中國(guó)惡性膠質(zhì)瘤診療共識(shí)修改稿

1、中國(guó)中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性膠質(zhì)瘤診斷和治療共識(shí)前言 膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）最常見的腫瘤，其中以惡性者（2007年WHO III，IV級(jí)）多見。雖然CNS惡性膠質(zhì)瘤的預(yù)后取決于多種因素和診治措施，但是，一般III級(jí)者生存23年，IV級(jí)（如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）1年左右1。近來，歐美等國(guó)先后制訂了有關(guān)膠質(zhì)瘤處理的指南或推薦，對(duì)規(guī)范和提高CNS膠質(zhì)瘤的診治很有助益。為此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)外科分會(huì)腫瘤專業(yè)組牽頭，組織國(guó)內(nèi)有關(guān)專家，經(jīng)反復(fù)討論和修改，首次制訂了“中國(guó)中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性膠質(zhì)瘤診斷和治療共識(shí)”（以下簡(jiǎn)稱“共識(shí)”），供廣大臨床醫(yī)務(wù)工作者參考和應(yīng)用，希望有助規(guī)范和推動(dòng)我國(guó)CNS惡性膠質(zhì)瘤的診治，更好地為廣

2、大病人及其家屬服務(wù)。本“共識(shí)”編寫采用下列方法和程序：1.組織多學(xué)科專家組成“共識(shí)”編寫組（表1）；2.編寫組專家提出“共識(shí)”要解決的問題和范疇；3.信息專家按問題搜索文獻(xiàn)證據(jù)，除國(guó)外文獻(xiàn)外，強(qiáng)調(diào)中文文獻(xiàn)的搜索；4.編寫組專家閱讀文獻(xiàn)，按偱證醫(yī)學(xué)五級(jí)分類（表2），隨機(jī)對(duì)照研究“CONSORT”2，以及指南“AGREE”程序，多人針對(duì)某一問題進(jìn)行磋商，評(píng)估文獻(xiàn)的證據(jù)質(zhì)量3，達(dá)成推薦級(jí)別（表3），并結(jié)合中國(guó)國(guó)情和實(shí)際情況，寫出“共識(shí)”推薦意見；5.最后由編寫組組長(zhǎng)協(xié)調(diào)和定稿。本“共識(shí)”編寫得到先靈葆雅（中國(guó)）公司的支持和協(xié)助。表1編寫組專家名單組長(zhǎng)：周良輔（復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院華山醫(yī)院神經(jīng)外科教授）

3、王任直（中國(guó)醫(yī)科院協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科教授）組員（按姓氏拼音字母排列）鮑圣德（北京大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科教授）陳忠平（中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院神經(jīng)外科教授）傅震（南京大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科教授）江濤（首都醫(yī)科大學(xué)天壇醫(yī)院神經(jīng)外科教授）雷霆（武漢同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)外科教授）盧亦成（第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院神經(jīng)外科教授）毛穎（復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院華山醫(yī)院神經(jīng)外科教授）苗延?。ㄖ袊?guó)醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院教授）漆松濤（南方大學(xué)南方醫(yī)院神經(jīng)外科教授）邱曉光（首都醫(yī)科大學(xué)天壇醫(yī)院放射學(xué)教授）盛曉芳（復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院華山醫(yī)院神經(jīng)放射學(xué)教授）汪寅（復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院華山醫(yī)院神經(jīng)病理學(xué)教授）王運(yùn)杰（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科教

4、授）游潮（四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)外科教授）于金明（山東省腫瘤醫(yī)院放療科教授）張建民（浙江大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)外科教授）張懋植（首都醫(yī)科大學(xué)天壇醫(yī)院神經(jīng)外科教授）章翔（第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院神經(jīng)外科教授）趙世光（哈爾濱大學(xué)附屬第一醫(yī)學(xué)院神經(jīng)外科教授）周定標(biāo)（北京301醫(yī)院神經(jīng)外科教授）表2循證醫(yī)學(xué)I級(jí)按特定病種或療法收集所有質(zhì)量可靠的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）后，作出系統(tǒng)評(píng)價(jià)或薈萃（Meta）分析結(jié)果大樣本多中心 RCTII級(jí)單中心大樣本 RCTIII級(jí)設(shè)對(duì)照組非隨機(jī)分組的研究，病例對(duì)照和隊(duì)列研究IV級(jí)無對(duì)照的系列病列觀察V級(jí)個(gè)案病例、描述性研究、專家意見表3推薦級(jí)別等級(jí)推薦級(jí)別強(qiáng)烈推薦I級(jí)證據(jù)、多個(gè)一

5、致性II級(jí)證據(jù)推薦II、III、IV級(jí)證據(jù)且結(jié)果多一致可推薦II、III、IV級(jí)證據(jù)結(jié)果不一致不推薦I級(jí)證據(jù)否定，II-IV級(jí)證據(jù)不一致占多數(shù)；較少或缺乏系統(tǒng)的經(jīng)驗(yàn)參考文獻(xiàn)Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK. Who classification of tumor of the central nervous system (4th edition). IARC, Lyon, 2007.Begg C, Cho M, Eastwood S etal. Improving the quality of reporting of randomize

6、d controlled trials: The CONSORT statement. JAMA, 1996, 276(8):637-639.The AGREE collaboration. Appraisal of guidelines for research & evaluations (AGREE) instrument. 2001, London. 1.概述膠質(zhì)瘤為起源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的腫瘤，是最常見的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，主要有四種病理類型：星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、室管膜瘤和混合性膠質(zhì)瘤1。WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中將膠質(zhì)瘤分為-級(jí)，、級(jí)為惡性膠質(zhì)瘤，占所有膠質(zhì)瘤的77.5%2，

