基團(tuán)的保護(hù)課件

1、第七章 官能團(tuán)保護(hù) 有 機(jī) 合 成 中， 如 果 分 子 中 有 幾 個(gè) 部 位 或 官 能 團(tuán) 可 能 發(fā) 生 反 應(yīng)， 而 我 們 又 只 希 望 在 某 一 部 位 或 官 能 團(tuán) 上 發(fā) 生 反 應(yīng)， 比 較 直 接 的 辦 法 是 采 用 選 擇 性 的 反 應(yīng) 條 件 和 試 劑。 但 是 在 復(fù) 雜 分 子 的 合 成 中， 許 多 情 況 下 會(huì) 找 不 到 這 樣 的 直 接 條 件， 或 選 擇 性 不 好， 于 是 必 須 采 用 另 外 的 辦 法， 將 不 希 望 發(fā) 生 反 應(yīng) 的 部 位 保 護(hù) 起 來(lái) 成 為 衍 生 物 形 式， 待 達(dá) 到 目 的 之 后 再

2、 恢 復(fù) 原 來(lái) 的 官 能 團(tuán)， 這 樣 的 辦 法 稱 為 “保 護(hù) 基 團(tuán)” (Protecting Groups) 法。 第一節(jié) 概 述 一、可 考 慮 應(yīng) 用 保 護(hù) 基 團(tuán)的場(chǎng)合 1. 保 護(hù) 一 些 官 能 團(tuán) 后 能 達(dá) 到 反 應(yīng) 希 望 的 區(qū) 域 選 擇 性； 2. 保 護(hù) 某 些 官 能 團(tuán) 后 可 以 提 高 反 應(yīng) 的 立 體 選 擇 性； 3. 基 團(tuán) 保 護(hù) 之 后 有 利 于 多 種 產(chǎn) 物 的 分 離； 4. 如 在 Grignard 反 應(yīng) 或 Wittig 反 應(yīng) 中， 羥 基 的 存 在 不 影 響 反 應(yīng)， 但 要 消 耗 試 劑， 在 試 劑 比

3、較 貴 重 時(shí)， 采 用 保 護(hù) 基 團(tuán) 的 方 法 是 一 種 經(jīng) 濟(jì) 的 選 擇。 1. 保 護(hù) 基 的 供 應(yīng) 來(lái) 源， 包 括 經(jīng) 濟(jì) 程 度。 這 在 工 業(yè) 原 料 制 備 上 尤 其 重 要。 2. 保 護(hù) 基 團(tuán) 必 須 能 容 易 地 進(jìn) 行 保 護(hù)， 而 且 保 護(hù) 效 率 要 高。 3. 保 護(hù) 基 的 引 入 對(duì) 化 合 物 的 結(jié) 構(gòu) 論 證 不 致 增 加 過(guò) 量 的 復(fù) 雜 性， 例 如 保 護(hù) 中 忌 諱 產(chǎn) 生 新 的 手 性 中 心， 象 四 氫 吡 喃 (THP) 和 乙 氧 基 乙 醚 (EE) 都 是 產(chǎn) 生 手 性 的 保 護(hù) 基。二、 選 擇 保

4、護(hù) 基 時(shí) 的 注 意 事 項(xiàng) 4. 保 護(hù) 以 后 的 化 合 物 要 能 承 受 得 起 以 后 進(jìn) 行 的 反 應(yīng) 和 后 處 理 過(guò) 程。 5. 保 護(hù) 以 后 的 化 合 物 對(duì) 分 離、 純 化、 各 種 層 析 技 術(shù) 要 穩(wěn) 定。 6. 保 護(hù) 基 團(tuán) 在 高 度 專 一 的 條 件 下 能 選 擇 性、 高 效 率 地 被 除 去。 7. 去 保 護(hù) 過(guò) 程 的 副 產(chǎn) 物 和 產(chǎn) 物 能 容 易 被 分 離。第二節(jié) 羥基的保護(hù)一、醇羥基的保護(hù)注：Tceoc-三氯乙氧羰基 Tbeoc -三溴乙氧羰基 Bn-芐基 ThP-四氫吡喃基 Py-吡啶 1、形成醚類衍生物 （1）甲醚該

