骨髓衰竭與溶血性貧血

1、骨髓衰竭與溶血性貧血1骨髓衰竭2美國第四十九屆（2007年）血液學(xué)會將再障歸屬于“骨髓衰竭綜合征”進(jìn)行探討。美國第五十一屆（2009年）血液學(xué)會對再障的治療和醫(yī)療管理進(jìn)行探討。再生障礙性貧血的治療和醫(yī)療管理，在先天遺傳性的和后天獲得性的骨髓衰竭患者之間是根本不同的。 3先天遺傳性，即 遺傳性骨髓衰竭綜合征（IBMFS） 后天獲得性骨髓衰竭鑒別診斷這就要求我們：4遺傳性骨髓衰竭綜合征（IBMFS） 許多遺傳性骨髓衰竭綜合征（IBMFS）患者首先呈現(xiàn)給血液學(xué)家的是再障的表現(xiàn)。這些IBMFS包括： 范可尼貧血（Fanconi anemia） 先天性角化不良（dyskeratosis congenit

2、a） 舒-戴二氏綜合征（Shwachman-Diamond syndrome，中性粒細(xì)胞減少-胰腺機(jī)能不全綜合征） 先天性無巨核細(xì)胞血小板減少癥（congenital amegakaryocytic thrombocytopenia） 先天性再生障礙性貧血（Diamond-Blackfan anemia）5IBMFS的臨床意義IBMFS的診斷對治療和醫(yī)療管理的選擇產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。 再障的標(biāo)準(zhǔn)的造血干細(xì)胞移植方案與某些IBMFS患者增加的相關(guān)移植方案的毒性有關(guān)，如范可尼貧血，先天性角化不良，和舒-戴二氏綜合征。 6IBMFS的患者需要專門的減少強(qiáng)度的移植療法，以避免過高的發(fā)病率和死亡率。 正如

3、任何罕見的疾病，關(guān)于每一個(gè)IBMFS 的特定的研究性治療方案的HSCT被推薦以用于改善治療。 7患有IBMFS的再障患者對抗胸腺細(xì)胞球蛋白和環(huán)孢素、應(yīng)用于獲得性骨髓衰竭患者的標(biāo)準(zhǔn)藥物治療的反應(yīng)差。 范可尼貧血或先天性角化不良的骨髓衰竭患者可以用雄激素如羥甲烯龍做改進(jìn)后治療。 8骨髓衰竭患者的臨床評估 9臨床病史一個(gè)完整的臨床病史可能揭示了可疑IBMFS的重要線索。雖然許多研究結(jié)果是孤立的非特異性的，但他們可能需要在骨髓衰竭患者的背景下仔細(xì)考慮。表1：IBMFS的臨床特征。概括了IBMFS的共同特征。這個(gè)列表不是詳盡無遺，任何先天性異常和骨髓衰竭的聯(lián)合都需要仔細(xì)考慮遺傳性綜合征。1011家族史家

4、族史對IBMFS的診斷提供重要線索。暗示癌癥易感性的病史，尤其是癌癥出現(xiàn)于一個(gè)異常年輕的年齡，沒有明顯的病因或危險(xiǎn)因素，要高度懷疑IBMFS。 12體格檢查對IBMFS的體征的仔細(xì)評估可能為IBMFS的診斷提供重要的線索。與IBMFS有關(guān)的體檢結(jié)果一般不是特定的孤立的，而是需要在并發(fā)骨髓衰竭的背景下考慮的。 13頭面部特征可以提供重要線索。比如，小眼，間距縮短，內(nèi)眥褶，和一個(gè)寬鼻梁，可能與范可尼貧血有關(guān)。腭裂和小頜畸形與先天性再障有關(guān)。14此外還有以下幾方面：骨骼 皮膚心肺泌尿生殖系統(tǒng)15實(shí)驗(yàn)室評估16血液學(xué)外周血可能重度、輕度減低，甚至缺乏。 不明原因的紅細(xì)胞大紅細(xì)胞癥，尤其是有骨髓衰竭家族

5、史、癌癥傾向或體檢異常的，可能是唯一的造血邏輯異常。應(yīng)該排除造成血細(xì)胞減低或紅細(xì)胞大紅細(xì)胞癥的其他原因。 17染色體斷裂目前診斷范可尼貧血的金標(biāo)準(zhǔn)是通過接觸斷裂劑如絲裂霉素C（MMC）或雙環(huán)氧丁烷（DEB）增加染色體斷裂來證實(shí)。 18端粒長度先天性角化不良是由基因突變引起的，影響端粒的修復(fù)。 端粒長度正在成為先天性角化不良的新興的有用的檢查。 19胰腺分泌功能測定舒-戴二氏綜合征(SDS)的表現(xiàn)之一就是胰腺外分泌閉鎖，但只有部分患者有臨床癥狀表現(xiàn)。 20紅細(xì)胞腺苷脫氨酶（eADA）先天性再生障礙性貧血的患者常常有eADA水平的升高。這個(gè)結(jié)果的原因未明，但已證明是一個(gè)有用的診斷標(biāo)志物。 升高的e