7、包括間變性星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤，間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，間變性少突星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤，間變性室管膜瘤，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，大腦膠質(zhì)瘤病等。近30年，原發(fā)性惡性腦腫瘤發(fā)生率逐年遞增，年增長(zhǎng)率約為1.2%3，老年人群尤為明顯。美國(guó)腦腫瘤注冊(cè)中心(Central Brain Tumor Registry of the United States，CBTRUS)統(tǒng)計(jì)，惡性膠質(zhì)瘤約占原發(fā)性惡性腦腫瘤的70%，年發(fā)病率約為5/100,000，每年新發(fā)病例超過14,000例,男多于女，65歲以上人群中發(fā)病率明顯增高4。惡性膠質(zhì)瘤患病率約為29.5/10萬5。惡性膠質(zhì)瘤中，間變性膠質(zhì)瘤（WHO 級(jí)）和多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（Gli

8、oblastoma Multiforme, GBM，WHO 級(jí)）最常見，其中GBM約占所有膠質(zhì)瘤的50%3，間變性膠質(zhì)瘤及GBM新診斷患者的中位年齡分別為45歲和64歲4,6。北京市神經(jīng)外科研究所1982年統(tǒng)計(jì)膠質(zhì)瘤占顱內(nèi)腫瘤的40.5%，上海神經(jīng)病學(xué)研究所1981年統(tǒng)計(jì)膠質(zhì)瘤占顱內(nèi)腫瘤的37.2%。國(guó)內(nèi)尚缺大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查資料。膠質(zhì)瘤的發(fā)生是機(jī)體內(nèi)部遺傳因素和外部環(huán)境因素相互作用的結(jié)果，具體發(fā)病機(jī)制尚不明了，目前確定的兩個(gè)危險(xiǎn)因素是暴露于高劑量電離輻射和與罕見綜合癥相關(guān)的高外顯率基因遺傳突變6,7。近年來，對(duì)TP53基因突變、P53蛋白表達(dá)和腫瘤干細(xì)胞的研究，是惡性膠質(zhì)瘤發(fā)病機(jī)制研究的熱

9、點(diǎn)。膠質(zhì)瘤臨床表現(xiàn)主要包括顱內(nèi)壓增高及神經(jīng)功能缺失的癥狀及體征。目前，惡性膠質(zhì)瘤主要依靠CT或MRI檢查取得影像學(xué)診斷，通過腫瘤切除術(shù)或活檢術(shù)明確病理學(xué)診斷，分子、基因水平的病理學(xué)診斷研究正逐步深入。對(duì)惡性膠質(zhì)瘤的治療采取以手術(shù)治療為主，結(jié)合放療、化療等療法的綜合治療。手術(shù)可以緩解臨床癥狀，延長(zhǎng)生存期，并獲得足夠標(biāo)本用以明確病理學(xué)診斷和分子水平研究。手術(shù)主張安全、最大范圍地切除腫瘤，而功能MRI、術(shù)中MRI、神經(jīng)導(dǎo)航、皮層電刺激、術(shù)中喚醒麻醉等技術(shù)的應(yīng)用促進(jìn)了該目的的實(shí)現(xiàn)。放療可殺滅或抑制殘余腫瘤細(xì)胞，延長(zhǎng)生存期，分割外放射治療已經(jīng)成為惡性膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)療法。惡性膠質(zhì)瘤具有原位復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，且90

10、%發(fā)生在在距原發(fā)灶2cm的范圍內(nèi)，優(yōu)化局部放療方案是治療的焦點(diǎn)。近來，多種劑量分割方法、多種放療方式（立體定向外科，三維適形放療，調(diào)強(qiáng)放療，間質(zhì)內(nèi)近距離放療等）以及新放療設(shè)備的應(yīng)用進(jìn)一步提高了放療效果。惡性膠質(zhì)瘤的化療一直采用多種化療藥物單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用的方案。歐洲癌癥研究治療組織（EORTC）和加拿大國(guó)立癌癥研究院(NCIC)的大規(guī)模期臨床試驗(yàn)證實(shí)替莫唑胺（TMZ）聯(lián)合同步放療后繼以6周期TMZ輔助化療可延長(zhǎng)生存期，2年生存率由10.4%提高到26.5%8。TMZ同步放療聯(lián)合輔助化療成為新診斷GBM的標(biāo)準(zhǔn)治療方案（級(jí)證據(jù)，強(qiáng)烈推薦）。目前，歐洲和美國(guó)已批準(zhǔn)TMZ和卡莫司汀生物降解聚合物（BCN

11、U Gliadel Wafer）用于惡性膠質(zhì)瘤的治療。如何預(yù)知惡性膠質(zhì)瘤對(duì)化療藥物的反應(yīng)性，降低化療抗性是化療的治療焦點(diǎn)。內(nèi)源性O(shè)6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）甲基化水平及染色體1p/19q雜合性缺失可分別作為GBM和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤化療反應(yīng)性及預(yù)后的預(yù)測(cè)因素9,10。目前，分子靶向藥物治療、免疫治療、基因治療等新療法逐步應(yīng)用于惡性膠質(zhì)瘤的治療，但療效尚需大樣本、隨機(jī)、對(duì)照研究檢驗(yàn)。近30年來，神經(jīng)影像學(xué)及膠質(zhì)瘤的治療均取得一定進(jìn)展，但惡性膠質(zhì)瘤的預(yù)后仍無明顯改善。成人惡性膠質(zhì)瘤的1年及5年生存率分別約為30%和13%，間變性星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤及GBM的中位生存時(shí)間分別約為2-3年和1

