藥理學(xué)課件：第26章 抗慢性心功能不全藥

1、第二十六章 治療心力衰竭的藥物(DRUGS USED IN HEART FAILURE)學(xué)習(xí)目標(biāo)掌握 1.治療CHF藥的分類； 2.強(qiáng)心苷藥物的作用、原理、應(yīng)用、 不良反應(yīng)與防治、用藥方法。 3.ACEI、ARB、利尿藥、受體阻 斷藥治療心衰的機(jī)制、特點(diǎn)。概 述各種心臟疾病導(dǎo)致心功能不全的綜合征。 在靜脈回流量前提下，心臟的收縮和/或舒張能下降，引起心排血量減少，組織器官灌不足，不能滿足機(jī)體代謝需要，同時(shí)伴有肺循環(huán)和/或體循環(huán)淤血的臨床病理生理綜合征。常伴有顯著的靜脈系統(tǒng)充血狀態(tài)，也稱為充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)。 心力衰竭的危害心力衰竭 心律失

2、常生活質(zhì)量降低影響器官功能癥 狀死亡住院增加 泵衰竭 59% 心律失常 13% 猝死 13%死亡率及死亡原因2年2年6年6年心衰診斷2年后死亡率男性40%，女性35%心衰診斷6年后死亡率男性85%，女性70%心衰病人年死亡率NYHA II-III級(jí) 10-25%NYHA VI級(jí) 40-50% 從心衰機(jī)制上分類收縮性心力衰竭舒張性心力衰竭基 本 病 因原發(fā)性心肌損害心臟負(fù)荷過重 炎癥、缺血、壞死前負(fù)荷、后負(fù)荷增加 左心衰竭臨床表現(xiàn) 咳嗽、咯痰-白色漿液性泡沫樣痰 咯血大咯血（肺循環(huán)和支氣管循環(huán)之間側(cè)支破裂） 乏力、倦怠 少尿及腎功損害呼吸困難勞力性呼吸困難最早 夜間陣發(fā)性呼吸困難 端坐呼吸 急性

3、肺水腫肺循環(huán)淤血 左心衰竭體征心臟體征-心臟擴(kuò)大、 心率增快、交替脈、 心尖區(qū)舒張期奔馬律、 基礎(chǔ)心臟病體征肺部體征-肺部濕性羅音（移動(dòng)性）中樞性紫紺 右心衰竭臨床表現(xiàn)消化道癥狀-消化道淤血 食欲不振 惡心、嘔吐 腹脹 肝區(qū)脹痛體循環(huán)淤血?jiǎng)诹π院粑щy 右心衰竭體征水 腫-下肢下垂性、對(duì)稱性、壓陷性浮腫 最早出現(xiàn)-踝部水腫 胸腔積液、腹腔積液、心包積液頸靜脈征-頸靜脈怒張、頸靜脈搏動(dòng) 肝頸靜脈反流征陽性基本病理生理學(xué)一、CHF時(shí)心肌的功能和結(jié)構(gòu)變化1、收縮功能障礙，表現(xiàn)為：心肌的收縮性下降；靜脈系統(tǒng)淤血。2、舒張功能障礙，表現(xiàn)為：心室順應(yīng)性(compliance)降低3、結(jié)構(gòu)變化，表現(xiàn)有：心肌

4、細(xì)胞肥大、凋亡心肌細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)成分改變心肌肥厚與重構(gòu)(remodeling)基本病理生理學(xué)* 心臟重構(gòu) （Cardiac remodeling） 定義: 在心臟損傷或在血液動(dòng)力學(xué)的應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，由于分子和基因表達(dá)的變化，導(dǎo)致心臟的大小、形狀和功能發(fā)生變化。 顯微鏡：心肌細(xì)胞肥大，間質(zhì)纖維化和由于組織壞死或凋亡而發(fā)生的心肌細(xì)胞減少。 宏觀：心室體積增大和心室形態(tài)的變化。 與心臟重構(gòu)有關(guān)的因素：壓力超負(fù)荷（室壁張力） 交感神經(jīng)激活(如1受體）Ang醛固酮調(diào)節(jié)心臟重構(gòu)的藥物：ACEI、-阻斷藥、醛固酮拮抗藥等。它們均已被證實(shí)可以明顯降低CHF病人的發(fā)病率和死亡率。二、CHF時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌的變化