5、方法的優(yōu)點(diǎn)是：條件溫和，保護(hù)基容易引入，且對(duì)酸、堿、氧化劑或還原劑都很穩(wěn)定。甲 基 醚 化 試 劑 ：MeI、 (MeO)2SO2 或 MeOTf 與 相 應(yīng) 的 堿 組 成 反 應(yīng) 體 系， 但 也 有 用 CH2N2 /硅 膠 進(jìn) 行 O-H 鍵 的 插 入 發(fā) 應(yīng)。甲 基 醚 非 常 惰 性， 除 去 也 相 當(dāng) 不 容 易。 常 用 TMSI/CH3Cl or CH2Cl2 or MeCN 或 者 BBr3/CH2Cl2 等。 酚 用 甲 基 醚 保 護(hù) 較 多， 也 比 較 易 于 除 去。（2）三甲基硅醚 醇的三甲基硅醚對(duì)催化氫化、氧化、還原反應(yīng)穩(wěn)定，廣泛用于保護(hù)糖、甾族類及其它醇

6、的羥基。它的一個(gè)重要特色是可以在非常溫和的條件下引入和脫去保護(hù)基，但因其對(duì)酸、堿都很敏感，只能在中性條件下使用。（3）芐醚 芐 基 醚 的 應(yīng) 用 很 廣， 可 以 經(jīng) 受 許 多 溫 和 的 氧 化 反 應(yīng)， 如 Swern, PCC, PDC, Dess-Martin periodinate, Jones, NaIO4, Pb(OAc)4 以 及 LiAlH4 還 原。 芐 基 醚 一 般 用 PhCH2Br 或 PhCH2Cl 與 烷 氧 基 負(fù) 離 子 反 應(yīng) 所 得。 如 BnBr/NaH/cat. Bu4NI。 另 外，BnBr/Ag2O/DMF 體 系 常 被 用 于 - 羥 基

7、 酯 的 保 護(hù)。 對(duì) 易 消 除 的 - 羥 基 酯 可 以 用 酸 性 條 件。 芐基醚在中性溶液中室溫下它們能很快被催化氫解，常用鈀催化氫解或者與金屬鈉在液氨(或醇)中脫保護(hù)。該方法廣泛用于糖及核苷酸中醇羥基的保護(hù)。 （4）三苯甲基醚多羥基化合物中選擇性地保護(hù)伯醇羥基 易結(jié)晶，疏水，溶于許多非羥基的有機(jī)溶劑中。它對(duì)堿和其它親核試劑穩(wěn)定，但在酸性介質(zhì)中不穩(wěn)定。下列試劑經(jīng)常用來(lái)除去三苯甲基保護(hù)基：80的乙酸(在回流溫度)，HCl/CHCl3和HBr(計(jì)算量)/AcOH在0，將三苯甲醇吸收在硅膠柱子上，幾小時(shí)即可脫醚。 叔 丁 基 醚 對(duì) 強(qiáng) 堿 性 條 件 穩(wěn) 定， 但 可 以 為 烷 基

8、鋰 和 Grignard 試 劑 在 較 高 溫 度 下 進(jìn) 攻 破 壞。 它 的 制 備 一 般 用 異 丁 烯 在 酸 催 化 下 于 CH2Cl2中 進(jìn) 行， 替 代 試 劑 有 ButO-C(=NH)CCl3/cat. BF3/CH2Cl2。（5）叔丁基醚 叔 丁 基 醚 的 除 去 要 用 中 強(qiáng) 度 酸，包 括 Lewis 酸，如 HCOOH，無(wú) 水 CF3COOH，HBr-HOAc，4 N HCl-dioxane 以 及 FeCl3，TiCl4，TMSI 等。2、縮醛和縮酮衍生物 （1）四氫吡喃醚 一元醇在TsOH存在下與二氫吡喃作用生成四氫吡喃醚。 對(duì)堿、格氏試劑、烷基鋰、氫化