12、年1。GBM預(yù)后差的主要原因在于其高復(fù)發(fā)率及化療抗性。目前明確的預(yù)后相關(guān)因素包括腫瘤的組織病理學(xué)特點(diǎn)、患者年齡和一般身體狀況11。惡性膠質(zhì)瘤的治療需要神經(jīng)外科、放射治療科、神經(jīng)腫瘤科和病理科等多學(xué)科合作，采取個(gè)體化綜合治療，遵循循證醫(yī)學(xué)證據(jù)（盡可能基于類證據(jù)），優(yōu)化和規(guī)范治療方案，以期達(dá)到最大治療獲益，延長(zhǎng)患者無進(jìn)展生存期及總生存期，提高生存質(zhì)量。參考文獻(xiàn)NICE technology appraisal guidance 121.Carmustine implants and temozolomide for the treatment of newly diagnosed high-gra

13、de glioma.Central Brain Tumor Registry of the United States (CBTRUS) 2002-2003. Statistical Report 1995-1999.NCCN clinical Practice Guidelines in Oncology Central Nervous System Cancers.V.1.2008.CBTRUS 2008 statistical report: primary brain tumors in the United States,1998-2002. Central Brain Tumor

14、Registry of the United States, 2000-2004.Davis FG, Kupelian V, Freels S, et al. Prevalence estimates for primary brain tumors in the United States by behavior and major histology groups. Neurooncology, 2001;3:152-158.Fisher JL, Schwartzbaum JA, Wrensch M, Wiemels JL. Epidemiology of brain tumors. Ne

15、urol Clin, 2007;25:867-890.Schwartzbaum JA , Fisher JL, Aldape KD, et al. Epidemiology and molecular pathology of glioma,2006;2(9):494-503.Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma.N Engl J Med, 2005;352:987996.Gorlia T, van d

16、en Bent MJ, Heqi ME, et al. Nomograms for predicting survival of patients with newly diagnosed glioblastoma: prognostic factor analysis of EORTC and NCIC trial 26981-22981/CE.3. Lancet Oncol, 2008; 9: 29-38.Aldape K, Burger PC, Perry A. Clinicopathologic aspects of 1p/19q loss and the diagnosis of o

17、ligodendroglioma. Arch Pathol Lab Med. 2007; 131: 242-251.Canadian recommendations for the treatment of glioblastoma multiforme. W.P. Mason, R.D. Maestro, D.Eisenstat, et al. Curr Oncol. 2007,;14(3): 110117.注：遵照2月28日初稿討論會(huì)上各位專家的修改意見，對(duì)相關(guān)內(nèi)容作了修改，均在文中以綠色背景標(biāo)注出，逐條說明如下，請(qǐng)審校。一、1 初稿討論反饋意見：該章節(jié)應(yīng)明確規(guī)定惡性膠質(zhì)瘤的范圍，即200

18、7年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中的、級(jí)膠質(zhì)瘤，必要時(shí)可參考神經(jīng)病理學(xué)的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，并可在今后的會(huì)議中進(jìn)一步確定惡性膠質(zhì)瘤的具體范圍，同時(shí)應(yīng)列出主要的惡性膠質(zhì)瘤名稱。2 修改內(nèi)容：WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中將膠質(zhì)瘤分為-級(jí)，、級(jí)為惡性膠質(zhì)瘤，占所有膠質(zhì)瘤的77.5%2，包括間變性星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤，間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，間變性少突星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤，間變性室管膜瘤，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，大腦膠質(zhì)瘤病等。二、1 初稿討論反饋意見：目前國(guó)內(nèi)尚缺大規(guī)模的惡性膠質(zhì)瘤流行病學(xué)調(diào)查，但可參照某些小樣本的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)，這部分內(nèi)容可在文章中以“國(guó)內(nèi)暫缺相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查”提及，以提示相關(guān)學(xué)者日后做此方面研究。2 修改內(nèi)容：北

19、京市神經(jīng)外科研究所1982年統(tǒng)計(jì)膠質(zhì)瘤占顱內(nèi)腫瘤的40.5%，上海神經(jīng)病學(xué)研究所1981年統(tǒng)計(jì)膠質(zhì)瘤占顱內(nèi)腫瘤的37.2%。國(guó)內(nèi)尚缺大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查資料。修改說明：我查閱了國(guó)內(nèi)的神經(jīng)外科及神經(jīng)病理學(xué)專著，也包括大會(huì)提到的黃文清教授編寫的神經(jīng)腫瘤病理學(xué)一書，多為膠質(zhì)瘤占顱內(nèi)腫瘤的比例，我加上了，但坦率講，我覺得不太合適。但我能找到的國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)均未提及惡性膠質(zhì)瘤的年發(fā)病率、患病率等流行病學(xué)資料。若各位專家能幫助提供相關(guān)數(shù)據(jù)，請(qǐng)補(bǔ)充，致謝！三、1 初稿討論反饋意見：惡性膠質(zhì)瘤的致病因素不應(yīng)遺漏環(huán)境因素（如手機(jī)是否導(dǎo)致腦膠質(zhì)瘤）。2 修改內(nèi)容：膠質(zhì)瘤的發(fā)生是機(jī)體內(nèi)部遺傳因素和外部環(huán)境因素相互作用的結(jié)

20、果，具體發(fā)病機(jī)制尚不明了，目前確定的兩個(gè)危險(xiǎn)因素是暴露于高劑量電離輻射和與罕見綜合癥相關(guān)的高外顯率基因遺傳突變6,7。四、1初稿討論反饋意見：提供相關(guān)的證據(jù)級(jí)別及推薦級(jí)別2 修改內(nèi)容：TMZ同步放療聯(lián)合輔助化療成為新診斷GBM的標(biāo)準(zhǔn)治療方案（級(jí)證據(jù)，強(qiáng)烈推薦）。五、1初稿討論反饋意見：個(gè)別不規(guī)范的術(shù)語應(yīng)糾正。2.修改內(nèi)容：間變性星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤及GBM的中位生存時(shí)間分別約為2-3年和1年1。六、1初稿討論反饋意見：參考文獻(xiàn)格式宜規(guī)范2. 修改內(nèi)容：見參考文獻(xiàn)。2. 惡性膠質(zhì)瘤的影像學(xué)診斷摘要1)惡性膠質(zhì)瘤臨床表現(xiàn)無特異性，以神經(jīng)系統(tǒng)缺失伴顱內(nèi)壓增高癥狀為主。2）影像學(xué)診斷以MRI平掃加增強(qiáng)為主，