5、1、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活； 2、RAAS系統(tǒng)激活； 3、精氨酸加壓素、ET、TNF增多； 4、內(nèi)皮細(xì)胞松弛因子(NO)釋放減少； 5、心房鈉尿肽增高； 6、前列環(huán)素 PGI2增高?；静±砩韺W(xué)三、CHF時(shí)心肌腎上腺素受體的變化 1.心肌1受體密度下調(diào) 2.嚴(yán)重時(shí)，數(shù)目可降低約 50% 左右基本病理生理學(xué)CHF的病理生理過程及可能治療的環(huán)節(jié)心功能障礙收縮功能舒張功能輸出量神經(jīng)激素心肌1受體RAASCA心肌肥大重構(gòu) 鈉水潴留血容量靜脈淤血血管收縮后負(fù)荷血管肥厚重構(gòu) 前負(fù)荷抗RAAS系統(tǒng)藥改善舒張功能藥正性肌力藥受體阻斷藥利尿藥減前負(fù)荷藥減后負(fù)荷藥恢復(fù)心血管器官病理形態(tài)的藥擴(kuò)血管藥 治療目的及原則 病

6、因治療 減輕心臟負(fù)荷 增加心肌收縮力延緩左室重塑提高生活質(zhì)量減少并發(fā)癥降低死亡率CHF治療的演變20世紀(jì)20年代: 增強(qiáng)心肌收縮力 強(qiáng)心苷20世紀(jì)5080年代: 強(qiáng)心、利尿、糾正血流動(dòng)力學(xué)異常 19481968 強(qiáng)心苷、利尿藥 19691978 血管擴(kuò)張藥 19781988 新型正性肌力藥 20世紀(jì)80年代起： 修復(fù)衰竭心肌的生物學(xué)性質(zhì) ACEI、受體阻斷藥今后：逆轉(zhuǎn)心肌異常 1. 擴(kuò)大、強(qiáng)化對(duì)心衰時(shí)激活的神經(jīng) 激素-細(xì)胞因子的抑制: ET、AVP、TNF 2基因治療CHF治療的演變治療CHF藥物的分類1. RAAS抑制藥 (1)ACEI：卡托普利 (2)ARB：氯沙坦 (3)醛固酮拮抗藥：螺

7、內(nèi)酯2. 利尿藥：氫氯噻嗪3. 受體阻斷藥：美托洛爾、卡維地洛治療CHF藥物的分類4. 正性肌力藥 (1)強(qiáng)心苷類藥物：地高辛 (2)非苷類藥：米力農(nóng)、維司力農(nóng)5.擴(kuò)血管藥：硝普鈉6.鈣增敏藥及CCB第一節(jié) 強(qiáng)心苷類強(qiáng)心苷指選擇性作用于心臟，增強(qiáng)心肌收縮力，主要用于治療CHF及某些心律失常的藥物。來源：1.植物：紫花洋地黃、毛花洋地黃、毒毛旋花、夾竹桃、冰涼花、羊角拗、鈴蘭、羅布麻等2. 動(dòng)物：蟾酥第一節(jié) 強(qiáng)心苷類常用藥物有： 地高辛 ( Digoxin ) 洋地黃毒苷 ( Digitoxin ) 西地蘭 ( Cedilanid ) 毒毛花苷K ( Strophanthin K )。【構(gòu)效關(guān)系

8、】（1）甾核上 C3 位的羥基必須聯(lián)結(jié)糖，C14必須有羥基，C17 必須聯(lián)不飽和內(nèi)酯環(huán)，否則無活性。（2）脂溶性：洋地黃毒苷地高辛毒毛花苷K 。苷元【體內(nèi)過程】 不同藥物明顯差異,差異主要與藥物結(jié)構(gòu)、脂溶性等有關(guān)。 洋地黃毒苷和地高辛極性小,口服吸收好; 西地蘭和毒K極性大,口服不易吸收,需靜脈給藥。 洋地黃毒苷存在肝腸循環(huán),故作用持久。 地高辛生物利用度個(gè)體差異大,應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血藥濃度。 【體內(nèi)過程】 與血漿蛋白有程度不同結(jié)合:結(jié)合率高者,作用弱、慢、久;結(jié)合率低者,作用強(qiáng)、快、短。 洋地黃毒苷地高辛毒K 強(qiáng)心苷視網(wǎng)膜有分布,為中毒時(shí)視覺異常的原因。 洋地黃毒苷主要在肝代謝,以代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排泄