6、ADA和胎兒血紅蛋白水平，紅細(xì)胞大紅細(xì)胞癥，先天性異常，家族性貧血，和年齡小于1歲，都有利于先天性再生障礙性貧血的診斷，而不是兒童期短暫有紅細(xì)胞減少癥（TEC）。 21基因檢測許多與這些綜合征有關(guān)的基因在表2中已經(jīng)闡明，然而，基因檢測陰性也不足以排除這些綜合征?？赡芨嗟幕蛉杂写_定。 2223再障的治療24再障治療的回顧性分析 Connie M Piccone 25再生障礙性貧血是一種骨髓衰竭綜合征，它以外周血細(xì)胞減少和骨髓增生低下為特征。過去AA曾被認(rèn)為是一種致命性的疾病，現(xiàn)在，應(yīng)用骨髓移植治療和以ATG和CsA為代表的免疫抑制療法在大多數(shù)病人是有效果的。免疫抑制治療（ISA）對恢復(fù)造血

7、干細(xì)胞造血是有效的，但是AA的復(fù)發(fā)以及向MDS的演變成為我們最大的臨床挑戰(zhàn)。另外，對于優(yōu)化CsA用量、CsA用藥持續(xù)時(shí)間、優(yōu)化生長因子的應(yīng)用以及他們與發(fā)展為克隆性疾病的關(guān)系，尚沒有一致的意見。26首要目的是回顧兒科重癥AA的治療方案，來說明不同的治療方案與疾病發(fā)病率和死亡率的關(guān)系。一項(xiàng)對費(fèi)城兒童醫(yī)院23年來兒童AA病人（包括重癥和慢性AA）的治療的回顧性分析已經(jīng)完成。27結(jié)果：從1985年到2008年7月，我們機(jī)構(gòu)一共治療了70例AA病人。剔除病例包括：6例在別的機(jī)構(gòu)接受過治療的病人，4例脫落，2例被診斷為慢性AA。因此，這次分析里一共包括58個(gè)病人。這些病人里男性占60%，女性占40%；34

8、.5%是非裔美國人；57%在2000年或更晚被診斷。平均年齡是9.55.8歲；52%符合極重型再障的診斷標(biāo)準(zhǔn)；45%重型再障；2例（3%）慢性再障。28超過一半的病人應(yīng)用免疫抑制療法達(dá)到CR。達(dá)到CR的平均時(shí)間是1515個(gè)月。平均CsA應(yīng)用時(shí)間是1513個(gè)月，生長因子的應(yīng)用時(shí)間是8.610.7個(gè)月。2例病人（3.5%）死亡，其中1例死于與AA不相關(guān)的并發(fā)癥，另一例死于最初的免疫抑制治療失敗后骨髓移植的感染并發(fā)癥。擺脫輸血以來的平均時(shí)間是811個(gè)月（0-54個(gè)月不等）。29擺脫輸血依賴的時(shí)間與免疫抑制治療失敗有明顯相關(guān)性（P=0.010）。免疫抑制治療失敗的病人平均擺脫輸血依賴的時(shí)間是1716個(gè)

9、月，而免疫抑制治療有效的病人平均擺脫輸血依賴的時(shí)間僅33個(gè)月。另外，免疫抑制治療失敗與CsA水平也有顯著相關(guān)性(p=0.014)。有非治療性CSA水平的病人增加治療失敗率。在那些無治療患者中， 56% 的患者不接受CSA治療。30免疫抑制治療失敗與骨髓細(xì)胞結(jié)構(gòu)之間沒有顯著相關(guān)性(P=0. 251)。其中5%病人被診斷為PNH，沒有病人有MDS的跡象。這3例病人中2例最初的免疫抑制治療失敗。另外有2例病人有細(xì)胞遺傳學(xué)異常（16q-），但未發(fā)展為MDS。（注：介紹的數(shù)值都是均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差）。 31結(jié)論：目前的免疫抑制治療對大多數(shù)兒童病人是有效的。IST 治療失敗與不堅(jiān)持用CSA治療有關(guān)。對別確診為克隆