21、CT為輔。（強(qiáng)烈推薦）3）MRI特殊功能檢查、PET和SPECT主要用于鑒別診斷、術(shù)前評(píng)估和療效評(píng)價(jià)。（推薦）正文2.1惡性膠質(zhì)瘤的臨床癥狀和體征惡性膠質(zhì)瘤臨床表現(xiàn)沒有特異性，頭痛為主要癥狀，可以合并顱內(nèi)壓增高的相應(yīng)癥狀和體征，如惡心、嘔吐、視物模糊，根據(jù)腫瘤部位和進(jìn)展程度不同，可出現(xiàn)局灶性神經(jīng)系統(tǒng)缺失癥狀，如抽搐、輕偏癱和語言障礙等。2.2惡性膠質(zhì)瘤的影像學(xué)診斷推薦進(jìn)行CT表現(xiàn)：平掃：密度不均勻，常見出血、壞死、囊變，灶周水腫及占位效應(yīng)均較明顯。增強(qiáng)：顯著不均勻強(qiáng)化，不規(guī)則或環(huán)狀強(qiáng)化。強(qiáng)烈推薦平掃加增強(qiáng)MRI檢查：平掃：通常為混雜信號(hào)病灶，T1WI等、低信號(hào)，T2WI不均勻高信號(hào)，伴有出血、

22、壞死、囊變，瘤周水腫及占位效應(yīng)明顯。腫瘤常沿白質(zhì)纖維束擴(kuò)散。增強(qiáng)：呈結(jié)節(jié)狀或不規(guī)則環(huán)狀強(qiáng)化，可有CSF播散。腫瘤血管生成明顯。推薦其他有條件醫(yī)院可供選擇的各種影像學(xué)手段比較和地位磁共振波譜（MRS）：評(píng)估腫瘤與正常腦組織內(nèi)代謝差異膠質(zhì)瘤實(shí)體Cho峰均增高，NAA峰降低，出現(xiàn)Lip和/或Lac峰。代謝物比值的測(cè)量可對(duì)膠質(zhì)瘤分級(jí)提供重要信息。多體素MRS有望對(duì)膠質(zhì)瘤范圍進(jìn)行較準(zhǔn)確定位，用以指導(dǎo)臨床活檢、手術(shù)及放療。區(qū)分腫瘤術(shù)后瘢痕、腫瘤復(fù)發(fā)及放射性壞死；并應(yīng)用于療效評(píng)估。磁共振灌注成像（PWI）：測(cè)量腫瘤內(nèi)腦血流容積對(duì)腫瘤分級(jí)有價(jià)值。區(qū)分腫瘤術(shù)后瘢痕、腫瘤復(fù)發(fā)及放射性壞死；指導(dǎo)臨床活檢以及療效評(píng)估

23、。磁共振彌散成像及彌散張量成像（DWI和DTI）：評(píng)價(jià)腫瘤的侵襲狀況對(duì)腫瘤分級(jí)有價(jià)值。DTI能夠準(zhǔn)確術(shù)前評(píng)價(jià)腦腫瘤生長(zhǎng)與鄰近白質(zhì)纖維束的空間解剖關(guān)系，對(duì)于白質(zhì)纖維束受壓移位或受侵情況的評(píng)價(jià)將為手術(shù)計(jì)劃的制定，以及對(duì)患者預(yù)后提供重要的指導(dǎo)作用;DTI還可以區(qū)分腫瘤與瘤周水腫，對(duì)于決定放療區(qū)域、手術(shù)邊緣以及穿刺活檢部位等均具有重要的價(jià)值。BOLD-fMRI腦腫瘤術(shù)前功能區(qū)的定位，明確腫瘤與重要功能區(qū)的關(guān)系，指導(dǎo)手術(shù)治療，使得腫瘤最大限度切除并保留重要功能區(qū)。PET或SPECT掃描：應(yīng)用放射標(biāo)記的示蹤劑評(píng)價(jià)腫瘤和正常腦組織代謝活性最適宜鑒別腫瘤與放射性壞死，但應(yīng)用有局限性；此外，對(duì)腫瘤術(shù)前分級(jí)評(píng)定和

24、術(shù)中活檢定位確定有輔助意義。參考文獻(xiàn)NCCN CLINICAL Practice Guidelines in Oncology-V.1. 2008: Central Nervous system Cancers.Mason WP, Maestro RD, Eisenstat D, et al. Canadian recommendations for the treatment of glioblastoma multiforme. Curr Oncol, 2007; 14(3): 110-117 Wen PY, Kesari S. Malignant gliomas in adults. N

25、 Engl j Med, 2008; 359(5): 492-507Westphal M, Hilt DC, Bortey E, et al. A phase 3 trial of local chemotherapy with biodegradable carmustine (BCNU) wafers (Gliadel wafers) in patients with primary malignant glioma. Neuro-Oncol. 2003; 5(2): 79-883.惡性膠質(zhì)瘤的病理診斷及生物學(xué)標(biāo)記一摘要1嚴(yán)格按照2007年第四版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類藍(lán)皮書，對(duì)惡性膠質(zhì)