9、鋁鋰、烴化劑和?；瘎┚€(wěn)定。 缺點(diǎn)是：不能用于在酸性介質(zhì)中進(jìn)行反應(yīng)。此外，若用于旋光性醇，由于引入了一個(gè)新的手性中心，將導(dǎo)致生成非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，分離困難，造成產(chǎn)率降低。然而它在室溫條件下，即能進(jìn)行催化水解。 （2）縮醛和縮酮丙酮或苯甲醛與順式鄰二醇形成縮醛或縮酮保護(hù)順式鄰二醇H2O / H+或Lewis 酸下脫保護(hù)3、羧酸酯類衍生物乙酸酐或苯甲酰氯與伯、仲一元醇形成乙酸酯或苯甲酸酯保護(hù)伯、仲一元醇H2O / KHCO3條件下脫保護(hù)試劑保護(hù)基脫保護(hù)基條件備注芐氯三苯氯甲烷芐醚三苯甲醚H2O / H+ r.t.H2 / Pd-C保護(hù)伯醇二氫吡喃四氫吡喃醚H2O / H+保護(hù)一元醇丙酮縮醛、縮

10、酮H2O / H+或Lewis 酸保護(hù)順式鄰二醇苯甲醛乙酸酐乙酸酯H2O / KHCO3保護(hù)伯、仲一元醇苯甲酰氯苯甲酸酯二、酚羥基的保護(hù)表7-2 酚羥基的保護(hù)與脫保護(hù)酚羥基保護(hù)基脫保護(hù)基的條件-OCH3濃H2SO4，室溫；濃HCl，封管加熱；HCl(HBr)乙酸水溶液，回流；HI回流； 濃HNO3，CrO3，Ce(SO4)3，H2SO4；AlBr3，BCl3，BBr3，POCl3/ZnCl2；CH3MgI，MgI2，LiI/2,4,6-三甲基吡啶，回流；NaOMe/MeOH-DMSO， NaOH-OCH(CH3)2HBr, 回流-OC (CH3)3HCl-CH3OH, 60oC, CF3COO

11、H室溫-OCH2PhH2, Pd-C, HCl/AcOH, Na-C4H9OH-OCH2OCH3H2SO4/AcOH與酸水溶液回流-OCH2COPhZn-AcOH, 室溫-OSi (CH3)3H2O；含水甲醇，回流-OCOCH3堿的水溶液或堿的含水醇溶液,HCl,氨水或氨水的醇溶液-OCOPh堿的水溶液或堿的含水醇溶液,HCl-OCO2CH3堿的水溶液或堿的含水醇溶液-OCO2CH2CH3堿的水溶液或堿的含水醇溶液-OCO2CH2CCl3Zn-MeOH回流，Zn-AcOH攪拌13小時(shí)-SO2Ar堿的的水溶液或堿的醇溶液例如：第三節(jié) 羰基的保護(hù) 一、縮醛（酮）類保護(hù)基團(tuán)1. 二甲基或二乙基縮醛和

12、縮酮醛（酮）與醇或原甲酸酯 在酸催化下反應(yīng) 得縮醛（酮）。對(duì)還原劑、氧化劑（中性、堿性）、格氏試劑很穩(wěn)定。特點(diǎn)：只適用于醛或位阻小的酮。2. 環(huán)狀縮醛和縮酮乙二醇是最常用的羰基保護(hù)試劑催化劑：質(zhì)子酸（TsOH ; HCl ; H2SO4）；Lewis酸特點(diǎn)：乙二醇適用于醛或位阻小的酮改進(jìn)： 更活潑的2-巰基乙醇、乙二硫醇硫代乙二醇可以與位阻稍大的酮反應(yīng)二、形成烯醇醚和烯胺衍生物1、形成烯醇醚和硫代烯醚 選擇性保護(hù),-不飽和酮（天然產(chǎn)物合成，如甾體類） 2、形成烯胺 選擇性保護(hù),-不飽和酮 烯胺在合成上應(yīng)用很多，但作為酮的保護(hù)基僅限于甾體類化合物。試劑保護(hù)基脫保護(hù)基條件備注醇原甲酸酯縮醛縮酮H2

