溶解度參數(shù)及其在固體分散體聚合物篩選中的應(yīng)用

1、一、什么是溶解度參數(shù)？溶解度參數(shù)（Solubility Parameters，縮寫SP），又稱溶度 參數(shù)，常用5表示，單位為Pa1/2或Mpa1/2。常被用作預(yù)測非電解質(zhì)/聚合物在給定溶 劑中的溶解度。當作為溶質(zhì)的聚合物與溶劑有類似5值時，可能發(fā)生混溶或者溶脹。在固體分散體應(yīng)用中，溶解度參數(shù)（包括Hilderband溶解度參數(shù)和Hanson溶解度參數(shù)） 常被用于衡量聚合物與模型藥物之間的相對疏水性/混溶程度。二、溶解度參數(shù)的計算/測量可以采用基團貢獻法計算藥物分子/聚合物的溶解度參數(shù)， 以David J. Greenhalgh等舉例的布洛芬計算為例：HO C H CH2 一CH 一 沖基團數(shù)量

2、摩爾內(nèi)聚能L：kJ/mol摩爾內(nèi)聚能之和kJJrn。庫爾體積V摩爾體積之和VCOQH127 6127.612S.5輩環(huán)131.931952.452.4CH23.436.86-1.0-2 034.7114.1333.5100.5C壓14.叫4.9416 116.1總計&5.44195.5則陸(EU/EV)抵=(85440/195.5)心 20.91 Mpa其牛U為摩爾內(nèi)聚能*單位kJ mol； V為摩爾體積，單（Z cm.niol針對小分子藥物，因為其結(jié)構(gòu)清晰，可以使用計算方式獲得其溶解度參數(shù)。然而對于聚 合物而言，一般使用測試來獲取溶解度參數(shù)的信息。常見的測試方法有：靜態(tài)法：溶脹 法、黏度法和

3、濁度法等，靜態(tài)法相對來說耗時長，且得到的是聚合物溶劑混合物的熱 力學(xué)參數(shù)。動態(tài)法：反氣相色譜，相比靜態(tài)法，是一種快速直接并且靈敏度高的研究聚 合物與溶劑相互作用的方法。計算法：HSP法，使用Hansen團隊開發(fā)的HSPiP計算聚合 物的最優(yōu)溶解度參數(shù)。大量的研究和實驗數(shù)據(jù)使得很多已知藥物分子及聚合物的溶解度 參數(shù)已經(jīng)可以在相應(yīng)的文獻中查詢到，常見聚合物的溶解度參數(shù)見表1。表1常見聚合物的溶解度參數(shù)（來自文獻）聚合物名稱溶解度參數(shù)文獻）乙基汗雄索EC194-19.7KcnL RuwrT 197821.1Burrtl, 1975羥丙纖維素HPC21.7-23.6Roberts, 1 978羥丙甲纖

4、維素HPMC20 7-25.6A niton. 1985翎苯二甲酸羥丙甲纖維素扇HPMCP22.4-264B Sakellarioib J96鄰苯二甲酸酷酸纖維素CAP21.7-272醋酸羥丙甲纖噩素琥珀酸酯HPMCAS21.5-27.9Fabian Klar, 2016PEG20O23,7Vaugliati, 19852.2PEG6DO20+5Kawakami, 1976PEG 100020.1PEG400019.423,7Otozfii. lohyanifl, 197&PEG600023.727.77倪海.月.2016丙烯醪共聚物19.0-235Allan F.M. Barton, 199

5、0木糖醇374使脂酸聚氧乙烯4。19,8Kaur, 1980山梨糠醇limko, Lordi, 194赤鮮格醇35.6Suzvki, 1997PVP22.5Najib, 19滴三、溶解度參數(shù)在固體分散體聚合物篩選中的應(yīng)用固體分散體技術(shù)是一種將難溶性藥物 以無定形態(tài)分散在適宜的載體中，形成藥物-載體高度混溶體系的一種制劑工藝技術(shù)。 其中藥物以無定形態(tài)分散在聚合物載體中，使得該混溶體系在于溶出介質(zhì)/胃腸液接觸 時，藥物無需打破晶格能，能夠快速溶出釋放，形成過飽和溶液，促進藥物吸收，提高 生物利用度。上述體系中藥物分子處在過飽和溶液中，具有高化學(xué)勢能，極易受到結(jié)晶 驅(qū)動力的影響導(dǎo)致藥物從過飽和溶液中