9、,肝功不良時(shí)慎用； 地高辛和毒毛花苷K在肝很少代謝,以原形經(jīng)腎排泄,腎功不良者慎用。 幾種常用強(qiáng)心苷體內(nèi)過程的比較藥物吸收率（）蛋白結(jié)合率（）肝腸循環(huán)（）生物轉(zhuǎn)化（）腎排出率（）T1/2洋地黃毒苷 90-100 97 27 30-70 10 5-7天地高辛 60-85 A作用 心肌耗O2【藥理作用】【正性肌力作用機(jī)制】 增加興奮時(shí)心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 含量 強(qiáng)心苷與Na+-K+-ATP酶結(jié)合酶活性 轉(zhuǎn)運(yùn)Na+、K+功能胞內(nèi) Na+K+當(dāng)胞內(nèi)Na+時(shí)，使Na+-Ca2+交換增多 Ca2+。圖示機(jī)制(2) 負(fù)性頻率作用 對(duì)正常心率影響小，但對(duì)心功能不全伴心率加快/房顫者，可明顯減慢心率。 交感神經(jīng)活

10、性迷走神經(jīng)活性 直接增敏竇弓壓力感受器和心內(nèi)壓力感受器【藥理作用】迷走神經(jīng)活性的原因：CHF：心收縮力心搏量反射性交感N興奮，迷走N興奮心率強(qiáng)心：心收縮力心搏量壓力感受器的反射或消失，迷走N興奮心率【藥理作用】增敏竇弓壓力感受器的原因CHF：感受器細(xì)胞的Na+-K+-ATP酶活性 (+)胞外K+與胞內(nèi)Na+的交換胞內(nèi)K+胞內(nèi)K+外溢胞內(nèi)超極化細(xì)胞敏感性竇弓反射消失強(qiáng)心苷：(-)Na+-K+-ATP酶胞外K+與胞內(nèi)Na+的交換胞內(nèi)K+胞內(nèi)外電位差細(xì)胞敏感竇弓反射迷走N活性，交感N活性【藥理作用】心率：心臟作功，耗O2；心臟休息時(shí)間，有利于心功能恢復(fù)回心血量心搏量；冠A血液灌注時(shí)間，心肌供血供O2

11、.【藥理作用】(3) 對(duì)心肌電生理特性的影響 1) 心房：迷走神經(jīng)活性，K+外流 ERP縮短，是治療房撲致房顫的原因。 2) 竇房結(jié)：迷走神經(jīng)活性，K+外流，最大舒張電位負(fù)值加大 自律性， 是減慢心率的原因。 【藥理作用】3) 房室結(jié) 迷走神經(jīng)活性，4) 浦氏纖維 抑制 Na+-K+-ATP 酶 細(xì)胞內(nèi)K+ 最大舒張電位負(fù)值減小接近閾電位自律性是引起室早、室性心律失常的原因。Ca2+內(nèi)流傳導(dǎo)減慢ERP延長治療房顫房撲【藥理作用】 電生理特性 竇房結(jié) 心房 房室結(jié) 浦肯野纖維 自律性 傳導(dǎo)性 有效不應(yīng)期 【藥理作用】(4) 對(duì)心電圖的影響治療劑量：T波壓低甚至倒置 使S-T段下降呈釣魚鉤狀，P-

