新藥研究趨勢與審評動態(tài)(一)

1、 淺 析新藥研發(fā)趨勢及藥品注冊審評最新動向1中國新藥研發(fā)的趨勢藥品注冊審評工作的新動向2一. 新藥研發(fā)的趨勢3趨勢之一全球藥物創(chuàng)新投資力度繼續(xù)保持快速增長全球批準上市新藥有所增加中國醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展勢頭良好4全球醫(yī)藥市場發(fā)展態(tài)勢5 2005年世界新藥研發(fā)投入總額已達到570億美元，近期研發(fā)投入保持持續(xù)增加。全球藥物創(chuàng)新投資主要來自歐美等發(fā)達國家，一些原創(chuàng)型制藥公司新藥研發(fā)投入甚至超過公司銷售額的20。 截至2008年美國制藥研發(fā)投入已經(jīng)連續(xù)增長了逾 26個年頭。 生物藥品研究公司在新藥和疫苗上的研發(fā)投入創(chuàng)造了652億美元的新紀錄，與 2007年相比新增投入20億美元。6 歐盟大力鼓勵本國制藥企業(yè)投

2、資新藥研發(fā) -2002年英國成立制藥工業(yè)競爭協(xié)調(diào)委員會吸引新藥研發(fā)投資; -2004年法國政府采取措施保護制藥企業(yè)等，出資 20億歐元(合 31億美元)促進新藥研發(fā); 2009年5月，歐盟宣布了首批l5項致力于克服“藥物研發(fā)流程中研究瓶頸” 的歐洲創(chuàng)新藥物行動。 15個項目研究為期 5年, 獲得經(jīng)費共計 2.46億歐元，其中歐盟資助經(jīng)費 1.I億歐元，歐洲制藥工業(yè)提供經(jīng)費 1.36億歐元。 7表 .20062008年全球批準上市新藥種類與數(shù)量分布 新藥種類 新藥數(shù)量2006年 2007年 2008年血液及造血系統(tǒng)藥物 神經(jīng)系統(tǒng)藥物 抗感染藥 消化系統(tǒng)藥物 抗癌藥 心血管系統(tǒng)藥物 遺傳病治療藥

3、造影劑 泌尿系統(tǒng)藥物 外科用藥 眼科用藥降血糖藥呼吸系統(tǒng)藥物 外用植物藥合計, 數(shù)量(種類) 1 5 3 3 5 4 4 3 2 2 3 7 7 2 1 2 2 2 2 2 2 1 1 1 2 1 2 1 24(10) 23(8) 27(11)820002009年中國醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展情況 10年間,我國七大類醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值保持快速增長, 從2000年的1834億元增長到2009年的10048億元9中國醫(yī)藥工業(yè)贏利水平穩(wěn)步提高10 中國新藥研究的發(fā)展十一五期間:實施“ 重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項 30個創(chuàng)新藥物、10個大品種改造 以市場需求為導(dǎo)向 自主創(chuàng)新為動力 平臺建設(shè)為支撐 新藥創(chuàng)制為目的 國家

4、和企業(yè)均加大了藥品研究領(lǐng)域的科技投入11我國醫(yī)藥體系創(chuàng)新將實現(xiàn)三大突破： -自主研制的創(chuàng)新藥物走向國際 -部分單元技術(shù)平臺實現(xiàn)與發(fā)達國家互認 -整體布局上基本形成國家藥物創(chuàng)新體系12十二五期間:我國創(chuàng)新藥物研發(fā)的總體目標- 將突出培育戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)和自主創(chuàng)新的特點，突出提高國家核心競爭力。 13將在若干關(guān)鍵技術(shù)上力爭取得突破： -力爭在藥物緩釋和控釋技術(shù)上取得重大突破，大幅度提高藥物的有效性和安全性 -務(wù)必把生物技術(shù)產(chǎn)品的發(fā)展作為重中之重，大分子化合物、蛋白藥物、人源化單抗、干細胞技術(shù)是國際創(chuàng)新藥物領(lǐng)域的重點方向 -力爭在新化合物庫、中藥成分庫、種質(zhì)資源庫、數(shù)據(jù)庫的建設(shè)，新化合物的合成與改造等