26、瘤進(jìn)行病理診斷和分級(jí)（強(qiáng)烈推薦）。2為配合膠質(zhì)瘤病人的治療、療效觀察及判斷預(yù)后，根據(jù)各級(jí)醫(yī)院的實(shí)際情況，對(duì)膠質(zhì)瘤可開展選擇性的分子生物學(xué)標(biāo)記（強(qiáng)烈推薦）。二正文膠質(zhì)瘤是一組具有向膠質(zhì)細(xì)胞分化特征的神經(jīng)上皮腫瘤的總稱，是顱內(nèi)最常見的原發(fā)性腫瘤。以Bailey-Cushing的胚胎學(xué)說和Kernohan的間變學(xué)說為框架，1979年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）首次公布了中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的組織學(xué)分型，歷經(jīng)1993年、2000年和2006年多次修訂，于2007年頒布了第四版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類藍(lán)皮書。目前，該藍(lán)皮書是世界各國(guó)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤進(jìn)行診斷

27、、分類、治療和預(yù)后判斷的重要依據(jù)（I級(jí)證據(jù)；Louis DN et al. 2007）。所謂“惡性膠質(zhì)瘤”的分類和分級(jí)詳見表1。表1：第四版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中對(duì)惡性膠質(zhì)瘤的分類和分級(jí)神經(jīng)上皮組織來源的腫瘤腫瘤名稱WHO 分級(jí)ICD-O 分級(jí)1星形細(xì)胞來源的腫瘤間變性星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤9401/3膠質(zhì)母細(xì)胞瘤9440/3 巨細(xì)胞型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤9441/3膠質(zhì)肉瘤9442/3大腦膠質(zhì)瘤病9381/3少突膠質(zhì)細(xì)胞來源的腫瘤間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤9451/3少突星形細(xì)胞來源的腫瘤間變性少突星形細(xì)胞瘤9382/3室管膜上皮來源的腫瘤間變性室管膜瘤9392/3注：1 腫瘤學(xué)國(guó)際疾病分類的形態(tài)學(xué)編碼（I

28、CD-O）614A和系統(tǒng)化醫(yī)學(xué)術(shù)語詳見 ()； 生物學(xué)行為按以下標(biāo)準(zhǔn)編碼：/0為良性腫瘤；/3為惡性腫瘤；/1為交界性腫瘤或生物學(xué)行為不明確的腫瘤。膠質(zhì)瘤定性和分類按腫瘤的發(fā)生部位、細(xì)胞形態(tài)、分化特征、免疫表型、超微結(jié)構(gòu)和分子遺傳學(xué)改變進(jìn)行病理診斷和分類。形態(tài)觀察是病理診斷的基礎(chǔ)，但是對(duì)膠質(zhì)瘤進(jìn)行生物學(xué)標(biāo)記是現(xiàn)代診斷病理學(xué)的重要步驟之一。有條件的醫(yī)院，推薦使用以下標(biāo)記物對(duì)膠質(zhì)瘤進(jìn)行檢測(cè)和分類（表2）。表2：各類膠質(zhì)瘤的生物學(xué)標(biāo)記GFAPOlig2EMAp53MGMTMIB-11p/19q LOH星形細(xì)胞來源的膠質(zhì)瘤/2%10%少突細(xì)胞來源的膠質(zhì)瘤/1%80%室管膜上皮來源的腫瘤/1%強(qiáng)烈推薦膠

29、質(zhì)纖維酸性蛋白（Glial fibrillary acidic protein, GFAP）對(duì)膠質(zhì)瘤進(jìn)行標(biāo)記。GFAP為膠質(zhì)細(xì)胞特有的一種中間絲蛋白，廣泛分布于星形膠質(zhì)細(xì)胞質(zhì)和突起內(nèi)。具有向星形膠質(zhì)細(xì)胞分化特征的膠質(zhì)瘤均有GFAP陽性表達(dá)（I級(jí)證據(jù)；Eng LF et al. 2000）。推薦少突細(xì)胞特異性核轉(zhuǎn)錄因子（Oligodendrocyte lineage-specific basic helix-loop-helix transcription factors, Olig2）對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤進(jìn)行標(biāo)記，但不具有特異性。Olig2為堿性螺旋環(huán)螺旋轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育和分化，主要

30、表達(dá)在少突膠質(zhì)細(xì)胞核，對(duì)判斷少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤及星形細(xì)胞來源的膠質(zhì)瘤具有一定價(jià)值（III級(jí)證據(jù)；Preusser M et al. 2007）。推薦上皮膜抗原（Epithelial membrane antigen, EMA）對(duì)室管膜腫瘤進(jìn)行標(biāo)記。EMA為糖蛋白，廣泛分布于正常上皮細(xì)胞膜及上皮或間皮來源的腫瘤中。在室管膜瘤中，瘤細(xì)胞核旁呈特征性的點(diǎn)狀（dot-like）陽性表達(dá)。推薦p53蛋白（p53 protein）對(duì)星形細(xì)胞腫瘤進(jìn)行標(biāo)記。TP53是一種抑癌基因，分為野生和突變二種亞型，其基因的表達(dá)產(chǎn)物p53蛋白存在于多種腫瘤組織中。TP53基因突變或缺失是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的原因之一。同時(shí)，p53蛋

31、白也是細(xì)胞凋亡的調(diào)控因子。在星形細(xì)胞來源的膠質(zhì)瘤或繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，TP53基因突變率達(dá)65以上（II級(jí)證據(jù)；Ohgaki H et al. 2007）。強(qiáng)烈推薦對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤進(jìn)行O6甲基鳥嘌呤DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（O6-methylguanine-DNA-methyltransferase, MGMT）檢測(cè)。MGMT為一種DNA修復(fù)酶。烷化劑類抗腫瘤藥物，例如：BCNU、CCNU、DTIC、Procarbazine、Temozolomide的作用機(jī)制是通過DNA甲基鳥嘌呤O6位發(fā)生致命交聯(lián)而使細(xì)胞凋亡。MGMT可以將烷基從DNA甲基鳥嘌呤O6位轉(zhuǎn)移到半胱氨酸殘基，從而修復(fù)DNA的損害。因此，