12、R間期：房室傳導(dǎo)減慢Q-T間期：浦氏纖維與心室肌ADPP-P 間期：竇性心率中毒：心律失常心電圖【藥理作用】2. 對(duì)神經(jīng)-激素的作用治療量：交感神經(jīng)；迷走神經(jīng)活性； CHF的腎素活性，Ang，ADS。 中毒量：CTZ，交感神經(jīng)活性。3. 利尿作用腎血流量增加，腎小球率過濾。抑制Na+-K+-ATP酶Na+再吸收【藥理作用】4. 對(duì)血管的作用直接收縮血管，增加外周阻力。對(duì)心衰患者，增加心輸出量，反射性降低交感神經(jīng)活性而擴(kuò)張血管。【藥理作用】【臨床應(yīng)用】1、治療心力衰竭療效最好：伴房顫和房撲或心室率快的CHF；療效較好：瓣膜病、先心、冠心病、動(dòng)脈硬化 或高血壓引起的CHF。療效較差：肺源性心臟病、

13、嚴(yán)重心肌損傷或活 動(dòng)性心肌炎患者。療效差：重癥貧血、VB1缺乏、甲亢所致的CHF。無效：伴有機(jī)械性阻塞的CHF。2、治療某些心律失常1) 心房纖顫 治療原理：抑制房室傳導(dǎo)阻止心房過多沖動(dòng) 傳入心室心室率。 治療效果：不能終止房顫,只是減慢心室率。2) 心房撲動(dòng) 治療原理：、縮短心房ERP,變房撲為房顫； 、抑制房室傳導(dǎo),減慢心室率。 治療效果：變房撲為房顫,進(jìn)而減慢心室率,停 藥后,部分病人可轉(zhuǎn)為竇性節(jié)律。3) 陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速 降低心房自律細(xì)胞的自律性；強(qiáng)心苷引起者禁用?！九R床應(yīng)用】【不良反應(yīng)】1.心臟反應(yīng) 各種心律失常： 快速型心律失常 室早/室速 房室傳導(dǎo)阻滯 竇性心動(dòng)過緩(60/m

14、in)2.胃腸道反應(yīng) 最常見的早期中毒癥狀；3. CNS反應(yīng) 眩暈、頭痛、失眠；視覺障礙（黃視、綠視），停藥指征之一；【中毒的預(yù)防】明確中毒癥狀和停藥指征；監(jiān)測(cè)地高辛的血藥濃度；避免誘發(fā)中毒的因素： 1)離子：低血鉀、高血鈣、低血鎂、缺氧、酸血癥、堿血癥； 2)病理狀態(tài)：急性心梗、慢阻肺、甲亢等； 3)合并用藥：奎尼丁、維拉帕米、排鉀利尿藥、擬腎上腺素藥?！局卸镜闹委煛?. 氯化鉀： 快速型心律失常;2. 苯妥英鈉： 強(qiáng)心苷引起的室性心動(dòng)過速;3. 利多卡因： 室性心動(dòng)過速和室顫；4. 阿托品： 房室傳導(dǎo)阻滯、竇緩、竇停；5. 地高辛抗體： 極嚴(yán)重中毒?！居盟幏椒ā咳Я?即洋地黃化)/維持量

15、1.負(fù)荷量法： 速給法：病情緊急，且兩周未用過強(qiáng)心苷。 緩給法：病情較輕，且兩周未用過強(qiáng)心苷。2.每日維持量法： 地高辛 0.25mg/日，6-7天（4-5個(gè)t1/2） 達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度。 特點(diǎn)：毒性反應(yīng)低，不適于急癥。【相互作用】 強(qiáng)心苷類與排鉀利尿藥合用時(shí)，應(yīng)根據(jù)病人腎功能狀態(tài)適當(dāng)補(bǔ)鉀。Digoxin與維拉帕米、普羅帕酮、胺碘酮、奎尼丁、普魯卡因胺、雙異丙吡胺等藥物合用時(shí)，使digoxin血藥濃度增加，應(yīng)減少digoxin用量。第二節(jié) RAAS抑制藥醛固酮拮抗藥* RAAS Ang：血管收縮、促生長、 心臟的重構(gòu) AT1受體-促生長和促進(jìn)纖維化作用 AT2受體-抗肥厚或抗增殖，但促進(jìn)凋亡。A