5、方面取得重大突破 -在中藥安全性以及復(fù)方藥物的作用機理方面取得重大突破14趨勢之二新藥研發(fā)競爭激烈，研發(fā)投入不斷增加極低的臨床前成功率（5個/5000-10000個）極低的藥品上市率（1個/5000-10000個）從研發(fā)到上市約需 8-12年的時間每個藥品的平均研發(fā)費用約 8億美元藥品研發(fā)所面臨的上市審查愈加嚴厲每10個上市的藥物，只有3個能夠贏利大量專利藥到期的壓力15制約我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的主要問題161718自主創(chuàng)新水平低, 新藥結(jié)構(gòu)比重低19趨勢之三.SFDA 推出一系列鼓勵藥品創(chuàng)新的法規(guī)與政策20 新修訂的藥品注冊管理法 （局令第28號）21新修訂辦法的核心核心 鼓勵創(chuàng)新、嚴格審評、規(guī)

6、范研發(fā)強調(diào)-創(chuàng)新性、優(yōu)越性、一致性強化真實性、準確性、完整性突出公開性、公正性、公平性概括: 創(chuàng)新藥新 仿制藥同 改劑型優(yōu) 研究工作實22新修訂辦法配套文件 中藥注冊管理補充規(guī)定 (22條) 藥品注冊現(xiàn)場核查管理辦法(六章55條) 藥品注冊特殊審批管理規(guī)定(22條) 藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)(四章26條)23藥品注冊特殊審批管理規(guī)定24藥物制劑研究藥效學(xué)評價藥物代謝評價藥物安全評價藥物質(zhì)量研究臨床前研究候選化合物III 期臨床試驗II 期臨床試驗I 期臨床試驗IV 期臨床試驗新 藥臨床候選新藥臨床前研究臨床研究新藥開發(fā)研究示意圖25創(chuàng)新藥注冊管理的現(xiàn)狀創(chuàng)新藥審評及監(jiān)管能力不強鼓勵創(chuàng)新機制尚待完善

7、研發(fā)人與注冊管理及技術(shù)評價部門溝通交流不足和不理想26總體原則和目的 早期介入、優(yōu)先審評、多渠道溝通交流，動態(tài)補充資料 平衡好鼓勵創(chuàng)新和風(fēng)險控制，鼓勵和支持新藥的發(fā)展27采取多項措施充分體現(xiàn)鼓勵創(chuàng)新單獨通道，優(yōu)先審評審批 單獨立卷 單獨編號 優(yōu)先審評 確保時限28設(shè)置便捷、科學(xué)、合理的準入機制符合45條一、二項的：申報臨床時提出，5個工作日確認符合45條三、四項的：申報生產(chǎn)時提出，20日內(nèi)組織專家會議審查直通車：申報臨床已經(jīng)納入特殊審批程序的品種，在申報生產(chǎn)時直接納入。29建立適時介入、關(guān)鍵階段溝通交流的機制早期溝通 時機：提前至申請臨床試驗之前 溝通內(nèi)容：特殊審批的申請、重要技術(shù)問題專題溝通

8、 時機：技術(shù)審評、臨床試驗的過程中 溝通內(nèi)容：重大安全性問題，臨床試驗方案，階段性臨床試驗結(jié)果的總結(jié)與評價30設(shè)立多種途徑進行補充資料召開與申請人和專家的審評會議時直接提交對會議所討論問題的補充資料在申請人主動提出的溝通交流會后可對會議討論的問題提交補充資料重大安全性問題及時提交補充資料根據(jù)補充資料通知進行補充資料允許服務(wù)于臨床的變更，以提高注冊效率補充資料的時間由普通申請的4個月延長到8個月31加強風(fēng)險控制以充分體現(xiàn)監(jiān)管作用申請時需要制定風(fēng)險控制方案，可有條件上市建立特殊審批新藥注冊申請的退出機制建立特殊審批新藥注冊申請數(shù)據(jù)庫，加強公眾監(jiān)督32四個實施細則特殊審批品種單獨立卷資料撰寫指導(dǎo)建議

