藥源性神經(jīng)系統(tǒng)疾病

1、一、腦脊髓疾病屬于這一類疾病的臨床表現(xiàn)： 常有頭痛、意識(shí)障礙、癲癇樣發(fā)作和各種局灶性體征。引起的原因可能有兩種： （1）彌散性出血，可以是藥物直接中毒引起； （2）脫髓鞘病變，可能與免疫機(jī)制有關(guān)。能引起這類病變的主要藥物有下列幾種：疫苗和抗血清制劑 主要引起脫髓鞘性腦脊髓膜炎。發(fā)生于初次接種后 913天。常見的有牛痘疫苗、百日咳疫苗、脊灰疫苗、狂犬疫苗以及流感、傷寒、麻疹疫苗等?？寡逯苿┤绨缀?、破傷風(fēng)等。 疫苗和抗血清制劑 據(jù)報(bào)道牛痘疫苗接種后腦炎的發(fā)病率為68百萬(wàn)，死亡率高達(dá) 2550%?？袢∫呙缢履X病發(fā)生率為0.3。Mesud 等報(bào)告流感疫苗的注射可引起 格林巴利綜合征的復(fù)發(fā)，其中

2、1 例 在痛后 9 年，接種一種流感疫苗后 4 天即見復(fù)發(fā)，作者認(rèn)為可能與周圍神 經(jīng)抗原的細(xì)胞媒介性過敏反應(yīng)有關(guān)。 疫苗和抗血清制劑目前應(yīng)用的麻疹、腮腺炎、風(fēng)疹活病毒疫苗，有記載在接種后 512天可出現(xiàn)皮疹、紅腫、肌痛、關(guān)節(jié)痛、視神經(jīng)炎，兒童可出現(xiàn)驚厥 、癲癇、罕見亞急性硬化性全腦炎（SSPE）及多發(fā)性神經(jīng)炎。近些年來應(yīng)用的流感疫苗亦有記載可引起煩躁、嗜睡、癲癇樣發(fā)作等反應(yīng)。二、H1N1接種付反應(yīng)24小時(shí)內(nèi)發(fā)生的：過敏性休克，不伴休克的過敏反應(yīng)（如蕁麻疹、斑丘疹、喉頭水腫等）。5 天內(nèi)發(fā)生的：發(fā)熱 （腋溫37.6)，血管性水腫，接種部位發(fā)生的紅腫（直徑）、硬結(jié)（直徑）。15天內(nèi)發(fā)生的：過敏性紫

3、癜，血小板減少性紫癜， 局部過敏壞死反應(yīng)(Arthus反應(yīng))，熱性驚厥， 癲癇，多發(fā)性神經(jīng)炎。4、3個(gè)月內(nèi)發(fā)生的：格林巴利綜合征（GBS）。其他懷疑與接種有關(guān)的死亡、嚴(yán)重殘疾或組織 器官損傷、群體性反應(yīng)等?！靖窳职屠C合征病因及發(fā)病機(jī)制】GBS 的病因還不清楚。GBS 患者病前多有非特異性病毒感染或疫苗接種史，最常見為腸彎曲菌（CJ），約占 30%，此外還有巨細(xì)胞病毒（CMV）、EB 病毒、 肺炎支原體、乙型肝炎病毒（HBV）和 人類免疫缺陷病毒等。以腹瀉為前驅(qū)感染的 GBS 患者 CJ 感 染率可高達(dá) 85%，CJ 感染常與急性運(yùn) 動(dòng)軸索型神經(jīng)?。ˋMAN）有關(guān)。 CJ 是一種革蘭氏陰性微需

4、氧彎曲菌，有多種血清型，GBS 常見的血清型為 2、4 和 19 型，我國(guó)以 Penner19 型最 常見；CJ 感染潛伏期為2472小時(shí)，最初為水樣便， 后變?yōu)槟撗?，高峰期?448小時(shí)，1 周 左右恢復(fù)。GBS 發(fā)病常在腹瀉停止之后，故分離CJ較困難。也有白血病、淋巴瘤和器官移植后應(yīng)用免疫 抑制劑出現(xiàn) GBS 的報(bào)告，系統(tǒng)性紅斑狼瘡 和橋本甲狀腺炎等自身免疫病可合并 GBS?！靖窳职屠C合征病因及發(fā)病機(jī)制】分子模擬機(jī)制認(rèn)為，GBS 的發(fā)病是由于病原體某些組分與周圍神經(jīng)組分相似，機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)生錯(cuò)誤的識(shí)別，產(chǎn)生自身免疫性 T 細(xì)胞和自身抗體，并針對(duì)周圍神經(jīng)組分發(fā)生免疫應(yīng)答，引起周圍神經(jīng)髓鞘