16、ng的其他作用： N末梢釋放NA， Ald的分泌等 一、ACEI擴(kuò)血管、降負(fù)荷：Ang、緩激肽降解 減少醛固酮生成抑制心肌肥厚/血管重構(gòu)血流動(dòng)力學(xué)改變：抑制交感神經(jīng)活性：抑制NA釋放和傳遞 恢復(fù)下調(diào)的1受體數(shù)量卡托普利、依那普利 臨床評(píng)價(jià)39項(xiàng)8308例隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，入選者均為慢性收縮性心力衰竭，在利尿藥基礎(chǔ)上加用ACEI；并用或不用地高辛。 ACEI使CHF總死亡率降低24%，顯著改善心梗后CHF患者預(yù)后，緩解臨床癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐力，改善生活質(zhì)量，防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚。ACEI可作為各型CHF的首選藥，常與利尿藥，地高辛合用。ACEI 治療CHF的臨床效果和評(píng)價(jià)基石，是 CHF 標(biāo)準(zhǔn)治療的

17、主要藥物降低心室重構(gòu)的發(fā)生率; 提高生存率; 提高運(yùn)動(dòng)耐力;提高生活質(zhì)量。歐洲心臟病學(xué)會(huì): 治療左室收縮功能不全的一線治療藥物。1999年在美國治療慢性CHF的指南: 所有左心功能不全者，無論是否有癥狀，均應(yīng)使用ACEI。 ACEI 治療CHF的臨床效果和評(píng)價(jià)藥物及劑量在CHF時(shí)，高劑量比低劑量效果好。以低劑量開始，逐漸增量至最大耐受劑量。達(dá)到靶劑量后，長期維持，不應(yīng)輕易撤藥。 二、ARB1、為何用？ Ang的產(chǎn)生有ACE非依賴途徑; 緩激肽含量增多導(dǎo)致副作用，如咳嗽。因此采用ARBs，阻斷Ang受體來拮抗Ang的作用，治療CHF有極大的吸引力。2、臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)：沒有足夠的證據(jù)證實(shí)ARBs比A

18、CEI優(yōu)越?？勺鳛椴荒苣褪蹵CEI的替代治療。 原因：1) ARB對(duì)緩激肽無影響； 2) AT1受體在CHF時(shí)下調(diào)，減弱其作用；3）拮抗AT1受體，Ang可能轉(zhuǎn)而主要激動(dòng)能引起細(xì)胞凋亡的AT2受體. * 醛固酮 (Aldosterone)水、鈉潴留和排鉀引起心肌和血管的纖維化 其他： 直接損傷心肌和血管;損傷壓力感受器的功能;交感N，副交感N的功能; 三. 醛固酮拮抗藥 在1999年美國心臟學(xué)會(huì)及同年的歐洲心臟病學(xué)術(shù)會(huì)議上，有研究者提出了挑戰(zhàn)性的證據(jù)：醛固酮受體拮抗藥螺內(nèi)酯使病死率下降； 提前終止實(shí)驗(yàn)(原定觀察三年，一年結(jié)束)；總死亡率下降了30%。 (一) 作用機(jī)制減輕水、鈉潴留；抑制心肌纖

19、維化。促進(jìn)心肌細(xì)胞攝CA，抑制其致心律失常和心肌重構(gòu)的作用； 增加壓力感受器的敏感性，增強(qiáng)副交感神經(jīng)活性，減少M(fèi)g2+和K+的丟失減少心律失常和猝死 。（二）臨床效果及其評(píng)價(jià)為何用？ 1）長期應(yīng)用ACEI、ARBs不能有效降低循環(huán)中醛固酮的水平。 2）醛固酮有獨(dú)立于Ang以外的對(duì)心肌的不良作用。 （三）臨床應(yīng)用 1. 各種原因引起的心室收縮功能不良導(dǎo)致的CHF，在用了ACEI、受體阻斷劑和利尿劑后仍有嚴(yán)重癥狀者，都應(yīng)給予螺內(nèi)酯。2. 用ACEI+螺內(nèi)酯，可以完全抑制CHF病人的神經(jīng)內(nèi)分泌變化、阻止心室重構(gòu)。需注意高血鉀問題。3. ACEI+螺內(nèi)酯+阻斷劑，應(yīng)是目前常規(guī)治療CHF的辦法，地高辛只

