第15章鎮(zhèn)靜催眠藥模板

1、第15章鎮(zhèn)靜催眠藥模板定義 鎮(zhèn)靜藥（Sedative）: 能緩和激動(dòng)，消除躁動(dòng)，恢復(fù)安靜情緒的藥物。 催眠藥（Hypnotics）: 能促進(jìn)和維持近似生理睡眠的藥物。 兩者對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有普遍的抑制作用，無(wú)本質(zhì)區(qū)別。 小劑量催眠藥 鎮(zhèn)靜作用 大劑量鎮(zhèn)靜藥 催眠效果 引起鎮(zhèn)靜和近似生理睡眠,作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。 目前巴比妥和水合乙醛已經(jīng)被安定類(lèi)藥物取代。 小劑量出現(xiàn)安靜和思睡，表現(xiàn)為鎮(zhèn)靜； 大劑量引起睡眠，表現(xiàn)為催眠； 過(guò)量引起急性中毒，呼吸和循環(huán)衰竭，心臟停止，表現(xiàn)為死亡。 【藥理作用及臨床應(yīng)用】抗焦慮作用 鎮(zhèn)靜作用 催眠作用 抗驚厥：用于各種驚厥，如破傷風(fēng)、子癇、小兒高熱驚厥、藥物中毒驚厥

2、等癲癇持續(xù)狀態(tài)：首選地西泮(iv) 中樞性肌肉松弛作用睡眠！ 催眠藥物分為誘導(dǎo)入睡和延長(zhǎng)睡眠時(shí)間兩種。 正常生理睡眠分為非快動(dòng)眼睡眠（non-rapid-eyemovement sleep,NREMS）和快動(dòng)眼睡眠(rapid-eyemovement sleep,REMS)。 前者分為分為期，期又合稱(chēng)為慢波睡眠（slow wave sleep,SWS）. 慢波睡眠（SWS）=夜驚、夜游癥 在整晚的睡眠過(guò)程中是慢相睡眠與快相睡眠的反復(fù)循環(huán)。 一般情況是先經(jīng)過(guò)80120分鐘左右的慢相睡眠，接著便進(jìn)入快相睡眠，以后再轉(zhuǎn)入慢相而至快相。如此慢相快相慢相快相的周期循環(huán)，整夜約有34次。A 隨著人們由清醒

3、逐漸進(jìn)入睡眠，腦電圖中正常的波隨著睡眠的逐漸加深而逐漸減少，直到最后完全消失，并且出現(xiàn)了每秒46次的慢波和每秒3次高波幅的梭形慢波，又叫慢波睡眠(或稱(chēng)慢波時(shí)相)。 根據(jù)睡眠不同的深度情況又將非快動(dòng)眼睡眠期分為思睡、淺睡、中睡和深睡四個(gè)階段。根據(jù)腦電圖的變化可以看出睡眠的深度。B 快動(dòng)眼睡眠和腦干內(nèi)5羥色胺、乙酰膽堿、去甲腎上腺素遞質(zhì)系統(tǒng)有關(guān)。 這時(shí)從眼震顫圖和腦電圖上可以看出雙眼球有每分鐘5060次的快速擺動(dòng)，腦電波由慢波轉(zhuǎn)為快波。此時(shí)，睡眠者眼球快速跳動(dòng)，呼吸和心跳變得不規(guī)則，肌肉完全癱瘓，并且很難喚醒；強(qiáng)制喚醒，繪聲繪色講述夢(mèng)境！生理學(xué)意義 非快動(dòng)眼睡眠的慢波睡眠期（SWS）有利于消除疲勞

4、和機(jī)體的發(fā)育。 快動(dòng)眼睡眠和腦、智力發(fā)育緊密相關(guān)；第一節(jié) 安定類(lèi)屬1,4-苯并二氮卓的衍生物激動(dòng)劑:5位-苯環(huán) R7位-吸電子基團(tuán) (Cl或NO2)拮抗劑: 5位-酮基 4位-甲基 (氟馬西尼)分類(lèi): 長(zhǎng)效類(lèi): T1/224h 地西泮、氯氮卓、氟西泮。 中效類(lèi)： T1/2:6-24h 硝西泮、艾司唑侖。 短效類(lèi)： T1/2 6h 三唑侖、奧沙西泮，作用機(jī)制 當(dāng)人體內(nèi)GABA缺乏時(shí)，會(huì)產(chǎn)生焦慮、不安、疲倦、憂慮等情緒。 GABAa受體是一個(gè)大分子復(fù)合體，為配體門(mén)控性Cl-通道，其周?chē)?個(gè)結(jié)合位點(diǎn)（GABA、BDZ、巴比妥、印防己毒素、神經(jīng)甾體）。 GABAA受體是Cl-通道的門(mén)控受體：由2個(gè)