13、O / H+適用于醛、位阻小的酮乙二醇2-巰基乙醇乙二硫醇環(huán)狀(硫代)縮醛和縮酮H2O / H+Raney Ni/丙酮 或H2O /H+/HgCl2醛、位阻小的酮醛、位阻較大的酮原甲酸酯CH（OMe）3烯醇醚H2O / H+選擇性保護(hù),-不飽和酮（天然產(chǎn)物合成） 環(huán)狀仲胺烯胺H2O / H+酮（甾體類）第四節(jié) 氨基的保護(hù) 氨基易發(fā)生氧化、?；?、烴化等反應(yīng)。1. 轉(zhuǎn)變成酰胺（與酰氯或酸酐） 脫保護(hù)方法：用酸或堿性水解2. 轉(zhuǎn)變成氨基甲酸酯 脫保護(hù)方法：催化氫解。;保護(hù)基試劑脫保護(hù)縮寫(xiě)結(jié)構(gòu)式Tfac (F3CCO)2O, PyBa(OH)2, NaHCO3NH3/H2O, HCl/H2ONaBH4

14、/MeOHBoc(t-Box) TFA/CHCl3, HF/H2OTceoc TceocClZn/AcOH陰極電解還原Cbz(“Z”)HBr/AcOHH2/PdPhthPhthNCOOEtHBr/AcOHN2H4/H2O;R1=H, Ph, Bu等; R2=4-ClC6H4, 4-O2NC6H4, Ph, PhCO, -CH=CH-N=CH-, Pyridin-2-yl, Pyridin-4-yl, Pyrimidin-2-yl, Purin-6-yl, Bu, 1,3-thiazol-2-yl, C7H15 第五節(jié) 羧基的保護(hù) 羧基的保護(hù)和去保護(hù)所用的反應(yīng)與羥基、氨基保護(hù)中使用的反應(yīng)類似。羧

15、基被保護(hù)后生成的最重要的衍生物是叔丁基、芐基、甲基和三甲硅基酯。它們可分別被三氟乙酸、氫解、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿或三甲基碘硅烷作用脫去保護(hù)。TMSCl-Me3SiCl 羧酸甲酯 甲 酯 的 脫 除 過(guò) 程 常 常 在 MeOH 或 THF 與 水 的 混 合 溶 劑 中 進(jìn) 行， 使 用 LiOH 等 無(wú) 機(jī) 堿 來(lái) 完 成。羧酸叔丁基酯 最 常 見(jiàn) 的 叔 丁 基 酯 的 除 去 反 應(yīng) 在 CF3COOH (TFA) 中 進(jìn) 行, 純 TFA 或 TFA 與 CH2Cl2 的 溶 液 在 室 溫 下 分 解。其 它 條 件 還 有 TsOH 或 甲 酸 在 回 流 的 苯 中 反 應(yīng); 溫 和 一

16、些 的 條 件 如 醋 酸 在 回 流 的 異 丙 醇 中 也 非 常 高 效 率。注意：叔 丁 基 酯 分 解 產(chǎn) 生 的 C+ 具 有 強(qiáng) 親 電 性， 可 以 與 很 多 官 能 團(tuán) 發(fā) 生 反 應(yīng)， 此 時(shí) 需 要 加 入 PhSMe 或 Et3SiH 等 清 除 產(chǎn) 生 的 正 離 子。 Corey 等 發(fā) 展 了原 酸 酯 保 護(hù) 基 ，主 要 為 了 滿 足 底 物 經(jīng) 受 強(qiáng) 親 核 試 劑 的 進(jìn) 攻。采 用 這 樣 一 種 保 護(hù) 基 不 僅 保 護(hù) 了 羧 酸 中 的 OH， 而 且 保 護(hù) 了 羰 基。除 去 此 類 保 護(hù) 基 的 方 法 使 用 酸 水 解 。第六節(jié) 碳-氫鍵的保護(hù) 一、炔氫（-CC-H）的保護(hù) 炔氫較活潑，可以同活潑金屬