9、特殊審批品種溝通交流工作機制實施細則特殊審批品種溝通交流會會議紀要撰寫格式特殊審批品種公示信息33實施進展情況到目前為止,已有28個品種進入特殊審評程序管理,其中:化學(xué)藥品23個,生物制品5個;品種的具體類型情況:27個屬于未在國內(nèi)外獲準上市的化學(xué)原料及其制劑、生物制品。1個屬于具有臨床治療優(yōu)勢或治療尚無有效治療手段疾病的新藥;此外,有11個按照藥品特殊審批程序?qū)徳u的品種,均為治療或預(yù)防甲流的藥物和疫苗。34 藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則35藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則 規(guī)范藥品研發(fā)行為，提升研發(fā)整體水平 “ICH”、FDA等指導(dǎo)原則的引入 應(yīng)對藥物全球同步開發(fā)，推進藥品注冊國際互認及標準協(xié)調(diào)工作 結(jié)合監(jiān)管中

10、發(fā)現(xiàn)的問題,不斷提高對藥品安全性的要求36藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則正式發(fā)布：79個化學(xué)藥品：30個（另5個征求意見）中藥：12個（另1個征求意見）生物制品：26個綜合學(xué)科： 6個一般原則： 5個37 結(jié)合監(jiān)管中發(fā)現(xiàn)的問題,為提高對藥品安全性的要求, 2008年結(jié)合過渡期品種的審評,相繼發(fā)布的技術(shù)要求和指導(dǎo)原則: -化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求 -多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求 -已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 -已上市中藥變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則38國外參考指導(dǎo)原則 國家藥審中心第一批國外參考指導(dǎo)原則上網(wǎng)公告（2009-09-25） 全部為美國FDA發(fā)布的指導(dǎo)原則（含草案）,共計45個， -與創(chuàng)

11、新藥研發(fā)相關(guān)的指導(dǎo)原則28個 -與仿制藥研發(fā)相關(guān)的指導(dǎo)原則15個 -與審評質(zhì)量管理相關(guān)的指導(dǎo)原則2個 39新修訂辦法的執(zhí)行情況2007年10月1日-2009年6月底受理注冊申請9252件新申請4403件,占47.6%其余為補充申請403217個國內(nèi)注冊申請中 -創(chuàng)新藥84件,占2.6% -新藥1137件,占35.3% -改劑型314件,占9.8% -仿制藥1682件,占52.9%412009年1-9月 共批準: -新藥及按新藥程序申報的注冊申請:1626件(包括:申報臨床和申報生產(chǎn)) 其中創(chuàng)新藥:43個 -仿制藥:1416件 422010年1-6月 -新藥、按新藥程序申報的注冊申請:158件(

12、包括:申報臨床和申報生產(chǎn)) -仿制藥:197件 批準: -新藥、按新藥程序:105件(26%) -仿制藥:233件(59%) 不批準率: 56.3% 43上述數(shù)據(jù)顯示： -藥品注冊申報數(shù)量明顯下降，特別是仿制藥申報量大幅下降； - 創(chuàng)新藥和新藥占批準總數(shù)的比例明顯提高， - 不批準率明顯增高。 結(jié)果表明： 藥品注冊申報更加趨于理性，低水平重復(fù)現(xiàn)象明顯減少，藥品研發(fā)秩序逐步恢復(fù)正常，新辦法實施基本實現(xiàn)預(yù)期目標，取得顯著成效。44 二. 藥品注冊審評工作的新動向45注意: 三大動向: 強化藥品注冊的全過程管理 研究探索適應(yīng)中國的DMF制度 積極推進藥品標準的提高46動向之一: 強化藥品注冊的全過程

13、管理 47 注冊前期 -強化選題、立項的政策引導(dǎo)48實例1: 對1類創(chuàng)新藥選題立項的引導(dǎo)- 49創(chuàng)新藥研發(fā)目的- 解決未滿足的臨床需求 落腳點 例. CDE“新藥申報與審評技術(shù)”論文 創(chuàng)新藥物研發(fā)中的立題問題與臨床研究原則50創(chuàng)新藥的立題步驟一: 調(diào)研-未滿足的臨床需求 1) 對威脅生命的嚴重疾病,現(xiàn)有藥物尚存在療效和安全性問題 2) 罕見疾病,尚無治療藥物 3) 一般疾病,尚無治療有效治療藥物;已有藥物的療效不理想或存在安全性問題;已有藥物本身有缺陷,用藥依從性差 4) 影響患者預(yù)后的其他問題 5) 新發(fā)現(xiàn)的疾病 6) 對發(fā)病機制的新認識,可能需要治療學(xué)的革命性改變51步驟二: 確立-研發(fā)創(chuàng)