5、和2個(gè)亞單位（22）構(gòu)成Cl-通道。亞單位上有GABA受點(diǎn)。 當(dāng)GABA+ GABAA受體 Cl-通道開(kāi)放 Cl- 內(nèi)流神經(jīng)細(xì)胞超極化突觸前和突觸后抑制。 苯二氮卓類(lèi)GABA識(shí)別部位巴比妥類(lèi)ClGABA GABA作用于GABAA受體 GABAA受體興奮細(xì)胞膜對(duì)Cl-通透性Cl-大量進(jìn)入細(xì)胞膜內(nèi)引起超級(jí)化神經(jīng)興奮性.苯二氮卓類(lèi)的中樞作用與作用于不同部位的GABAA受體有關(guān)，如： 抗焦慮作用杏仁核和海馬內(nèi)的受體 鎮(zhèn)靜催眠作用腦干核內(nèi)的受體地西泮 （diazepam）又名安定癲癇持續(xù)狀態(tài)：首選焦慮癥:首選鎮(zhèn)靜催眠:優(yōu)于巴比妥類(lèi)抗室性心律失常增強(qiáng)麻醉藥作用治療酒精依賴(lài)戒斷綜合征臨床應(yīng)用1.抗焦慮 小劑

6、量即可消除焦慮以及因其而引起的胃腸功能紊亂或失眠等癥狀。用于治療焦慮癥及各種原因引起的焦慮癥狀。可明顯緩解煩躁、不安、恐懼、緊張等癥狀。2.催眠 縮短入睡時(shí)間、延長(zhǎng)睡眠時(shí)間（主要延長(zhǎng)NREMS第2期），輕度縮短N(yùn)REMS第4期和REMS。用于治療各種失眠癥及麻前給藥。適用于失眠者短期應(yīng)用，特別對(duì)焦慮性失眠有顯著的催眠效果。3.麻醉前給藥 主要利用本品有鎮(zhèn)靜、抗焦慮、肌肉松弛以及暫時(shí)性記憶缺失作用。特別適用于消化道內(nèi)鏡檢查，以及其他診斷性操作（如心血管造影）和治療性操作（如心律轉(zhuǎn)復(fù)等）4.抗驚厥和抗癲癇 用于輔助治療破傷風(fēng)、子癇、小兒高熱驚厥和藥物中毒性驚厥.地西泮是目前用作癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥

7、物。5.緩解骨骼肌痙攣 大腦或脊髓損傷所致肌肉強(qiáng)直以及腰肌勞損等肌肉痙攣狀態(tài)。艾司唑侖（estazolam，舒樂(lè)安定） 口服吸收快，入睡迅速，維持5-8h，副作用少，臨床使用較多。各型實(shí)驗(yàn)性癲癇模型均有不同程度的對(duì)抗作用，大小發(fā)作有一定療效。適用于焦慮、失眠、緊張、恐懼及癲癇大、小發(fā)作，亦可用于術(shù)前鎮(zhèn)靜. 氟西泮（flurazepam，氟安定） 起效快，作用強(qiáng)而持久，反復(fù)應(yīng)用可有蓄積， 主要用于短期催眠，嚴(yán)重抑郁癥，肝腎疾患 不宜用。 三唑侖（triazolam，三唑安定） 作用快、強(qiáng)、短；催眠時(shí)后遺作用少， 但易有反跳性失眠等。中華人民共和國(guó)精神藥品品種目錄(2007年版)第一類(lèi) 氟馬西尼f

8、lumazenil（安易醒a(bǔ)nexate） 是BZ受體阻斷藥，本身無(wú)藥理作用，單用無(wú)效； 有BDZ存在的情況下，能拮抗BDZ所有效應(yīng)，立即生效，1min。 本身對(duì)呼吸無(wú)影響，但對(duì)BDZ引起的呼吸抑制部分拮抗；而對(duì)巴比妥、阿片類(lèi)引起者無(wú)效。 第二節(jié) 巴比妥類(lèi) 屬較古老傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥，中樞非特異性藥。 苯二氮 類(lèi)在鎮(zhèn)靜催眠藥中取而代之。 常用制劑： 苯巴比妥（phenobarbital, Luminal魯米那） 長(zhǎng)、慢效類(lèi) 異戊巴比妥（amobarbital，Amytal阿米妥） 中效類(lèi) 司可巴比妥（secobarbital，Seconal速可眠） 短效、快效類(lèi) 硫噴妥（thiopental） 超

9、短效，起效快（靜脈麻醉藥）巴比妥巴比妥類(lèi)是巴比妥酸的衍生物，C5上的兩個(gè)氫原子被不同基團(tuán)取代后獲得一系列具有中樞抑制作用的巴比妥類(lèi)衍生物?！舅幚碜饔谩恐饕糜诳贵@厥，抗癲癇和麻醉?！静涣挤磻?yīng)】1. 最常見(jiàn)后遺效應(yīng) 服用催眠劑量的巴比妥類(lèi),次晨可出現(xiàn)頭暈、困倦、思睡、精神不振，亦稱(chēng)“宿醉”（hangover）。駕駛員和從事高空作業(yè)人員應(yīng)警惕。2. 短期反復(fù)服用產(chǎn)生耐受性 表現(xiàn)為藥效逐漸降低，需加大劑量，才能維持原來(lái)的作用，可能是因?yàn)樯窠?jīng)組織對(duì)巴比妥類(lèi)產(chǎn)生適應(yīng)性和其誘導(dǎo)肝藥酶加速自身代謝。 3.長(zhǎng)期連續(xù)服用產(chǎn)生依賴(lài)性 導(dǎo)致習(xí)慣和成癮。一旦停藥，出現(xiàn)嚴(yán)重戒斷癥狀。4.影響呼吸系統(tǒng) 對(duì)呼吸功能不全者（