20、是在用上述藥物后癥狀仍不能控制的情況下使用。第三節(jié) 利尿藥促進(jìn)Na和水的排泄 心臟前、后負(fù)荷1促進(jìn)鈉、水排泄：前負(fù)荷，緩解體循環(huán)充血及肺淤血。2降低心臟后負(fù)荷：細(xì)胞內(nèi)Ca2+減少，后負(fù)荷3防止心肌重構(gòu)： 拮抗醛固酮第三節(jié) 利尿藥輕度CHF單獨(dú)應(yīng)用利尿藥效果良好中度CHF，可口服高效利尿藥或與噻嗪類和留鉀利尿藥合用。嚴(yán)重CHF、慢性CHF急性發(fā)作、急性肺水腫或全身浮腫者，宜連續(xù)靜脈注射高效類。嚴(yán)重CHF伴腹水者，常與ACEI合用。第四節(jié) 受體阻斷藥 * 受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化 -受體下調(diào)受體激酶（ARK1）活性升高，增加1受體的磷酸化，是受體脫敏感重要原因。 治療可考慮： 卡維地洛，美托洛爾 拮抗過

21、高的交感神經(jīng)活性, 上調(diào)1受體。拮抗交感活性：阻斷心臟受體；改善心肌重構(gòu)；減少腎素釋放，抑制RAAS；上調(diào)受體；改善受體對(duì)兒茶酚胺的敏感性。血液動(dòng)力學(xué)：長期應(yīng)用明顯改善心功能?？剐穆墒С：涂剐募∪毖??！緫?yīng)用】 擴(kuò)張性心肌病或缺血性心肌病導(dǎo)致的CHF?！局委烠HF機(jī)制】【注意事項(xiàng)】1. 正確選擇適應(yīng)證；2. 長期應(yīng)用：平均奏效時(shí)間3月；3. 從小劑量開始逐漸增量4.合用其他抗CHF藥阻斷藥 + ACEI（或 + 螺內(nèi)酯）阻斷劑抑制腎素分泌，ACEI降低血CA；阻斷藥 + 洋地黃 + 利尿藥等。 禁忌癥 BP、 HR 、暫時(shí)心功惡化。久用不能突停。忌用或慎用：1.急性CHF。因?yàn)樵诩毙訡HF，交感

22、N的興奮是維持心輸出量和組織灌注的主要代償機(jī)制。2. 伴有哮喘、低血壓、HR 60次/分、度以上房室傳導(dǎo)阻滯者。3. NYHA 級(jí)的不穩(wěn)定CHF, 和NYHA 級(jí)者。第五節(jié) 非苷類正性肌力藥 受體激動(dòng)藥，多巴胺（dopamine）多巴酚丁胺(dobutamine)異波帕胺(ibopamine)等； 磷酸二酯酶(PDE)抑制藥:米力農(nóng)(milrinone)氨力農(nóng)(amrinone)維司力農(nóng)(enoximone)等。（一）正性肌力的作用機(jī)制 受體激動(dòng)藥: 興奮- 受體，激活A(yù)C，cAMP PDE 抑制藥：抑制PDE , 減少cAMP的降解cAMP 。 cAMP 開放電壓依賴的Ca2+通道，使Ca2+內(nèi)流 增加， 正性肌力； 刺激心肌和平滑肌細(xì)胞SR 攝鈣，正性 心肌松弛性，擴(kuò)血管。 （二）臨床療效及其評(píng)價(jià)在CHF時(shí)，本類藥的作用難以體現(xiàn)。原因如下：在CHF時(shí)，1 受體下調(diào)，擬交感N藥作用有限。在CHF時(shí)，PDEIII減少了30-50%，因此PDE抑制劑的作用減弱。 大多數(shù)藥物，長期用，不能改善患者的運(yùn)動(dòng)能力，反而增加死亡率。 推薦可采用短效的注射用制劑，治療嚴(yán)重的終末期CHF。第五節(jié) 非苷類正性肌力藥機(jī)制 抑制心肌磷酸二酯酶 cAMP正性肌力作用和擴(kuò)血管 外周阻力 心輸出量。主要藥物 米力農(nóng)、氨力農(nóng)、維