14、新藥的目標 1)優(yōu)效: 對于某種疾病已有一種或多種治療藥物有一定療效,但療效不強須研發(fā)優(yōu)效新藥基于新理論的創(chuàng)新藥的研發(fā)目標多為優(yōu)效. 2)非劣效: 創(chuàng)新藥的總體療效優(yōu)于安慰劑并與已上市的療效肯定的藥物相近(非劣效),也是可以接受的. 3)有效: 對個別罕見病、威脅生命的難治性疾病以及某些新認識的疾病,可能尚無有效的治療藥物上市.此時,藥物研發(fā)的目標可定為“有效”.這種“有效”是相對于安慰劑而言的.52 4)作用機制互補: 研發(fā)與現(xiàn)有藥物作用機制互補的新藥,在臨床上用于聯(lián)合用藥,以增強治療效果和減少不良反應(yīng). 5) 增加臨床用藥的順應(yīng)性(依從性) -藥物半衰期短,需每日多次給藥 -血藥濃度波動大

15、,引起明顯的不良反應(yīng); -慢性病,需長期給藥, 僅有注射劑; -精神或神經(jīng)疾病患者的認知功能降低-53創(chuàng)新藥立題中存在的主要問題誤區(qū)一：沒有以臨床需求為導(dǎo)向誤區(qū)二：沒有考慮到臨床需求的動態(tài)變化誤區(qū)三：缺乏對目標市場的全面了解54誤區(qū)一. 沒有以臨床需求為導(dǎo)向 目前創(chuàng)新藥物開發(fā)最大的誤區(qū)： 過多關(guān)注化學(xué)物質(zhì)的創(chuàng)新,忽視臨床應(yīng)用價值。即沒有針對臨床需要解決的某個或某些具體問題進行研發(fā)。 注意: 如果一個治療領(lǐng)域已有療效突出、安全性好、價廉、易獲的多種藥物，創(chuàng)新藥物應(yīng)盡量避免選擇這個適應(yīng)癥。55誤區(qū)二.沒有考慮到臨床需求的動態(tài)變化注意：從目前的創(chuàng)新藥審評技術(shù)要求和監(jiān)管要求的趨勢來看，未來一個創(chuàng)新藥物

16、在上市前的總的研發(fā)周期平均為1015年；10 15年間疾病譜的變化、臨床治療手段的變化可能很大，需要全面考慮。結(jié)論：需要對未來10 15年后的疾病譜的變化趨勢、臨床用藥情況變化趨勢做出前瞻性的預(yù)測，盡量避免開發(fā)未來會迅速萎縮的適應(yīng)癥市場。56誤區(qū)三：缺乏對目標市場的全面了解簡單的追求常見病、大病種忽略了： -常見病、大病種雖然市場規(guī)模大，但競爭品種過多，可能已有多個壟斷地位的產(chǎn)品。對一新品種來講，除非在療效等方面有明顯的臨床優(yōu)勢，否則有效市場未必大； -某些縫隙市場，屬于“小領(lǐng)域、高增長”市場，品種缺乏，反倒市場機會更大。57還要專注:目標適應(yīng)癥就診率如何？ 產(chǎn)品定位如何？市場如何細分?市場獨

17、占性如何?已有治療手段的療效與安全性如何？已有治療手段的治療費用如何？目標患者對費用的敏感度如何？58實例2: 對仿制藥選題立項的引導(dǎo)- 59例. CDE“新藥申報與審評技術(shù)”論文 仿制“已在國外上市化學(xué)藥品”過程中的需要特別關(guān)注的問題 誤導(dǎo):已在國外上市已在國內(nèi)上市 -成為產(chǎn)品的立題依據(jù) 成了“基本安全、有效”的代名詞60專注之一: 已批準該藥品上市的國家(地區(qū))以及上市的年代 -由于藥品研發(fā)水平,審評標準的不均衡性,不同國家批準藥品上市的條件有可能存在很大的差異; -早年研發(fā)的藥品,其獲準生產(chǎn)上市的支持性數(shù)據(jù)可能不足 , 特別是在未實施GLP 、 GCP前,研究數(shù)據(jù)的科學(xué)性、規(guī)范性、可靠性