32、細(xì)胞內(nèi)MGMT的水平直接反映了它能耐受的DNA損傷的程度。一般認(rèn)為，沒有或低水平表達(dá)MGMT的腫瘤細(xì)胞對(duì)烷化劑類藥物有效。反之，就意味著耐藥。利用免疫組織化學(xué)方法，檢測(cè)膠質(zhì)瘤細(xì)胞MGMT活性，操作簡(jiǎn)單易行，在基層醫(yī)院均可開展。但是，MGMT在正常神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、紅細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞有廣泛表達(dá)，需要有經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)病理醫(yī)生進(jìn)行觀察和計(jì)數(shù)。此外，提倡檢測(cè)MGMT啟動(dòng)子甲基化聚合酶鏈反應(yīng)（methylation specific polymerase chain reaction, MSPCR）與免疫組織化學(xué)方法相結(jié)合，結(jié)果更可信，對(duì)臨床選擇化療方案、藥效觀察和預(yù)后判斷更有幫助（多個(gè)I級(jí)證據(jù)

33、；Hegi ME et al. 2005, Gorlia T et al. 2008）。強(qiáng)烈推薦細(xì)胞增殖活性標(biāo)記物MIB-1（Ki-67 antigen）對(duì)膠質(zhì)瘤進(jìn)行檢測(cè)。Ki-67抗原為一種細(xì)胞增殖的核抗原，主要用于判斷腫瘤細(xì)胞的增殖活性，Ki-67抗原除G0期以外，表達(dá)在所有的細(xì)胞活動(dòng)周期（G1、S、G2和有絲分裂期）中。研究表明Ki-67增殖指數(shù)與腫瘤的分化程度、浸潤(rùn)或轉(zhuǎn)移及預(yù)后有密切關(guān)系，是判斷腫瘤預(yù)后的重要參考指標(biāo)之一（I級(jí)證據(jù)；Kogiku M et al. 2008）。推薦對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤進(jìn)行染色體1p/19q雜合性缺失（1p/19q loss of heterozygosity

34、, 1p/19q LOH）檢測(cè)。染色體1p/19q雜合性缺失是少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的分子遺傳學(xué)特征（I級(jí)證據(jù)；Aldape K et al. 2007），研究表明1p/19q雜合性缺失的病人對(duì)烷化劑類抗腫瘤藥物敏感，無瘤生存期延長(zhǎng)。目前，檢測(cè)1p/19q雜合性缺失的方法有聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction, PCR），熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization, FISH）和比較基因組雜交（comparative genomic hybridization, CGH）等方法，有條件的醫(yī)院可選擇開展。膠質(zhì)瘤分級(jí)Kernohan和Da

35、umas-Duport提出的4級(jí)分類法，主要是根據(jù)細(xì)胞的間變學(xué)說和組織學(xué)類型，被WHO采納。但是，沿用至今實(shí)踐證明因觀察者自身的喜好和觀察側(cè)重點(diǎn)的不一致性，存在著很大的主觀性和片面性。強(qiáng)烈推薦以下7項(xiàng)是膠質(zhì)瘤分級(jí)的基本原則，已被廣大神經(jīng)病理醫(yī)師所接受（I級(jí)證據(jù)；Louis DN et al. 2007）。瘤細(xì)胞密度瘤細(xì)胞的多形性或非典型性，包括低分化和未分化成分瘤細(xì)胞核的高度異形性或非典型性，出現(xiàn)多核和巨核具有高度的核分裂活性血管內(nèi)皮細(xì)胞增生（出現(xiàn)腎小球樣血管增生）壞死（假柵狀壞死）MIB-1/Ki-67增殖指數(shù)升高病理報(bào)告格式病理報(bào)告應(yīng)包括以下內(nèi)容：簡(jiǎn)要的臨床病史和神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征腫瘤部位大

36、體觀察描寫：包括腫瘤大小、性狀、質(zhì)地及與周邊組織的關(guān)系組織形態(tài)學(xué)描寫：包括細(xì)胞形態(tài)、分化特征及伴隨改變根據(jù)各地的實(shí)際情況，選擇合適的標(biāo)記物對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行免疫組織化學(xué)或分子遺傳學(xué)分析綜合以上信息，做出精確的病理診斷、組織學(xué)類型及分級(jí)參考文獻(xiàn)Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK (eds) WHO classification of tumours of the central nervous system. IARC, Lyon 2007.Eng LF, Ghirnikar RS, Lee YL. Glial fibrillary acidic

37、protein: GFAP-thirty-one years (1969-2000). Neurochem Res 2000, 25: 1439-1451.Preusser M, Budka H, Rssler K, et al. OLIG2 is a useful immunohistochemical marker in differential diagnosis of clear cell primary CNS neoplasms. Histopathology 2007, 50: 365-370.Ohgaki H, Kleihues P. Genetic pathways to p

38、rimary and secondary glioblastoma. Am J Pathol 2007, 170: 1445-1453.Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, et al. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med 2005, 352: 997-1003.Gorlia T, van den Bent MJ, Hegi ME, et al. Nomograms for predicting survival of patients with

39、 newly diagnosed glioblastoma: prognostic factor analysis of EORTC and NCIC trial 26981-22981/CE.3. Lancet Oncol 2008, 9: 29-38.Kogiku M, Ohsawa I, Matsumoto K, et al. Prognosis of glioma patients by combined immunostaining for survivin, Ki-67 and epidermal growth factor receptor. J Clin Neurosci 20