10、嚴(yán)重的肺氣腫和哮喘）顯著降低每分鐘呼吸量和動(dòng)脈血氧飽和量。大劑量明顯抑制呼吸中樞，抑制程度和劑量成正比。靜脈注射速度過(guò)快治療量也可引起呼吸抑制。苯二氮卓類(lèi)與巴比妥類(lèi)的比較苯二氮卓類(lèi)巴比妥類(lèi)肝藥酶誘導(dǎo)作用弱強(qiáng)引起麻醉作用不能能抑制呼吸、循環(huán)輕重治療指數(shù)大小中毒時(shí)的特殊搶救措施氟馬西尼堿化血液、尿液苯二氮卓類(lèi)巴比妥類(lèi)對(duì) CNS作用的選擇性高低特異性拮抗劑氟馬西尼無(wú)特異性受體 BZ受體無(wú)對(duì)Cl-通道增加開(kāi)放頻率增加開(kāi)放時(shí)間抗焦慮作用強(qiáng)弱對(duì)REMS影響小大依賴(lài)性弱強(qiáng)新型鎮(zhèn)靜催眠藥唑吡坦鎮(zhèn)靜催眠強(qiáng)，抗驚厥，長(zhǎng)期使用未發(fā)現(xiàn)耐受和反跳現(xiàn)象。主要用于原發(fā)性失眠癥和精神分裂癥、躁狂或抑郁等引起的睡眠障礙。 佐匹

11、克隆 為速效催眠藥，適用于各種失眠扎來(lái)普隆 催眠藥，很少產(chǎn)生耐受、依賴(lài)、反跳甲丙氨酯（眠爾通、安寧）可用于老年失眠患者，但影響REMS，易反跳。丁螺環(huán)酮 與BDZ不同，無(wú)鎮(zhèn)靜、抗驚、抗癲作用，但有顯著的抗焦慮作用，通過(guò)抑制中樞5HT遞質(zhì)系統(tǒng)而產(chǎn)生作用。水合氯醛（chloral hydrate） 有鎮(zhèn)靜、催眠和抗驚厥作用；常用10%溶液給嬰幼兒口服或灌腸褪黑素（melatonin) 松果體分泌激素：N-乙酰5甲氧色胺,又名黑素細(xì)胞凝集素，俗稱(chēng)為腦白金. 存在于從藻類(lèi)到人類(lèi)的一種荷爾蒙，含量水平隨每天時(shí)間變化而變化。從5-羥色胺(serotonin)衍生而來(lái)。體內(nèi)含量極小，pg水平。 近年來(lái)，國(guó)內(nèi)

12、外對(duì)褪黑激素的生物學(xué)功能，尤其是作為膳食補(bǔ)充劑的保健功能進(jìn)行了廣泛的研究，表明其具有促進(jìn)睡眠、調(diào)節(jié)時(shí)差、抗衰老、調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤等多項(xiàng)生理功能。 縮短入睡時(shí)間、改善睡眠質(zhì)量、延長(zhǎng)深睡眠階段。 適用于睡眠節(jié)律障礙、時(shí)差反常、倒班作業(yè)及腦損傷引起的睡眠障礙，主要用于老年人和成年人，未成年者不宜應(yīng)用。亦有用于抗衰老和老年人相關(guān)疾病。 志愿者口服褪黑激素，入睡和進(jìn)入睡眠時(shí)間縮短，未影響REM(快速眼動(dòng))期，褪黑激素助于改善失眠癥。 1巴比妥類(lèi)藥物中，脂溶性低者，作用出現(xiàn)慢，維持時(shí)間長(zhǎng)，因其不易進(jìn)入： A腦組織 B肝臟 C.肌肉組織 2地西泮增強(qiáng)GABA與受體結(jié)合，間接開(kāi)放： A鈉通道 B氯通道 C鈣通道3地西泮能增強(qiáng)下列何藥的作用？ A強(qiáng)心藥 B利尿藥 C.麻醉藥4.劉某，男，20歲。高考過(guò)度緊張而致失眠，就診后診斷為神經(jīng)衰弱。醫(yī)囑用苯巴比妥100mg睡前服用。患者次晨出現(xiàn)眩暈、思睡，此為苯巴比妥的： A后遺作用 B繼發(fā)反應(yīng)C特異質(zhì)反應(yīng) 5水合氯醛臨床常用于： A焦慮癥 B.癲癇持續(xù)狀態(tài) C頑固性失眠 6水合