18、較差;61例1.富馬酸XXXX注射液 咪唑類缺血性腦血管疾病改善藥，可改善腦功能，抑制腦梗死形成；改善腦缺血后的腦電波及恢復(fù)錐體束功能 1991年在韓國上市 僅有1篇文獻報道62例2. 注射用頭孢XX 一代頭孢, 對各種革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌有良好的療效,用于呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、胃腸道感染及婦科、腹膜、皮膚、軟組織和整形外科感染的治療。 德國默克公司于1979年研發(fā)成功 后八十年代末僅在韓國及東南亞等國上市 63專注之二: 支持國外上市藥品的臨床研究數(shù)據(jù) 需要進行全面的資料查詢: -原創(chuàng)公司 -藥理毒理研究資料 -藥理作用機制研究資料 -該藥品上市前、后的臨床研究資料,包括藥代動力學(xué)、藥效

19、學(xué)、量效關(guān)系、療效和安全性的臨床研究數(shù)據(jù),特別是符合GCP要求的隨機、對照臨床試驗資料,包括安慰劑對照試驗、陽性對照試驗的研究結(jié)果,統(tǒng)計分析問題,安全、有效性的結(jié)論64注意: -個案報道 - 小樣本量的臨床觀察 - 專家報告 不能作為藥品是否安全、有效的支持資料65專注之三: 適應(yīng)癥問題 - 全面了解適應(yīng)癥 應(yīng)獲得國外上市藥品的說明書; - 明確臨床治療地位 需通過多種途徑方式,全面了解有關(guān)適應(yīng)癥的現(xiàn)有治療藥物臨床研究的發(fā)展趨勢或方向,目前臨床認可及優(yōu)先推薦的藥物; - 進行優(yōu)勢比較 應(yīng)與同適應(yīng)癥的現(xiàn)有治療藥物進行全面的比較,了解仿制藥品有何優(yōu)勢和特點,是否能滿足臨床的某中需求,明確研發(fā)的價值

20、;66例. CDE電子刊物 含氟氯西林等抗生素復(fù)方制劑技術(shù)評價的相關(guān)考慮 氟氯西林鈉阿莫西林 (1:1)膠囊 原研: 意大利ESSETI公司 進口注冊證號為X930045 有粉針劑（0.5g和1.0g）和膠囊（250mg和500mg）二種劑型 收載于英國藥典 67氟氯西林鈉/阿莫西林復(fù)方制劑在開發(fā)初期的立題依據(jù)： 氟氯西林鈉-耐酸耐酶，可殺滅產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶金黃色葡萄球菌等革蘭陽性菌； 阿莫西林-廣譜青霉素，對多數(shù)革蘭陽性菌及某些革蘭陰性菌有抗菌作用。 二者組成復(fù)方為利用氟氯西林殺滅產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶細菌的作用以及阿莫西林較為廣泛的抗菌譜，旨在氟氯西林抑制-內(nèi)酰胺酶的基礎(chǔ)上充分發(fā)揮阿莫西林的抗菌活性。6

21、8 因國內(nèi)外抗生素多年臨床使用和其他原因的變遷- 革蘭陽性球菌中已出現(xiàn)氟氯西林鈉的耐藥菌株，故該品抑酶活性遠不如現(xiàn)有常用的-內(nèi)酰胺酶抑制劑高。 自從國際上開發(fā)出-內(nèi)酰胺酶抑制劑（如克拉維酸、舒巴坦、 他唑巴坦）后，氟氯西林和青霉素類抗生素組成的復(fù)方更已成為臨床非主流處方。69結(jié)論: 1、對于仿制國內(nèi)外已上市品種的注冊申請- 藥學(xué)方面 應(yīng)參考國內(nèi)外新版藥典中收載的質(zhì)量標準，對申報藥品及其使用的原料藥進行全面詳細的質(zhì)量研究；盡可能與原研品種進行雜質(zhì)和制劑學(xué)特性的對比研究。 臨床方面 應(yīng)充分調(diào)研該品種的上市背景和目前的臨床使用情況，以作為研發(fā)依據(jù)。臨床試驗不宜簡單套用注冊分類3或注冊分類6的要求，而

