天然藥物化學(xué)：總論（1）

1、天 然 藥 物 化 學(xué)Medical Chemistry of Natural Products1 該藥是從我國特有植物千層塔中提取的一種生物堿，其治療和安全性均好于上世紀(jì)90年代以來，在美國上市的抗老年癡呆藥物，受到國際上的高度重視。抗早老性癡呆藥物石杉堿甲2 我國第一個被國際公認(rèn)的首創(chuàng)新藥抗瘧藥蒿甲醚，被世界衛(wèi)生組織列為治療兇險型瘧疾和腦型瘧疾的首選藥品，1995年列入世界藥典，現(xiàn)已出口到全球幾十個國家。黃花蒿 3 治療冠心病、心絞痛的現(xiàn)代中藥丹參多酚酸鹽及其注射用丹參多酚酸鹽，于2005年5月25日經(jīng)國家SFDA批準(zhǔn)獲取新藥證書和生產(chǎn)批文。 丹參4第一章 總 論一、天然藥物化學(xué)的內(nèi)涵 （

2、一）定義 （二）主要內(nèi)容 （三）相關(guān)概念 （四）相關(guān)的術(shù)語 （五）相關(guān)課程 （六）天然藥物化學(xué)在藥學(xué)專業(yè)中的作用與地位二、天然藥化的研究對象及其任務(wù) （一）主要研究對象 （二）主要研究任務(wù)三、天然藥化發(fā)展簡史 （一）國際發(fā)展史 （二）國內(nèi)發(fā)展史四、天然藥化研究發(fā)展趨勢 （一） 化學(xué)結(jié)構(gòu)研究的發(fā)展 （二） 研究領(lǐng)域的重大轉(zhuǎn)變 （三） 組織培養(yǎng) （四） 注重結(jié)構(gòu)改造和仿生合成五、天然藥物化學(xué)的學(xué)習(xí)方法第一節(jié) 緒論5一、天然藥物化學(xué)的內(nèi)涵（一）定義 天然藥物化學(xué)是運用現(xiàn)代科學(xué)理論與方法研究天然藥物中化學(xué)成分的一門學(xué)科。 化學(xué)理論和方法 化學(xué)理論是基礎(chǔ) 物理學(xué)方法 有機化合物波譜學(xué)6 （二）主要內(nèi)容主

3、要化學(xué)成分類型研究二次代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)特征理化性質(zhì)提取分離結(jié)構(gòu)測定生物合成71. 中草藥成分化學(xué)（Chemistry of Constituents of Chinese Traditional and Herbal Drugs ）中草藥中 藥（三級標(biāo)準(zhǔn)收載）草 藥（地方、民間習(xí)用）植物藥動物藥礦物藥海洋生物微生物天然藥物（三）相關(guān)概念8植物化學(xué)與農(nóng)、 工、林、牧有關(guān)（國計民生）與醫(yī)藥有關(guān)（生物活性成分）一次代謝產(chǎn)物二次代謝產(chǎn)物中草藥成分化學(xué)天然藥物化學(xué)植物藥品化學(xué)植物生物化學(xué)2. 植物化學(xué)（Phytochemistry）(三) 相關(guān)概念3. 天然產(chǎn)物化學(xué)（Chemistry of Natural

4、 Products) (IUPAC)4. 天然有機化學(xué) (Chemistry of Natural Organic Compounds)9 2. 有效部位（Active Extracts） 指具有生物活性的部位，如：總生物堿、總皂苷或總黃酮等。 3. 無效成分（Anactive Constituents ） 指與有效成分共存的其它成分。 4. 雜 質(zhì) 【注釋：辯證理解上述術(shù)語的相互關(guān)系。 】小蘗堿（Berberine）(四) 相關(guān)術(shù)語1. 有效成分（Active Constituents） 單體化合物：1） 能用分子式和結(jié)構(gòu)式表示 2 ） 具有一定的理化常數(shù) 3 ） 具有生物活性10（五）相關(guān)

5、課程 1. 有機化學(xué) / 無機化學(xué) 2. 分析化學(xué)（有機分析 / 儀器分析） 3. 生藥學(xué) / 藥用植物學(xué) 4. 有機化合物波譜分析 5. 其他學(xué)科 【 *注意：各門學(xué)科的相關(guān)性】11 *在1940-2006年間上市的155個小分子抗腫瘤藥中，與天然藥物有關(guān)的占47% 。 可卡因(Cocaine)普魯卡因(Procaine)（六）天然藥物化學(xué)在藥學(xué)專業(yè)中的作用與地位1. 尋找新藥或活性先導(dǎo)化合物12 2. 整理、發(fā)掘祖國醫(yī)藥學(xué)寶庫 生物活性成分或指標(biāo)性成分 防病治病原理的探索、新資源的開發(fā)和利用、合理采集、妥善貯藏、合理炮炙、劑型改進、真?zhèn)舞b別、質(zhì)量控制 3. 植物化學(xué)分類學(xué)的研究 利用植物的

6、親緣相關(guān)性 改變傳統(tǒng)的形態(tài)分類方法 4. 發(fā)展和豐富天然有機化學(xué)理論13二、天然藥化的研究對象及其任務(wù)（一）主要研究對象1. 植物藥2. 民族藥3. 海洋生物4. 微生物世界范圍中 國陜 西藏、蒙、維藥. 等約有1500余種曾毓麟主編： 中國民族藥志14 1. 創(chuàng)新藥物的研究（包括先導(dǎo)化合物的改構(gòu)與全合成） 抗腫瘤藥物 心腦血管藥物 糖尿病藥物 愛滋病藥物 抗病毒藥物 老年性疾病藥物 免疫調(diào)節(jié)藥物 計劃生育藥物 急性熱病類藥物 2. 功能性食品及相關(guān)產(chǎn)品 功能食品 天然色素 香料 美容化粧品 3. 中藥現(xiàn)代化的研究 1) 中藥資源的開發(fā)利用及其品質(zhì)評價的研究（包括仿生） 2) 復(fù)方中藥活性物質(zhì)

