中國(guó)藥科大學(xué)研究生藥物化學(xué)選論(共6頁(yè))

1、凡是(fnsh)由甲瓦龍酸衍變而來(lái)(r li)的天然化學(xué)成分都稱為萜類。二萜化合物定義(dngy)：由4分子異戊二烯聚合而成分子中含有20個(gè)C原子的萜類化合物。主要類型有貝殼杉烷、克羅烷、松香烷、烏頭烷等。含氧衍生物有紫杉醇（抗腫瘤）、穿心蓮內(nèi)酯（解熱，抗炎；抗病毒；抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)；抗心腦血管疾??；保肝利膽作用）、關(guān)附甲素（抗心律失常）、雷公藤內(nèi)酯醇（抗氧化抗風(fēng)濕抗癌免疫抑制）、甜菊苷。 松香烷二萜為三環(huán)二萜，基本結(jié)構(gòu)為氫化菲，C-4位存在一個(gè)偕二甲基，C-10存在一個(gè)角甲基，C-13位有一個(gè)異丙基。包括雷公藤內(nèi)酯、丹參酮、狼毒內(nèi)酯。氧化程度越高的松香烷二萜，生理活性越強(qiáng)烈。雷公藤內(nèi)酯醇對(duì)血

2、液系統(tǒng)腫瘤和實(shí)體瘤有較強(qiáng)的抗腫瘤活性。雷公藤所含的化合物還有抗HIV、抗異體排斥和抗生育等作用。以雷公藤內(nèi)酯醇為例，它是一種具有3個(gè)環(huán)氧基團(tuán)以及一個(gè)，-不飽和五元內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)的構(gòu)型獨(dú)特的松香烷型二萜化合物，是雷公藤植物中公認(rèn)的主要活性成分之一。具有明顯的抗炎、免疫抑制、抗腫瘤及抗雄性生育等生物活性。對(duì)C-14-位羥基被氧化為酮，即為雷公藤內(nèi)酯酮，其抗炎和免疫抑制活性明顯(mngxin)下降，C-14-OH被乙?；蠡钚砸埠苋?。C-14-OH是極為重要的活性基團(tuán)(j tun)。C-12,13的型環(huán)氧基，是影響(yngxing)免疫抑制，雄性抗生育和毒性等生理活性的重要基團(tuán)，當(dāng)C-12和C-13引入

3、鄰位羥基后，只顯示明顯的抗炎活性，C-12引入氯原子后，毒性明顯下降。C-2被羥基取代，抗炎、免疫抑制、抗腫瘤活性均下降，毒性有所增加。，-不飽和五元內(nèi)酯環(huán)是生物活性必需基團(tuán)之一，對(duì)內(nèi)酯環(huán)的改造會(huì)使化合物在抗腫瘤、免疫抑制等方面的活性顯著降低。C7 ，C8-位環(huán)氧開環(huán)使雷公藤內(nèi)酯醇的活性略微降低, 而毒性顯著降低。C5 ，C6-位的改造雖然會(huì)引起細(xì)胞毒活性與免疫抑制活性的降低，但依然保持了體內(nèi)、外的良好作用，同時(shí)毒性的降低更為顯著, 從而使治療安全性大大提高。丹參酮含有鄰醌或?qū)︴慕Y(jié)構(gòu)?？寡趸咕卓剐难茏饔每鼓[瘤。列舉3類二萜化合物，簡(jiǎn)述其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和主要藥理活性。列舉一種典型的二萜化合物

4、，針對(duì)其構(gòu)效關(guān)系，提出進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造的依據(jù)和方法，設(shè)計(jì)出幾類目標(biāo)化合物，查閱資料擬定出目標(biāo)化合物合成的可行路線。手性藥物，是指藥物分子結(jié)構(gòu)中引入手性中心后，得到的一對(duì)互為實(shí)物與鏡像的對(duì)映異構(gòu)體。這些對(duì)映異構(gòu)體的理化性質(zhì)基本相似，僅僅是旋光性有所差別，分別被命名為R-型（右旋）或S-型（左旋）、外消旋。反應(yīng)停：（S）具有強(qiáng)烈的胎兒致畸作用（R）中樞鎮(zhèn)靜和抑制作用甲基多巴：（左）有降血壓作用（右）無(wú)降血壓作用含氟藥物的作用(zuyng)特點(diǎn):親脂性和取代(qdi)基效應(yīng)；氫鍵和電子(dinz)作用；立體電子效應(yīng)和構(gòu)象；代謝穩(wěn)定性和反應(yīng)中心的調(diào)整；生物等位體模擬；基于機(jī)理的“自殺性”抑制。腫瘤免疫治療