5、脫失。 【格林巴利綜合征病因及發(fā)病機(jī)制】P2 蛋白：是分子量 15kD 的堿性蛋白，因其致神經(jīng)炎的作用最強(qiáng)，常作為誘發(fā)實(shí)驗(yàn)性自身免疫性神經(jīng)炎的抗原（EAN）；P1 蛋白：是分子量 18.5kD 的堿性蛋 白，它相當(dāng)于 CNS 的髓鞘素堿性蛋白， 用 P1 免疫動(dòng)物可同時(shí)誘發(fā) EAN 和實(shí) 驗(yàn)性自身免疫腦脊髓炎（EAE）；周圍神經(jīng)髓鞘抗原包括： P0 蛋白：是分子量 30kD 的糖蛋白，是周圍神經(jīng)中含量最多的髓鞘蛋白，致神經(jīng)炎作用較弱；髓鞘結(jié)合糖蛋白（MAG）：是分子量 110kD 的糖蛋白，CNS 也存在。而神經(jīng)節(jié) 苷脂是一組酸性糖脂，由酰基鞘氨 醇和寡糖鏈構(gòu)成，分布于神經(jīng)元和 軸索的質(zhì)膜上，

6、尤其在 Ranvier 結(jié) 及其周圍的髓鞘，抗原性較弱。周圍神經(jīng)髓鞘抗原包括： GBS 的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型 EAN 可用牛 P2 蛋白免疫Lewis大鼠誘發(fā)，病理可見神經(jīng)根、神經(jīng)節(jié)、周圍神經(jīng)節(jié)段性脫髓鞘及炎性反應(yīng)，嚴(yán)重者可累及軸索；用 EAN 大鼠的 P2 蛋白抗原特異性 T 細(xì)胞被動(dòng)轉(zhuǎn)移給健康 Lewis 大鼠， 經(jīng) 45 天潛伏期也可出現(xiàn) EAN，與 脫髓鞘為主的急性炎癥性脫髓鞘性多 發(fā)性神經(jīng)?。ˋIDP）相似。一、GBS的臨床表現(xiàn) 多數(shù)患者可追溯到 14 周有胃腸道或呼吸道感染癥狀，或有疫苗接種史。多為急性或亞急性起病，部分患者在12天內(nèi)迅速加重， 出現(xiàn)四肢完全性癱瘓及呼吸肌麻痹，癱瘓可 始

7、于下肢、上肢或四肢同時(shí)發(fā)生，下肢常較 早出現(xiàn)，可自肢體近端或遠(yuǎn)端開始，多于數(shù) 日至 2 周達(dá)到高峰；肢體呈馳緩性癱瘓，腱 反射減低或消失，發(fā)病第 1 周可僅有踝徑反 射消失；如對(duì)稱性肢體無(wú)力 1014 天內(nèi)從 下肢上升到軀干、上肢或累及腦神經(jīng)，稱為 Landey 上升性麻痹。一、GBS的臨床表現(xiàn) 發(fā)病時(shí)多有肢體感覺異常如燒灼感、麻木、刺痛和不適感，可先于癱瘓或與之同時(shí)出現(xiàn)；感覺缺失較少見，呈手套襪子樣分布，震動(dòng)覺和關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)覺障礙更少見，約 30%患者有肌肉痛。也可始終無(wú)感覺異常，有的患者出現(xiàn)Kernig 和 Lasegue 征等神經(jīng)根刺激癥狀。有的患者以腦神經(jīng)麻痹為首發(fā)癥狀，雙側(cè) 周圍性面癱最

8、常見，其次是延髓麻痹、眼 肌及舌肌癱瘓較少見，因數(shù)日內(nèi)必然要出 現(xiàn)肢體癱瘓，故易于鑒別。一、GBS的臨床表現(xiàn) 自主神經(jīng)癥狀常見皮膚潮紅、出汗增多、手足腫脹及營(yíng)養(yǎng)障礙，嚴(yán)重患者可見竇性心動(dòng)過速、體位性低血壓、高血壓和暫時(shí)性尿潴留。所有類型 GBS 均為單相病程，多于 發(fā)病 4 周時(shí)肌力開始恢復(fù)，恢復(fù)中 可有短暫波動(dòng)，但無(wú)復(fù)發(fā)-緩解。GBS的臨床分型Griffin 等（1966）根據(jù) GBS 的臨床、病理及電生理表現(xiàn)分成以下類型：經(jīng)典格林-巴利綜合征：即 AIDP。急性運(yùn)動(dòng)軸索型神經(jīng)?。ˋMAN）： 為純運(yùn)動(dòng)型。主要特點(diǎn)是病情重，多 有呼吸肌受累，2448小時(shí)內(nèi)迅速出 現(xiàn)四肢癱，肌萎縮出現(xiàn)早，病殘