10、性疾病的患者來說，IST治療失敗與克隆性疾病的最終發(fā)展可能相關(guān)。32抗淋巴細(xì)胞球蛋白與抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白的比較Carlos Vallejo,etc.33背 景免疫抑制療法是不適宜干細(xì)胞移植的再障患者的首選療法，大多數(shù)免疫抑制療法是以抗胸腺球蛋白和環(huán)孢素A為基礎(chǔ)的。與其他國家不同，在西班牙，從03年到07年有兩種抗胸腺細(xì)胞球蛋白被批準(zhǔn)使用：抗淋巴細(xì)胞球蛋白和抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白。所以，共有兩種方案治療再障，而醫(yī)生選擇LG還是TG完全是根據(jù)自己的意愿。大多數(shù)情況下應(yīng)用LG。最近，有限的資料證實(shí)了TG的療效，但是沒有全面的研究來比較這兩種療法。這篇文章的目的就是比較再障患者應(yīng)用LG和TG的結(jié)果

11、。34患者和方法我們研究了03年到08年應(yīng)用免疫抑制療法的110名再障患者。35人應(yīng)用LG (15 mg/kg/day/x5 days)，75人應(yīng)用TG(2.5 mg/kg/day/x5 days)，所有患者都接受甲強(qiáng)龍和環(huán)孢素A治療，在90天、180天、365天時(shí)評價(jià)結(jié)果。如果患者沒有達(dá)到完全有效的反應(yīng)（CR），就對其進(jìn)行第二療程的治療，或者進(jìn)行干細(xì)胞移植，或者放棄治療。35第二療程的治療是LG(15 mg/kg/day/x5 days) TG(3.5 mg/kg/day/x5 days)。完全有效的反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)為：中性粒細(xì)胞1.5x109/L血小板100 x109/L血紅蛋白120 g/L；部

12、分有效的反應(yīng)（PR）標(biāo)準(zhǔn)為：中性粒細(xì)胞0.5x109/L血小板20 x109/L 血紅蛋白80 g/L。36結(jié) 果第一療程后，31名患者達(dá)CR，20名患者達(dá)PR，總的反應(yīng)率是相似的(LG: 49%, TG: 45%)。第一療程結(jié)束后35名患者沒有達(dá)CR，接受了第二療程的治療(6 with LG and 29 with TG)；44名患者被迫接受了二線治療。第二療程治療結(jié)束后，14名患者CR，11名患者PR，總的反應(yīng)率也相似LG (67%) and TG (72%)。37結(jié) 論在治療再障方面，TG與LG的療效相似。38 使用 ATG和環(huán)孢素治療的重型再障患者使用G-CSF治療后可使中性粒細(xì)胞增加

13、并降低感染率和減少住院天數(shù)，但不能改善遠(yuǎn)期療效：它只是EBMT的一項(xiàng)前瞻性，隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果 Andre Tichelli,etc.39免疫抑制（IS）、ATG和環(huán)孢素是不適合做造血干細(xì)胞移植的重型再生障礙性貧血（AA）患者的首選。這種如G-CSF額外增長因素的作用，長期仍然是一個(gè)有爭議的問題。40這項(xiàng)研究旨在確定為10總生存期（OS）和無事件生存率（EFS）的差距。340受試者被錄取。從2002年到2008年，205例隨機(jī)，但13人被排除（1不正確診斷; 12沒有后續(xù)數(shù)據(jù)）;192可評價(jià)分析（95與G - CSF的，沒有G - CSF的97）。這些病人的平均年齡為46歲（2-81），95（4

14、9）是男性，69（36）有非常嚴(yán)重的AA。AA的兩組之間無年齡，性別，嚴(yán)重程度，治療前輸血人數(shù)的差異。41從馬的ATG（Lymphoglobulin）的給予（15mg/kg/BW/d X5的天），或CSA給予5mg/kg/d劑量口服。隨機(jī)接受糖基化的G - CSF的患者在從第8天至120(150mg/m/d, sc)。42在6年的總體生存率為75，但82的患者是嚴(yán)重AA（P = 0.001），重型再障為66。生存率隨著年齡增長日益下降100（年齡小于20）和92（20-40歲），71（40-60歲），56（大于60歲）（P小于0.001）。在OS（P = 0.64）和EFS中無差異，對于需要移