40、08, 15: 1198-1203.Aldape K, Burger PC, Perry A. Clinicopathologic aspects of 1p/19q loss and the diagnosis of oligodendroglioma. Arch Pathol Lab Med 2007, 131: 242-251.4.惡性膠質(zhì)瘤的手術(shù)治療一、摘要1惡性膠質(zhì)瘤首選治療策略：手術(shù)切除 基于惡性膠質(zhì)瘤的生物學(xué)特性，依據(jù)組織學(xué)邊界，治愈性切除腫瘤目前仍無法實(shí)現(xiàn)。臨床手術(shù)切除范圍系依據(jù)腫瘤的影像學(xué)邊界。2基本原則：最大范圍安全切除腫瘤（maximal safe tumor resec

41、tion）。即在最大程度保存正常神經(jīng)功能的前提下，最大范圍手術(shù)切除腫瘤病灶。（強(qiáng)烈推薦）3不能實(shí)施最大范圍安全切除腫瘤者，可酌情采用腫瘤部分切除術(shù)、開顱活檢術(shù)或立體定向（或?qū)Ш较拢┐┐袒顧z術(shù)，以明確腫瘤的組織病理學(xué)診斷。（推薦）二、正文1手術(shù)目的： = 1 * GB2 全切除腫瘤； = 2 * GB2 降低腫瘤細(xì)胞負(fù)荷，為輔助放化療創(chuàng)造有利條件； = 3 * GB2 明確組織病理學(xué)診斷； = 4 * GB2 化療藥物篩選； = 5 * GB2 降低顱內(nèi)壓； = 6 * GB2 緩解神經(jīng)功能障礙。2手術(shù)預(yù)后相關(guān)因素： = 1 * GB2 腫瘤級(jí)別； = 2 * GB2 年齡（65歲vs. 65歲

42、）； = 3 * GB2 術(shù)前神經(jīng)功能狀況（KPS70 vs. 65歲）、（4）術(shù)前神經(jīng)功能狀況較差（KPS70）、（5）腦內(nèi)深部或腦干部位的惡性腦膠質(zhì)瘤、 = 6 * GB2 腦膠質(zhì)瘤病，可酌情采用腫瘤部分切除術(shù)、開顱活檢術(shù)或立體定向（或?qū)Ш较拢┐┐袒顧z。腫瘤部分切除術(shù)具有比單純活檢術(shù)更高的生存優(yōu)勢(shì)?；顧z主要適用于鄰近功能區(qū)皮質(zhì)或位置深在而臨床無法手術(shù)切除的病灶。活檢主要包括立體定向（或?qū)Ш较拢┗顧z和開顱手術(shù)活檢。立體定向（或?qū)Ш较拢┗顧z適用于位置更加深在的病灶，而開顱活檢適用于位置淺表或接近功能區(qū)皮質(zhì)的病灶。在盡可能縮小腫瘤體積，降低腫瘤細(xì)胞負(fù)荷，并明確組織病理學(xué)性質(zhì)后，實(shí)施個(gè)體化、規(guī)范化

43、輔助放化療。4術(shù)后切除程度評(píng)估：推薦于手術(shù)后早期（72小時(shí)）復(fù)查MRI，以手術(shù)前和手術(shù)后影像學(xué)檢查的容積定量分析為標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估膠質(zhì)瘤切除范圍。高級(jí)別惡性膠質(zhì)瘤的MRI的T1WI增強(qiáng)掃描是目前公認(rèn)的影像學(xué)診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”；低級(jí)別惡性膠質(zhì)瘤宜采用MRI的T2WI或FAIR序列影像。5輔助手術(shù)切除并改善手術(shù)效果的新技術(shù)：影像導(dǎo)引外科新技術(shù)有助于實(shí)現(xiàn)最大范圍安全切除惡性腦膠質(zhì)瘤。推薦：常規(guī)神經(jīng)導(dǎo)航、功能神經(jīng)導(dǎo)航（functional neuronavigation）、術(shù)中神經(jīng)電生理監(jiān)測(cè)技術(shù)（例如，皮層功能定位和皮層下刺激神經(jīng)傳導(dǎo)束定位）、術(shù)中MRI實(shí)時(shí)影像（intraoperative imaging）神

44、經(jīng)導(dǎo)航?？赏扑]：熒光引導(dǎo)顯微手術(shù)。6支持推薦意見的證據(jù) = 1 * GB2 腫瘤切除程度是高級(jí)別惡性膠質(zhì)瘤的獨(dú)立預(yù)后因素之一，腫瘤全切除與手術(shù)后復(fù)發(fā)間期和生存時(shí)間密切相關(guān)。（多個(gè)一致性II級(jí)證據(jù)：Ammirati 1987，Albert 1994，Wirtz 2000，Laws 2003；III級(jí)證據(jù)Ammirati 1987，Simpson 1993，Lacroix 2001，Buckner 2003） = 2 * GB2 目前傾向于認(rèn)為最大范圍安全切除腫瘤有助于延長(zhǎng)低級(jí)別惡性膠質(zhì)瘤的復(fù)發(fā)間期（II級(jí)證據(jù)：Berger，1994）。低級(jí)別惡性膠質(zhì)瘤（WHO II級(jí)）部分切除與全切除相比，病例