22、應(yīng)針對組方立題和品種特點設(shè)計合理的臨床試驗方案，如： （1）入選標準應(yīng)有明確規(guī)定，如病種的選擇，應(yīng)根據(jù)組方特點決定是否為產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶細菌引起感染的病例。 （2）對照藥：建議選擇目前臨床廣泛應(yīng)用、公認有效的抗菌特點類似藥物作為對照藥。 （3）療效分析：因抗菌藥物主要反映致病菌導(dǎo)致感染的療效情況，故建議在ITT和PP分析基礎(chǔ)上，需進一步分析有細菌學(xué)證據(jù)人群的療效。為該組方的臨床實際適用范圍和治療價值的評價提供數(shù)據(jù)支持。70 2. 對于已完成臨床試驗或已上市的品種，將根據(jù)其前期研究情況，以適宜的方式告知申請人繼續(xù)開展相關(guān)臨床研究，為后續(xù)評價提供信息。 3. 在該類復(fù)方制劑的臨床適用范圍、治療價值和組

23、方合理性的評價數(shù)據(jù)尚不十分充分的情況下，根據(jù)藥品注冊管理辦法和相關(guān)審評原則，不支持目前繼續(xù)開發(fā)該類復(fù)方的新劑型和新規(guī)格。71專注之四: 被仿產(chǎn)品的研發(fā)動態(tài) 隨著臨床用藥時間的延長; 暴露人群的增加; 后續(xù)臨床試驗的進一步發(fā)展; 重點觀察: -無明顯療效 -較大的毒性 -撤市72例. CDE電子刊物 羥乙基淀粉系列產(chǎn)品研究中需關(guān)注的問題（一）-立題方面的問題 羥乙基淀粉是目前臨床應(yīng)用廣泛的血容量擴容劑，臨床上主要用于失血性、創(chuàng)傷性、感染性和中毒性休克等治療。 羥乙基淀粉制劑至今已經(jīng)歷了三代產(chǎn)品： 第一代-羥乙基淀粉40/羥乙基淀粉20 第二代-羥乙基淀粉200/0.5 第三代-羥乙基淀粉130/

24、0.473表. 三代產(chǎn)品主要參數(shù) 74羥乙基淀粉40/羥乙基淀粉20 存在的問題: 1.半衰期很長。燒傷等患者在應(yīng)用后，藥物在組織間隙存留時間長，組織滲透壓長時間處于高滲而造成組織水腫長時間存在，導(dǎo)致一系列問題如感染、局部微循環(huán)障礙等； 2.大量使用易造成腎功能損害； 3.變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率較高； 4.抑制凝血功能等。 結(jié)論: 在當(dāng)前已有更為安全有效的產(chǎn)品的情況下，羥乙基淀粉40/羥乙基淀粉20制劑已經(jīng)不適宜繼續(xù)在臨床使用。 請研究單位在進行相關(guān)產(chǎn)品研究開發(fā)時慎重考慮。 75注冊中期 -注重風(fēng)險-效益評估 76藥品的生命周期管理77藥品生命周期的風(fēng)險管理風(fēng)險管理應(yīng)用于藥品生命周期的各階段用最小的管

25、理成本獲取最大的監(jiān)管效果風(fēng)險評估風(fēng)險控制風(fēng)險交流（藥品注冊）（藥品生產(chǎn)）（藥品使用）78重點關(guān)注: 強化“過程控制”與“質(zhì)量源于設(shè)計”理念的引入 藥品質(zhì)量控制模式的變遷： 終點控制過程控制質(zhì)量源于設(shè)計79FDA在非專利藥的政策法規(guī)與技術(shù)要求中關(guān)于“質(zhì)量源于設(shè)計”的倡議QbD模式： 在最初確定研發(fā)目標時就強化全盤設(shè)計的理念，通過系統(tǒng)的設(shè)計，預(yù)估出生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量，并嚴格生產(chǎn)過程以達到預(yù)期的藥品質(zhì)量。80QbD包括了以下步驟- 制定目標產(chǎn)品的質(zhì)量概況設(shè)計和開發(fā)產(chǎn)品及生產(chǎn)工藝確認關(guān)鍵的質(zhì)量特性、工藝參數(shù)和變化因素的來源有效控制工藝流程以持續(xù)生產(chǎn)高質(zhì)量的產(chǎn)品81對新藥研發(fā)與申報的影響存在的主要問題: 1