15、植造成的死亡，惡性和無效事件（P = 0.358）在6年中。 43當(dāng)G - CSF的已停止，中性粒細(xì)胞中位數(shù)明顯高于30至240天治療組，但這種差異并沒有堅(jiān)持到360天。重型AA使用G-CSF可減少感染（36無G - CSF的; 24，與G - CSF的; P = 0.006），與住院時(shí)間在前90天的治療中。在研究期間死亡44例。死亡的最常見的原因是感染（55）。兩組之間沒有死亡人數(shù)和死亡原因差異。 44然而，在G - CSF的組有更多的晚期死亡（大于3年）（P = 0.01）。沒有在無效率方面兩組之間的差異?？傮w用了73G-CSF與62的患者沒用G CSF對IS有反應(yīng)（P = 0.488）。

16、響應(yīng)天數(shù)為30，60，90 120，150，180，240和360之間，各治療組相似。 57名患者對于治療沒反應(yīng)，和31例復(fù)發(fā)，在第一年的治療中，沒有任何兩組之間的差異。45最后，G - CSF的給予與標(biāo)準(zhǔn)是中性粒細(xì)胞數(shù)增加，并減少感染和住院天數(shù)率，主要在AA嚴(yán)重患者。 G - CSF的使用沒有改善長期的結(jié)果，也沒有提高生存率，EFS，死亡和復(fù)發(fā)率。 G - CSF輔助IS使用，可以降低其感染風(fēng)險(xiǎn)。在以前的研究中已經(jīng)考慮到可能提高M(jìn)DS/AML的風(fēng)險(xiǎn)。4647免疫性溶血性貧血 48自身免疫性溶血性貧血（AIHA）49難治性AIHA的治療治療AIHA的標(biāo)準(zhǔn)方法包括激素、脾切除、免疫抑制劑。 在過

17、去的幾年里，新的方法已經(jīng)出現(xiàn)而且證明有效。這些新的方法用于不接受脾切除及脾切除無效，或者復(fù)發(fā)的患者，或者激素不耐受的患者 。50靜脈輸注丙種球蛋白Flores等報(bào)道了73例應(yīng)用丙球治療的患者其中29（40%）有反應(yīng)，45名兒童效果較好，其中這些患者肝大，血細(xì)胞水平較低。51達(dá)那唑達(dá)那唑用于難治性ITP也應(yīng)用于AIHA治療。Ahn報(bào)道達(dá)那唑治療溶貧效果顯著。在另一例17例應(yīng)用強(qiáng)的松和達(dá)那唑治療中，在應(yīng)用一線治療方案中的患者80%反應(yīng)較好，在復(fù)發(fā)和Evans綜合征的患者治療效果欠佳。 52新的免疫抑制劑Howard等報(bào)道利用mycophenolate mofetil治療4例AIHA病例。開始每天5

18、00mg，以后1000mg。所有4例患者療效較好。另一項(xiàng)法國的研究報(bào)道在難治的免疫相關(guān)的血細(xì)胞減少的患者利用此藥治療效果好。53單抗在治療B細(xì)胞淋巴瘤方面單抗被認(rèn)可，如利妥昔單抗，治療AIHA方面阿侖單抗（alemtuzumab）還是研究較少。Zecca首先報(bào)道一例兒童純紅細(xì)胞再障和溶貧利用利妥昔單抗和丙球成功治療的病例。Shanafelt報(bào)道5例病人，其中2例痊愈。另外4例患者合并Evans綜合征出現(xiàn)血小板減少或者AIHA的反應(yīng)較好，但是不是同時(shí)出現(xiàn)。Ramanathan報(bào)道2例難治患者經(jīng)利妥昔單抗延長了壽命。54有兩組報(bào)道對慢性淋巴細(xì)胞白血病后AIHA患者利用利妥昔單抗治療。Gupta報(bào)道

19、了應(yīng)用利妥昔單抗聯(lián)合阿糖胞苷、地塞米松治療8例難治性AIHA；結(jié)果顯著；在復(fù)發(fā)病例中有5例轉(zhuǎn)換為陰性DAT。DArena等報(bào)道14例應(yīng)用利妥昔單抗治療患者效果顯著，其中一例是fludarabine合并AIHA。55有理由作出以下結(jié)論：單抗特別是利妥昔單抗治療AIHA是安全有效的方法。依據(jù)我們的用藥經(jīng)驗(yàn)應(yīng)當(dāng)早治療，在更多的有毒免疫抑制劑之前以及脾切除之前。56藥物誘發(fā)的免疫性溶血性貧血 （DIIHA） 57概 述藥物誘發(fā)的免疫性溶血性貧血（DIIHA）是一種罕見的病癥，這種疾病的診斷需要專門的實(shí)驗(yàn)室來提供最佳的血清學(xué)檢測。在過去的幾十年里，與DIIHA最相關(guān)的藥物以及DIIHA相關(guān)機(jī)制的假說已經(jīng)