5、是通過激活體內(nèi)的免疫細(xì)胞，特意性地清除癌變的細(xì)胞。這種治療方法具有特異性強(qiáng)，作用期長(zhǎng)和副作用小等優(yōu)點(diǎn)。腫瘤免疫治療主要分為：非特異性和特異性兩大類。非特異性的手段包括免疫檢驗(yàn)點(diǎn)阻斷和非特異地激活免疫細(xì)胞；而腫瘤抗原特異性的方法主要是各種各樣的腫瘤疫苗和過繼免疫細(xì)胞療法。免疫(miny)檢查點(diǎn)療法是一類通過(tnggu)調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性來(lái)提高(t go)抗腫瘤免疫反應(yīng)的治療方法。免疫檢查點(diǎn)是一類免疫抑制性的分子。它們的生理學(xué)功能是調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的強(qiáng)度和廣度，從而避免正常組織的損傷和破壞。而腫瘤細(xì)胞往往利用免疫檢驗(yàn)點(diǎn)的特性來(lái)逃避免疫細(xì)胞的攻擊。Allison博士提出了通過抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原

6、-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）來(lái)增強(qiáng)免疫T細(xì)胞抗腫瘤的活性。另一個(gè)受到大家持續(xù)關(guān)注的免疫檢查點(diǎn)抑制劑是程序性死亡蛋白-1（programmed death protein-1，PD-1）及其配體的抗體。免疫療法藥物：一種是特異性結(jié)合T細(xì)胞表面CTLA-4受體的抗體類藥物，叫做ipilimumab；另外兩種是特異性結(jié)合T細(xì)胞表面PD-1受體的抗體類藥物，分別叫做pembrolizumab與nivolumab。T細(xì)胞是殺傷表達(dá)腫瘤特異性抗原的腫瘤細(xì)胞的重要成分。主要的作用方式是通過其表面的TCR與腫瘤細(xì)胞表面的MHC-抗

7、原復(fù)合體相互作用。腫瘤特異性抗原可能是由致癌病毒、分化抗原，表觀遺傳調(diào)控分子，以及致癌過程中產(chǎn)生的新抗原等構(gòu)成。T細(xì)胞通過篩查、尋找腫瘤特異性抗原，然后開始分裂增殖，最終殺滅這部分細(xì)胞。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞往往是實(shí)體瘤中豐度最高的一類免疫細(xì)胞。巨噬細(xì)胞原是免疫系統(tǒng)中的一種重要的防御細(xì)胞，但是腫瘤源性因子及其獨(dú)特的腫瘤微環(huán)境把巨噬細(xì)胞塑造成腫瘤的“幫兇”。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞被認(rèn)為有多種表型，其中M1腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞保留了巨噬細(xì)胞的生理功能，具有抗腫瘤作用。相反，M2腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞不僅可以促進(jìn)腫瘤血管形成和腫瘤遷移，而且還抑制了體內(nèi)抗腫瘤的免疫反應(yīng)。研究人員已經(jīng)探索了多種手段來(lái)使腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞從M2

8、向M1轉(zhuǎn)化，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。譬如，減少腫瘤微環(huán)境的缺氧狀態(tài)和靶向CSF1受體都可以改變腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的型態(tài)和功能，從而達(dá)到抗腫瘤的效果。聯(lián)合治療。雖然目前的單藥治療在某些腫瘤中已取得很好的效果，但是有效率仍然較低。要治愈腫瘤還是一個(gè)艱難的任務(wù)。首先，腫瘤是高度異質(zhì)性的，這種多樣性不僅存在不同腫瘤和不同病人之間，也存在同一個(gè)腫瘤內(nèi)。其次，腫瘤已經(jīng)進(jìn)化出了多種多樣的機(jī)制來(lái)逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。所以同時(shí)靶向腫瘤免疫逃避的關(guān)鍵機(jī)制將是治療腫瘤的一個(gè)主要選擇。比如，同時(shí)阻斷CTLA4和PD1可以獲得更好的療效。腫瘤(zhngli)的過繼免疫治療。早期的過繼免疫細(xì)胞療法主要是把經(jīng)過分離(fnl)和體外

9、激活的T細(xì)胞重新輸入(shr)病人體內(nèi)來(lái)達(dá)到治療腫瘤的效果。另外一種把靶標(biāo)治療融入到過繼免疫細(xì)胞療法的改進(jìn)方法最近取得了一些令人屬目的效果。June博士及其同行將一個(gè)帶有特定靶標(biāo)基因的病毒導(dǎo)入T細(xì)胞內(nèi)，讓T細(xì)胞表面出現(xiàn)病毒制造的腫瘤抗原特異性蛋白，如CD19受體。這種CAR修飾T細(xì)胞（Chimeric Antigen Receptor modified T cells）能鎖定B細(xì)胞淋巴瘤。過繼免疫細(xì)胞療法具有高度的腫瘤抗原特異性，但這類療法也面臨著一系列挑戰(zhàn)，諸如腫瘤細(xì)胞特異的抗原往往非常少，輸入體內(nèi)的T細(xì)胞存活期短，活化的T細(xì)胞也很難進(jìn)入腫瘤組織，和免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境等。利妥昔單抗用于非

