內等。目前，常用的

18、 ADC載藥主要包括強效微管蛋白抑制劑、DNA損傷劑和免疫 調節(jié)劑。早期的ADC設計中使用傳統(tǒng)化療藥物，例如：甲氨蝶吟、 多柔比星、長春新堿等，研究顯示這種ADC并不比它們的傳 統(tǒng)模式更有效?？贵w靶向給藥劑量中只有很小一局部能夠到 達腫瘤組織（2%）,提示需要具有更強細胞毒性的載荷才 能到達治療效果。因此，在后續(xù)的ADC研究中引入了毒性更 強的化療藥物，例如：Auristatins （包括MMAE、MMAF這 類微管蛋白抑制劑）、calicheamicins （DNA損傷劑）、美登 素類化合物（如DM1, DM4）、喜樹堿衍生物（如DXd和 SN-38）等，這些藥物在亞納摩爾級濃度下就可顯示出

19、細胞毒 性。除此之外，越來越多的新型載藥如Toll樣受體（TLR） 激動劑和干擾素基因刺激劑（STING）激動劑被引入ADC 的設計中，使得ADC的種類越來越豐富。載藥-抗體比（DAR）載藥-抗體比例（drug-to-antibody ratio, DAR）,是指每 個單抗上搭載的載藥的平均數量，這與ADC的藥理學活性有 關，目前獲批ADC的DAR范圍為2-8。一般來說，體外試 驗中，高DAR的ADC活性更高，但可能會更快地通過肝臟 從血漿中清除。以Brentuximab Vedotin為例，在小鼠模型中DAR為8的ADC血漿清除速度比DAR為2的快5倍，毒性 雖然增加了但治療效果反而更差。臨

20、床前研究顯示：更高的 DAR之所以肝臟清除率更快與抗體-連接子復合物的疏水性增 加有關，這可以通過引進親水性結構來防止。對于藥物連接 子和DAR不影響血漿清除率（如：Sacituzumab govitecan） 的ADC來說，更高的DAR那么意味著體內更高的抗腫瘤活性。圖表7. DAR示意圖DAR8 DAR7 DAR 6 DAR 5 DAR 4 DAR 3 DAR 2 DAR 1 DAR 0 Unconjugated V JMMAEVConjugate （evaluated as antibody-conjugated MMAE acMMAE）v*二Total Antibody （Tab）9元 不采智庫偶聯(lián)方式偶聯(lián)方式決定了 ADC的DAR和均一性，通常分為隨機 偶聯(lián)和定點偶聯(lián)。*隨機偶聯(lián)是指不對抗體本身進行改造，直 接利用其外表的賴氨酸殘基（一個抗體分子中超過80個）的 烷基化或?；饔没蛲ㄟ^還原二硫鍵（一個抗體分子中超過 16個）釋放半胱氨酸殘基與