26、) 在研發(fā)過程中不夠重視物料性質(zhì)和工藝研究（特別是中試規(guī)模） 2) 申報資料中工藝研究的資料非常簡單，無嚴格的控制參數(shù)，參數(shù)為點非范圍，缺乏耐受性和粗放度 3) 放大生產(chǎn)時未對工藝進行一系列的優(yōu)化 4) 難以保證大生產(chǎn)的藥品質(zhì)量與研發(fā)初期一致 5) 導(dǎo)致分析方法與質(zhì)量標準可能不再適用于實際生產(chǎn)的產(chǎn)品 申報資料與實際處方工藝不一致82舉措一:在申報資料格式要求中突出過程控制 CDE推出- CTD格式申報資料提交要求（征求意見稿）（藥學(xué)部分：原料藥） 專注重點: 3.2.S.2 生產(chǎn)信息833.2.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過程控制（1）工藝流程圖：按合成步驟提供工藝流程圖，標明工藝參數(shù)和所用溶劑。如

27、為化學(xué)合成的原料藥，還應(yīng)提供其化學(xué)反應(yīng)式，其中應(yīng)包括起始原料、中間體、所用反應(yīng)試劑的分子式、分子量、化學(xué)結(jié)構(gòu)式。（2）工藝描述：按工藝流程來描述工藝操作，以注冊批為代表，列明各反應(yīng)物料的投料量及各步收率范圍，明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及中間體的質(zhì)控指標。（3）生產(chǎn)設(shè)備：提供主要和特殊設(shè)備的型號及技術(shù)參數(shù)。（4）說明大生產(chǎn)的擬定批量范圍。843.2.S.2.3 物料控制 按照工藝流程圖中的工序，以表格的形式列明生產(chǎn)中用到的所有物料（如起始物料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等），并說明所使用的步驟，示例如下。 物料控制信息提供以上物料的質(zhì)量控制信息，明確引用標準，或提供內(nèi)控標準（包括項目、檢測方法

28、和限度），并提供必要的方法學(xué)驗證資料。對于關(guān)鍵的起始原料，尚需根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則、技術(shù)要求提供其制備工藝資料。853.2.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制 列出所有關(guān)鍵步驟（包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟）及其工藝參數(shù)控制范圍。列出已分離的中間體的質(zhì)量控制標準，包括項目、方法和限度，并提供必要的方法學(xué)驗證資料。3.2.S.2.5 工藝驗證和評價 對無菌原料藥應(yīng)提供工藝驗證資料，包括工藝驗證方案和驗證報告。對于其他原料藥可僅提供工藝驗證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿，但應(yīng)同時提交上市后對前三批商業(yè)生產(chǎn)批進行驗證的承諾書。驗證方案、驗證報告、批生產(chǎn)紀錄等應(yīng)有編號及版本號，且應(yīng)由合適人員（例如QA、QC、質(zhì)

29、量及生產(chǎn)負責(zé)人等）簽署。863.2.S.2.6 生產(chǎn)工藝的開發(fā) 提供工藝路線的選擇依據(jù)（包括文獻依據(jù)和/或理論依據(jù)）。提供詳細的研究資料（包括研究方法、研究結(jié)果和研究結(jié)論）以說明關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。詳細說明在工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化）及相關(guān)的支持性驗證研究資料。提供工藝研究數(shù)據(jù)匯總表，示例如下： 工藝研究數(shù)據(jù)匯總表87CTD格式申報資料提交要求（征求意見稿）（藥學(xué)部分：制劑） 關(guān)注重點:3.2.P.3.3 生產(chǎn)工藝和工藝控制（1）工藝流程圖：以單元操作為依據(jù)，提供完整、直觀、簡潔的工藝流程圖，其中應(yīng)涵蓋工藝步驟