10、霍奇金淋巴瘤。腫瘤疫苗就是利用了傳統(tǒng)疫苗的原理來(lái)激活人體的免疫細(xì)胞，從而特異地去攻擊帶有特定抗原的癌細(xì)胞?？茖W(xué)家已經(jīng)發(fā)展出了很多種腫瘤疫苗，包括樹突細(xì)胞疫苗，滅活腫瘤細(xì)胞疫苗，DNA疫苗及各類佐劑。腫瘤細(xì)胞疫苗的優(yōu)點(diǎn)是細(xì)胞上所有的分子包括一些未知的分子都可暴露于免疫系統(tǒng), 機(jī)體可能產(chǎn)生針對(duì)多個(gè)分子的免疫應(yīng)答。但全細(xì)胞疫苗存在特異性差、免疫原性不強(qiáng)、制備復(fù)雜等缺點(diǎn), 且其抗原成分復(fù)雜, 因此療效不明顯.酪氨酸激酶PTKs屬于蛋白激酶家族, 按其結(jié)構(gòu)可以分為兩大類: 受體酪氨酸蛋白激酶和非受體酪氨酸蛋白激酶。受體型的酪氨酸激酶包括血小板生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)、表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、成纖

11、維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)等。目前主要有兩種途徑可以終止酪氨酸激酶所介導(dǎo)的增殖信號(hào), 一類是單克隆抗體, 另一類是小分子藥物。單克隆抗體藥物通過與諸如EGFR的膜外配體結(jié)合域作用, 使EGF等內(nèi)源性配體無(wú)法與EGFR 結(jié)合, 從而阻止信號(hào)傳入細(xì)胞。小分子藥物則通過與胞內(nèi)酪氨酸激酶催化區(qū)結(jié)合, 抑制其催化活性, 從而阻斷細(xì)胞增殖信號(hào)。蛋白酪氨酸激酶抑制劑：格列衛(wèi)（伊馬替尼），易瑞莎（吉非替尼）和埃羅替尼。NO又稱內(nèi)皮舒張因子(EDRF)。在血管內(nèi)皮細(xì)胞中存在NO合成酶(NOS)，體內(nèi)能自行合成NO，當(dāng)內(nèi)源性NO供應(yīng)不足時(shí)，可以通過外源性NO來(lái)補(bǔ)充。NO供體藥物首先和細(xì)胞中的巰基形成不穩(wěn)定的S

12、-亞硝基硫化物，然后分解釋放具有脂溶性的NO分子。NO激活鳥苷酸環(huán)化酶，升高細(xì)胞中cGMP的水平。cGMP激活cGMP依賴型蛋白激酶，蛋白激酶的激活引起相應(yīng)底物磷酸化狀態(tài)的改變，導(dǎo)致肌凝蛋白輕鏈去磷酸化。改變狀態(tài)的肌凝蛋白不能在平滑肌收縮過程發(fā)揮正常作用，導(dǎo)致血管平滑肌松弛、血管擴(kuò)張。NO供體一般(ybn)是指在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用釋放NO的化合物，它可作為(zuwi)一種NO體內(nèi)運(yùn)輸(ynsh)形式，又可作為一種貯存形式，延長(zhǎng)NO半衰期。有機(jī)硝酸酯；金屬NO絡(luò)合物；S-亞硝基硫醇；呋咱N-氧化物；偶氮鎓二醇鹽；噁三唑-5-亞胺等幾類。臨床常用的NO供體藥物主要有硝酸酯及亞硝酸酯類，此外還有1，

13、2，3-惡二唑衍生物嗎多明(molstdomine)和金屬絡(luò)合物硝普鈉(sodium nitroprusside)，這兩個(gè)藥物既有抗心絞痛作用又有降壓作用。硝酸酯及亞硝酸酯類藥物的特點(diǎn)是脂溶性大，易經(jīng)粘膜或皮膚吸收；起效快、作用時(shí)間短；口服吸收好，但肝臟首過效應(yīng)大。因而，多數(shù)藥物如硝酸甘油、亞硝酸異戊酯主要經(jīng)粘膜給藥。主要作用是舒張靜脈，降低前負(fù)荷，減小回心血量，使心臟的氧耗量下降。具有較好的抗心絞痛作用，還可以用于慢性心功能不全的治療。硝酸酯的活性比亞硝酸酯高，因前者易于被吸收。硝酸鹽通過NO-sGC 機(jī)制擴(kuò)張血管。雖然硝酸鹽可擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈, 但它們有靜脈選擇性, 主要通過減少靜脈回流來(lái)減輕心臟負(fù)荷。硝普鈉(SNP)的血管擴(kuò)張作用主要是由NO 介導(dǎo)的。嗎多明是NO 供體3-嗎啉代斯德酮亞胺(SIN-1)的內(nèi)源性前體。NO可能機(jī)理：1刺激細(xì)胞死亡，通過a)上調(diào)p53；b)抗凋亡介導(dǎo)物的蛋白酶體降解；c）誘導(dǎo)Smac的釋放；d）增加線粒體的通透性，引起細(xì)胞色素c釋放；e）形成ONOO導(dǎo)致p53水平增加。2抑制細(xì)胞增殖，通過a）巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的大量NO誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和細(xì)胞毒性；b）細(xì)胞周期停滯（需要高濃度的NO）；c）細(xì)胞壞死引起的細(xì)胞死亡。3血管生成減弱。4通過腫瘤附近的微血管生成的NO阻止腫瘤轉(zhuǎn)