9、率高， 預(yù)后差。國(guó)外學(xué)者將中國(guó)發(fā)現(xiàn)的這種 急性軟癱稱作“中國(guó)癱瘓綜合征”。GBS的臨床分型急性運(yùn)動(dòng)感覺軸索型神經(jīng)病（AMSAN）：發(fā)病與AMAN 相似，病情常較其嚴(yán)重，預(yù)后差。Fisher 綜合癥：被認(rèn)為是 GBS 的變異型，表現(xiàn)眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)和腱反射 消失三聯(lián)癥。不能分類的 GBS：包括“全自主神經(jīng) 功能不全”和復(fù)發(fā)型 GBS 等變異型。三、周圍神經(jīng)痛由于藥物損害雪旺氏細(xì)胞、髓磷脂、軸索或周圍神經(jīng)的遠(yuǎn)端引起。常見藥物為：異煙肼：損害髓磷脂，由于吡多辛減少發(fā)生緩慢乙?；^程引起。表現(xiàn)為感覺、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變及精神癥狀，皮膚類糙皮樣損害。有人報(bào)告，肼苯達(dá)嗪也可引起類似病變。呋喃妥英類：可造成運(yùn)

10、動(dòng)和感覺神經(jīng) 阻滯和節(jié)段性脫髓鞘性改變，導(dǎo)致反 應(yīng)性對(duì)稱性混合性神經(jīng)炎。常見如呋 喃唑酮等。三、周圍神經(jīng)痛長(zhǎng)春花生物堿：其神經(jīng)毒性反應(yīng)為髓鞘變性脫失和局灶性肌纖維壞死，產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)感覺性多發(fā)性神經(jīng)炎，還可影響自主神經(jīng)引起便秘，甚至腸梗阻；如果鞘內(nèi)注射可有廣泛神經(jīng)損傷、驚厥、眼肌麻痹。滅滴錄（硝唑類）：可產(chǎn)生遠(yuǎn)端感覺 性多發(fā)性神經(jīng)炎，嚴(yán)重者常難以忍受， 其原因可能系阻斷氧化酶的作用，造 成氧化過程障礙，影響能量產(chǎn)生，而 這些能量是正常神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能所必 要的。三、周圍神經(jīng)痛抗癲癇藥：長(zhǎng)期應(yīng)用中有人發(fā)現(xiàn)至少 20%的患者有周圍神經(jīng)炎，年齡越大病程越長(zhǎng)，并發(fā)生率越高，包括苯妥英鈉、巴比妥類、安定類及普魯

11、嗎嗪類等，且肌電圖研究證實(shí)近 1/5 有異常改變。抗生素類：氨基糖甙類、磺胺類、氯霉素、二性霉素、粘菌素、乙胺丁醇、利福平均可引起周圍神 經(jīng)炎，包括視神經(jīng)炎、前庭神經(jīng)損害、神經(jīng) 傳導(dǎo)障礙、聽神經(jīng)病變。此外引起神經(jīng)炎發(fā)生的藥還有消炎止痛藥、 避孕藥、環(huán)絲氨酸、他巴唑、有機(jī)砷、多 粘菌素、依米丁等。四、錐體外系綜合征酚噻嗪類和丁酰苯類：如三氟拉嗪、奮乃靜及氟哌啶醇，應(yīng)用后易發(fā)生遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，男性占12%，女性占20%，發(fā)生類似反應(yīng)的還有三環(huán)抗憂郁藥及氟丙嗪類。胃復(fù)安：在兒童一次劑量即可引起 急性肌張力障礙或類似急性腦病樣 反應(yīng)。Toshikats 的 Kazuya 報(bào)告 10 例引起震顫麻痹，年齡在4471 歲，應(yīng)用劑量30mg日。在 2 周至 10 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)癥狀。四、錐體外系綜合征苯二氮卓類：能出現(xiàn)興奮或抑制，甚至依賴。一旦停藥出現(xiàn)驚厥發(fā)作，與其他抗驚厥藥合用，可發(fā)生肌張力降低、共濟(jì)失調(diào)、行為異常、嗜睡等。此外尚有靜坐不能即腿綜合征，以女性中年多見。藥物與多動(dòng)癥：藥物引起多動(dòng)癥并不少見。在長(zhǎng)期應(yīng)用安