20、發(fā)生了改變。目前，與DIIHA相關(guān)的最常見的藥物是頭孢替坦，頭孢曲松和氧哌嗪青霉素。58DIIHA發(fā)病率通過與自身免疫性溶血性貧血（AIHA）比較，我們粗略的估計(jì)DIIHA的發(fā)生率在1/100萬人口，而后者被報(bào)道的發(fā)生率在1/8萬人口。40多年的經(jīng)驗(yàn)告訴我們，AIHA比DIIHA常見10倍。但應(yīng)該是DIIHA被低估了，因?yàn)橹挥蟹浅?yán)重的溶血才會進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)查來證實(shí)某一種藥物正在導(dǎo)致HA。59在過去的40年里，誘發(fā)DIIHA的藥物數(shù)量以及與DIIHA相關(guān)的機(jī)制已經(jīng)發(fā)生了變化。在1967年，只有13種藥物受牽涉；在1980年，32種藥物被報(bào)道；在2007年，我們回顧了關(guān)于DIIHA的報(bào)道并推斷出有

21、125種藥物被證實(shí)能夠誘發(fā)DIIHA。這其中3組藥物占主要位置：抗生素占42%，抗炎藥占15%，抗腫瘤藥占11%。主要涉及的特定藥物發(fā)生了重大變化。6061先鋒霉素類抗生素表2顯示了從1971年到2008年先鋒類抗生素導(dǎo)致的DIIHA個(gè)體事件的數(shù)量。表2：被報(bào)道的導(dǎo)致免疫性溶血性貧血的先鋒類抗生素*（1971-2008） 62頭孢替坦經(jīng)常在一些手術(shù)中應(yīng)用（如剖腹產(chǎn)手術(shù)），我們見過一些年輕健康的女性在手術(shù)頭孢替坦預(yù)防性用藥后出現(xiàn)血紅蛋白尿、血紅蛋白極低（如4g/dl）。這時(shí)藥物經(jīng)常不被懷疑，我們知道一些事件，在這些時(shí)間中，病人被懷疑術(shù)后感染，然后給予更多的頭孢替坦，結(jié)果導(dǎo)致了致命性的HA（這些事

22、件經(jīng)常不被發(fā)表）。63FDA報(bào)道了從1985-1997年的85例頭孢替坦導(dǎo)致的HA事件，其中18%（15/85）是致命性的。血紅蛋白平均降低6.7g/dl，平均降低到5.2g/dl。大約一半患者進(jìn)行了輸血治療。出現(xiàn)腎功能損害的病人占8%。59%的病號接受了頭孢替坦預(yù)防性用藥，50%的HA與手術(shù)有關(guān)。只有18%患者先前曾有頭孢替坦用藥史。64在我們的系列研究里，頭孢曲松是第二通常的引起DIIHA的藥物。在用藥后許多兒童發(fā)病了，其中50%是致命性的。通過分析21個(gè)DIIHA病人（兒童15人，成人6），我們發(fā)現(xiàn)40%的兒童在用藥后1H內(nèi)出現(xiàn)了溶血。62%病人血紅蛋白降到5g/dl以下，20%降到了1

23、g/dl以下。這些病人中致命性HA的發(fā)生率為38%。兒童通常有頭孢曲松的用藥史，DAT實(shí)驗(yàn)通常是陽性的，在病人的血清中會檢測出頭孢曲松抗體。HA在成人通常沒那么嚴(yán)重，血紅蛋白的減少量、致命性HA的發(fā)生率都比較低，并且一般不會在用藥幾個(gè)小時(shí)內(nèi)發(fā)生。65HA的發(fā)生與頭孢菌素類抗生素有關(guān)，特別是當(dāng)頭孢類藥物用于輔助手術(shù)治療的時(shí)候，如果術(shù)中合并輸血，往往會導(dǎo)致誤診。我們有幾例這樣的病例，病人最初都被考慮是輸血引起的溶血，因?yàn)镈AT檢測結(jié)果是陽性。很少有醫(yī)生會考慮到病人在術(shù)中應(yīng)用了與HA相關(guān)的藥物（如頭孢替安）。66一個(gè)病人在應(yīng)用頭孢替坦或頭孢曲松后出現(xiàn)了DIIHA，能否換用其他頭孢菌素類藥呢？我們的答案是盡量避免再用其他所有頭孢菌素類抗生素，因?yàn)橛匈Y料顯示當(dāng)病人在第一次應(yīng)用頭孢菌素的時(shí)候出現(xiàn)DIIHA，第二次應(yīng)用這種藥物會導(dǎo)致更嚴(yán)重的不良反應(yīng)。并且也有這樣的例子，