45、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是1.4倍，死亡風(fēng)險(xiǎn)是4.9倍（II級(jí)證據(jù)：Claus 2005）。但腫瘤全切除與手術(shù)生存時(shí)間的相關(guān)性研究還未獲得I級(jí)證據(jù)（Keles 2001）。 = 3 * GB2 腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）術(shù)后早期MRI檢查發(fā)現(xiàn)有腫瘤殘余的病例死亡風(fēng)險(xiǎn)是無腫瘤殘余病例的6.595倍。（II級(jí)證據(jù)：Albert 1994） = 4 * GB2 GBM部分切除術(shù)具有比單純活檢術(shù)更高的生存優(yōu)勢(shì)。（III級(jí)證據(jù)，Simpson 1993） = 5 * GB2 活檢的診斷準(zhǔn)確率高于影像學(xué)診斷，但是受腫瘤的異質(zhì)性、靶區(qū)選擇等因素影響仍存在誤診率。一項(xiàng)回顧性分析研究顯示與開顱手術(shù)相比較，立體定向活檢的術(shù)后并發(fā)癥

46、較低（12.3% vs. 3.7%），但誤診率高達(dá)49%（III級(jí)證據(jù)，Jackson 2001）。另一項(xiàng)關(guān)于開顱手術(shù)切除比較立體定向活檢治療老年人HGG的隨機(jī)對(duì)照研究顯示（II級(jí)證據(jù)，？），開顱手術(shù)切除（包括全切除和次全切除）比立體定向活檢可獲得2.757倍的中位生存期（95% CI 1.0047.568，p0.049），但總收益有限，并且兩者的惡化進(jìn)展時(shí)間無明顯差異。另有研究顯示（III級(jí)證據(jù)，？）：活檢的相關(guān)致殘因素為：基底節(jié)損傷、丘腦損傷、糖尿病及手術(shù)當(dāng)天的高血糖癥。致殘率為3.5，致死率為0.7，均與穿刺引起的出血有關(guān)。 = 6 * GB2 惡性膠質(zhì)瘤影像學(xué)全切除，有助于改善患者術(shù)后

47、神經(jīng)功能狀況，并提高生存質(zhì)量。（III級(jí)證據(jù)：Ammirati 1987，Sawaya 1998，Whittle 1998，Brown 2005） = 7 * GB2 高級(jí)別惡性膠質(zhì)瘤達(dá)99%切除后，可以使腫瘤細(xì)胞負(fù)荷由109降低至107，術(shù)后輔助放化療，有助于延長(zhǎng)患者生存期。（I級(jí)證據(jù)：Stewart 2002） = 8 * GB2 通過對(duì)惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后早期MRI的研究顯示，術(shù)區(qū)周邊環(huán)形強(qiáng)化主要與以下因素有關(guān)：局部血腦屏障破壞；肉芽組織增生；血管自身調(diào)節(jié)功能紊亂引起的過度灌注。手術(shù)后72小時(shí)內(nèi)復(fù)查MRI可以減少以上因素干擾，降低假陽性率。約80%的腫瘤復(fù)發(fā)灶源自于術(shù)后早期MRI檢查發(fā)現(xiàn)的腫瘤

48、殘余部位。（II級(jí)證據(jù)：Albert 1994） = 9 * GB2 神經(jīng)導(dǎo)航有助于提高膠質(zhì)瘤的手術(shù)全切除率（多個(gè)一致性III級(jí)證據(jù)：Du 2003等）。功能神經(jīng)導(dǎo)航可提高運(yùn)動(dòng)區(qū)惡性腦膠質(zhì)瘤全切率，降低術(shù)后致殘率，改善患者遠(yuǎn)期生活質(zhì)量，并使患者術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)降低43.0%（II級(jí)證據(jù)：Wu 2007）。功能神經(jīng)導(dǎo)航手術(shù)同樣適用于皮層語言區(qū)和視覺區(qū)膠質(zhì)瘤手術(shù)。分別采用常規(guī)MRI重建顱腦結(jié)構(gòu)模型、fMRI-BOLD定位腦皮層功能區(qū)、DTI顯示皮層下神經(jīng)傳導(dǎo)束，在明確病灶邊界的同時(shí)精確定位鄰近神經(jīng)功能區(qū)。術(shù)中神經(jīng)電生理監(jiān)測(cè)技術(shù)是膠質(zhì)瘤術(shù)中腦功能皮層和皮層下神經(jīng)傳導(dǎo)束定位的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)（II級(jí)證據(jù)：Kele

49、s 2004；多個(gè)一致性III級(jí)證據(jù)：Berger 1992，Duffau 2003，Bello 2006和2007）。已有研究采用術(shù)中神經(jīng)電生理監(jiān)測(cè)技術(shù)分別證實(shí)BOLD和DTI用于腦功能皮層和皮層下傳導(dǎo)通路的可靠性（多個(gè)一致性III級(jí)證據(jù)：Fandino 1999，Berman 2007，Bello 2008）。最新的術(shù)中MRI實(shí)時(shí)影像導(dǎo)航技術(shù)可以提高腦膠質(zhì)瘤手術(shù)全切除率，改善臨床預(yù)后。其有效性也已獲得多個(gè)一致性II級(jí)證據(jù)（Wirtz 2000，Claus 2007）和III級(jí)證據(jù)（Black 1999，Nimsky 2006，Muragaki 2006，Senft 2008）。三、本文局限

50、性1本文對(duì)證據(jù)分級(jí)和推薦意見是基于當(dāng)前公開發(fā)表的文獻(xiàn)和資料，尚未收全當(dāng)前全球所有的相關(guān)文獻(xiàn)，可能存在選擇性偏倚。2由于每個(gè)研究的分析角度不同，對(duì)證據(jù)分級(jí)和推薦意見發(fā)展階段的劃分也存在差異，本文結(jié)論僅供同行借鑒和參考。參考文獻(xiàn)Albert FK, Forsting M, Sartor K, et al. Early postoperative magnetic resonance imaging after resection of malignant glioma: objective evaluation of residual tumor and its influence on regr

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