30、，各物料的加入順序，指出關(guān)鍵步驟以及進行中間體檢測的環(huán)節(jié)。88（2）工藝描述：以注冊批為代表, 按單元操作過程描述工藝（包括包裝步驟），明確操作流程、工藝參數(shù)和范圍。在描述各單元操作時，應(yīng)結(jié)合不同劑型的特點關(guān)注各關(guān)鍵步驟與參數(shù)。 如:大輸液品種的原輔料的預(yù)處理、直接接觸藥品的內(nèi)包裝材料等的清洗、滅菌、去熱原等； 原輔料的投料量（投料比），配液的方式、溫度和時間，各環(huán)節(jié)溶液的pH值范圍； 活性炭的處理、用量，吸附時濃度、溫度、攪拌或混合方式、速度和時間； 初濾及精濾的濾材種類和孔徑、過濾方式、濾液的溫度與流速； 中間體質(zhì)控的檢測項目及限度，藥液允許的放置時間； 灌裝時藥液的流速，壓塞的壓力；滅菌

31、溫度、滅菌時間和目標F0值。 生產(chǎn)工藝表述的詳略程度應(yīng)能使本專業(yè)的技術(shù)人員根據(jù)申報的生產(chǎn)工藝可以完整地重復(fù)生產(chǎn)過程，并制得符合標準的產(chǎn)品。89（3）主要的生產(chǎn)設(shè)備：如輸液制劑生產(chǎn)中的滅菌柜型號、生產(chǎn)廠、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)；軋蓋機類型、生產(chǎn)廠、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)；過濾濾器的種類和孔徑；配液、灌裝容器規(guī)格等。（4）擬定的大生產(chǎn)規(guī)模：例如對于口服制劑而言，大生產(chǎn)規(guī)模不得超過注冊批生產(chǎn)規(guī)模的十倍。3.2.P.3.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制 列出所有關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍。提供研究結(jié)果支持關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。 列出中間體的質(zhì)量控制標準，包括項目、方法和限度，并提供必要的方法學(xué)驗證

32、資料。903.2.P.3.5 工藝驗證和評價 對無菌制劑和采用特殊工藝的制劑提供工藝驗證資料，包括工藝驗證方案和驗證報告，工藝必須在預(yù)定的參數(shù)范圍內(nèi)進行。 工藝驗證內(nèi)容包括： 批號；批量；設(shè)備的選擇和評估；工藝條件/工藝參數(shù)及工藝參數(shù)的可接受范圍；分析方法；抽樣方法及計劃；工藝步驟的評估；可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝步驟及可接受的操作范圍等。研究中可采取挑戰(zhàn)試驗（參數(shù)接近可接受限度）驗證工藝的可行性。 其余制劑可提交上述資料，也可在申報時僅提供工藝驗證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿，但應(yīng)同時提交上市后對前三批商業(yè)生產(chǎn)批進行驗證的承諾書。 驗證方案、驗證報告、批生產(chǎn)紀錄等應(yīng)有編號及版本號，且應(yīng)由合適人員（例如QA、QC、質(zhì)量及生產(chǎn)負責(zé)人等）簽署。91舉措二:出臺國外相關(guān)指導(dǎo)原則 CDE第一批國外參考指導(dǎo)原則上網(wǎng)公告（2009-09-25） 全部為美國FDA發(fā)布的指導(dǎo)原則（含草案）,共計45個， -與創(chuàng)新藥研發(fā)相關(guān)的指導(dǎo)原則28個 -與仿制藥研發(fā)相關(guān)的指導(dǎo)原則15個 -與審評質(zhì)量管理相關(guān)的指導(dǎo)原則2個 922009年6月CDE組織翻譯-與原料及其制備工藝相關(guān)的指導(dǎo)原則 -制劑注冊申請對原料藥生產(chǎn)工藝資料的要求-原料藥、藥用輔料及包材申報資料的內(nèi)容及格式要求（DMF） -工藝驗證的一般原則和方法-無菌工藝驗證資料的申報要求 93例.