7、及其作用機理的研究 3) 中藥材規(guī)范化種植（GAP）研究 4) 中藥標(biāo)準(zhǔn)提取物及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究（二）主要研究任務(wù)15 國際發(fā)展史1. 天然藥物化學(xué)的建立與形成1769 酒石酸(酒石)1775 苯甲酸(安息香)1778 乳酸(酸乳)1785 蘋果酸(蘋果)1773 尿素 (脲)舍勒 (K. W. Scheele)柏格曼 (Bargmann)1822 瑞香苷1830 苦杏仁苷盧勒 (Rouelle)1776 尿酸 (脲)三、天然藥化發(fā)展簡史161803 1806嗎啡(鴉片)德羅遜 (Derosen)斯托勒 (Sertrner)1818 士的寧堿1820 咖啡因1820 喹寧1828 尼古丁1831

8、 阿托品1833 烏頭堿morphine17 2. 天然有機合成化學(xué)的建立與發(fā)展 1）“生命力”學(xué)說的提出 2）有機化合物的合成 2KOCN + (NH4)2SO4 K2SO4 + 2NH4OCNNH4OCN H2NCONH2氰酸鉀硫酸銨氰酸銨 此后， 德國化學(xué)家科爾貝(Kolbe)又合成了醋酸。 由此促進了有機合成化學(xué)的發(fā)展。18 3. 天然藥物化學(xué)的興衰 1）合成藥物的工業(yè)化生產(chǎn)制約了天然藥物化學(xué)研究 二十世紀(jì)：三十年代 磺胺藥 (1935)、維生素問世 四十年代 盤尼西林的使用 五十年代 形成了新藥上市的黃金時代 2）藥害震驚全球Thalidomide西德1956年出售鎮(zhèn)靜藥“反應(yīng)?！彪?/p>

9、胺哌啶酮到1962年就引起數(shù)千例畸胎。19利血平 (Reserpine)長春堿 (Vinblastine)長春新堿 (Vincristine) 3）大規(guī)模尋找天然活性物質(zhì)20美登木堿 (Maytansine) 21紫杉醇 (Taxol) 22（二）國內(nèi)發(fā)展史 1. 近代天然藥物化學(xué)的引進和創(chuàng)建階段 1) 二十年代 麻黃堿、鬧羊花、莽草、延胡索等。 2) 三十年代 進行了中藥延胡索、防己、貝母、陳皮、細(xì)辛、鉤 吻、洋金花、 除蟲菊、雷公藤、三七、廣地龍、柴胡中 成分的分離工作。 23延胡索乙素粉防己堿 R=CH3防己諾林堿 R=OHORONH3COCH3OCH3NOCH3OH3CHHH3CONH

10、3COOCH3OCH324 3) 四十年代 主要研究了常山的抗瘧有效成分，定出了常山生物堿的分子式、母核，并和國外學(xué)者共同研究取得一定成績。另對羊角拗、遠(yuǎn)志、前胡、丹參、射干、使君子等也做了許多工作。 4）五十年代以后 25 3. 現(xiàn)代天然藥物化學(xué)的建立和發(fā)展階段 4）特色天然化學(xué)藥物 如青蒿素、三尖杉酯堿、山茛菪堿、天麻素、靛玉紅、齊墩果酸、丁公藤堿II、高烏頭堿、石杉堿甲、川芎嗪等。 5）改構(gòu)藥物 如抗癇靈、?？┻⒙?lián)苯雙酯等。 6）合成藥物 如黃連素、延胡索乙素、山茛菪堿、天麻素、咖啡因、靛玉紅、川芎嗪、大蒜新素、罌粟堿等。26四、天然藥化研究發(fā)展趨勢(一) 化學(xué)結(jié)構(gòu)研究 1. 快速mo

11、rphine發(fā) 現(xiàn)確 定 結(jié) 構(gòu)人工合成證實Reserpine提取分離: 1803-1806提出結(jié)構(gòu): 1925合成證實: 19521952-1956272. 微量生物堿 (Alkaloids) 1803-1952 950 950 1952-1962 1107 2057 1962-1972 3443 5500 1972-1987 4500 10000蓮心堿 (Liensinine)(一) 化學(xué)結(jié)構(gòu)研究3. 準(zhǔn)確經(jīng)典化學(xué)方法現(xiàn)代波譜方法50年代 I R60年代 1H-NMR70年代 13C-NMR80年代 2D-NMR MS X-ray28四、天然藥化研究發(fā)展趨勢(二) 研究的重大轉(zhuǎn)變病理模型動物模型離體氣管分子水平酶 水 平血清藥理粗總皂苷: 天 然 4.1 % 組織培養(yǎng) 21 %薯蕷皂苷元: 天 然 1. 5 % 組織培養(yǎng) 2. 5 %(四) 注重結(jié)構(gòu)改造和仿生合成1) 解決植物活性成分含量偏少2) 合理保護藥用資源1. 活性成分研究轉(zhuǎn)向微量、水溶性、大分子成分2. 由單純化學(xué)轉(zhuǎn)向生物活性成分研究3. 由單味中藥轉(zhuǎn)向復(fù)方中藥4. 生物活性檢測轉(zhuǎn)向分子水平(三) 組織培養(yǎng)29五、學(xué)習(xí)天然藥物化學(xué)方法（一）基本骨架類型及其結(jié)構(gòu)特征 1. 基本骨架 2