6、析出晶體，從而限制了固體分散體的應(yīng)用。通常 在無定形固體分散體制備過程中，需要選擇適宜的高分子聚合物或者表面活性劑，作為 過飽和溶液中晶體析出抑制劑，對高能混溶體系進行穩(wěn)定，維持體內(nèi)藥物的高度過飽和 狀態(tài)及延長藥物吸收時間，提高生物利用度。對于特定藥物分子，需要篩選適合的聚合 物或者表面活性劑作為過飽和體系析出晶體的抑制劑。藥物分子與聚合物的溶解度參 數(shù)，可以作為篩選過程中的一個指標。Greenhalgh提出在篩選聚合物載體時，應(yīng)該盡量 選擇與藥物分子溶解度參數(shù)差值（$）較小的載體，藥物分子與聚合物溶解度參數(shù)相 近，則兩者容易互溶，建議固體分散體中藥物分子與聚合物載體的溶解度參數(shù)差值CA5 ）

7、在1.6-7.5之間，這樣可以成功制備出相對均一的固體分散體。即藥物分子與 聚合物載體溶解度參數(shù)差值$： 1.6-7.5，完全混溶；7.4-15.0，存在一些不溶混的跡象；大于15.9，完全不混溶。有很多藥物-載體系統(tǒng)的研究已經(jīng)驗證了上述篩選原則 的正確性，舉例如下表：參考文獻:實際應(yīng)用中應(yīng)該注意，Hilderband溶解度參數(shù)并沒有對系統(tǒng)中藥物分子及聚合物的相互 作用類型進行闡釋，這與Hanson溶解度參數(shù)不同，Hanson溶解度參數(shù)解釋了系統(tǒng)中色 散力、極性及氫鍵的作用，可以建立溶解度參數(shù)和混溶度之間更加清晰的聯(lián)系。大部分 藥物結(jié)構(gòu)都有一定的極性和氫鍵，并且可能以多種方式與聚合物發(fā)生相互作

8、用，篩選過 程中應(yīng)盡量考慮到藥物與載體氫鍵基團中受體-供體的相互作用。另外值得注意的是， 溶解度參數(shù)會隨溫度產(chǎn)生變化。不同聚合物的溶解度參數(shù)在不同溫度下略有差異，這些 差異在高溫下更為明顯，可能對高熔點藥物/聚合物載體系統(tǒng)存在影響。大量實驗數(shù)據(jù) 證實了溶解度參數(shù)差值對于藥物分子和聚合物載體混溶性的影響，我們有理由認為溶解 度參數(shù)是一個簡單而合理的篩選固體分散體載體聚合物的指標。實際應(yīng)用中，溶解度參 數(shù)可以作為一個考察點，篩選過程中仍需要對聚合物的抑制結(jié)晶能力、維持過飽和狀態(tài) 的能力、工藝過程等進行多方面考量，以便為具體的藥物分子篩選最適合的載體聚合物。1David J. Greenhalgh,

9、Solubility Parameters as Predictors of Miscibility in SolidDispersions, 1999.2倪海月，反相色譜法與Hansen溶解度參數(shù)法測定聚乙烯醇溶解度參數(shù)及相關(guān)熱力 學(xué)性質(zhì)，2016.3Wesley L. Aecher, Determination of HansenSolubility Parameters for SelectedCellulose Ether Derivatives, 19914P. Sakellariou, The solubility parameters ofsome cellulose derivatives and polyethylene glycols used in tablet filmcoating, 1986.5Fabian Klar, SolubilityParameters ofHypromellose Acetate Succinate and Plasticization in Dry C