徐麗明培訓(xùn)講座

1、動(dòng)物源性及同種異體 藥學(xué)博士中檢院醫(yī)療器械檢定所1提 綱相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)法規(guī)要求法規(guī)解讀病毒滅活有效性驗(yàn)證常用的病毒滅活方法病毒滅活工藝的驗(yàn)證 免疫原性風(fēng)險(xiǎn)檢測(cè)與評(píng)價(jià)2相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物源醫(yī)療器械 第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用動(dòng)物源醫(yī)療器械 第2部分：來源、收集與處置的控制動(dòng)物源醫(yī)療器械 第3 部分：病毒和傳播性海綿狀腦?。═SE）因子去除與滅活的確認(rèn)ISO/TR 22442-4:2010 Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives - Part 4:Principles for elimination and/or inactiv

2、ation of transmissible spongiformencephalopathy (TSE) agents and validation assays for those processes已經(jīng)立項(xiàng)轉(zhuǎn)化此標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第 20 部分：醫(yī)療器械免疫毒理學(xué)試驗(yàn)原則和方法（ISO/TS10993-20:2006,IDT）3相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物源醫(yī)療器械 第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用。 規(guī)定了鑒別與該類器械相關(guān)的危害與危害處境的判定、對(duì)所產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)和評(píng)價(jià)、對(duì)這些風(fēng)險(xiǎn)的控制以及對(duì)控制有效性的監(jiān)視程序。概述了剩余風(fēng)險(xiǎn)可接受性的判斷過程。給出了對(duì)采用動(dòng)物組織或其衍生物制造的醫(yī)療器械有關(guān)危害的

3、風(fēng)險(xiǎn)管理的要求和指南，這些危害包括：a) 細(xì)菌、霉菌或酵母菌污染；b) 病毒污染；c) 傳播性海綿狀腦病（TSE）因子污染；d) 不希望的熱原、免疫學(xué)或毒理學(xué)反應(yīng)方面的材料反應(yīng)。寄生蟲或其他未分類的病原體也適用類似的原則。4 附錄A：本部分應(yīng)用指南適用于動(dòng)物來源的材料： 豬心臟瓣膜、牛骨、牛韌帶和牛心包； 動(dòng)物組織衍生物（如從鯊魚中提取的硫酸軟骨素和從動(dòng)物皮中提取的膠原）和動(dòng)物血液或血清的衍生物； 動(dòng)物體內(nèi)形成的物質(zhì)，如制造過程中使用的抗體； 原始材料，如牛血清白蛋白、酶、以及用于制備工作細(xì)胞庫、儲(chǔ)備細(xì)胞庫或母種的培養(yǎng)基，如透明質(zhì)酸。適用于第三方供應(yīng)的材料相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)5相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物源醫(yī)療器械 第2

4、部分：來源、收集與處 置的控制。 規(guī)定了用動(dòng)物源性材料制造的醫(yī)療器械的動(dòng)物和組織的來源、收集和處置（包括貯存和運(yùn)輸）的控制要求。注1：動(dòng)物來源選擇對(duì)于傳播性海綿狀腦?。═SE）的風(fēng)險(xiǎn)管 理特別重要。注2：制造商宜關(guān)注第3部分中有關(guān)病毒和TSE因子消除和 /或滅活確認(rèn)方面的信息。6相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物源醫(yī)療器械 第3 部分：病毒和傳播性海綿狀腦?。═SE）因子去除與滅活的確認(rèn)規(guī)定了采用動(dòng)物組織或來源于動(dòng)物組織的制品的醫(yī)療器械（不包括體外診斷醫(yī)療器械）在生產(chǎn)中對(duì)病毒與傳播性海綿狀腦病（TSE）因子的去除和/或滅活確認(rèn)的要求。7相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)管理（第1部分）/來源和生產(chǎn)過程（第2部分）應(yīng)確定生產(chǎn)過程以使原材料

5、、中間產(chǎn)品和成品中的病毒和TSE 因子負(fù)載降低到最小。應(yīng)建立適當(dāng)?shù)奈募姆桨负统绦蛞源_保在常規(guī)生產(chǎn)過程中使用確認(rèn)過的過程參數(shù)有關(guān)確認(rèn)的通用要求 形成文件的程序、人員、校準(zhǔn)、設(shè)備、試驗(yàn)系統(tǒng)4 通用要求8相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)按附錄A.doc的規(guī)定進(jìn)行文獻(xiàn)評(píng)審，以識(shí)別和分析病毒和TSE 因子去除和/或滅活數(shù)據(jù)。文獻(xiàn)評(píng)審結(jié)果的應(yīng)用文獻(xiàn)評(píng)審得到的技術(shù)信息應(yīng)被用于優(yōu)化滅活和/或去除研究的設(shè)計(jì)?；诓《竞蚑SE 因子滅活的任何推斷應(yīng)得到論證并形成文件制造商應(yīng)證實(shí)文獻(xiàn)評(píng)審是否表明某一滅活和/或去除步驟可能有效。文件評(píng)審是進(jìn)行病毒滅活研究的先決條件。5 文獻(xiàn)評(píng)審9相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)如果制造商選擇不進(jìn)行病毒滅活研究，則應(yīng)予以論證，

6、并形成文件。進(jìn)行去除和/或滅活研究以證實(shí)生產(chǎn)中這些所選步驟對(duì)選定指示因子的有效性。 如果制造商使用經(jīng)確認(rèn)過的細(xì)菌、霉菌和酵母菌的滅菌過程，則這些過程還應(yīng)由病毒和TSE 因子的去除和/或滅活的有關(guān)確認(rèn)數(shù)據(jù)予以支持。附錄B.doc病毒去除和/或滅活研究指南附錄C.docTSE 因子去除和/或滅活研究指南6 病毒和TSE 因子的去除和/或滅活研究106 病毒和TSE 因子的去除和/或滅活研究6.2 方案a)已識(shí)別的動(dòng)物組織相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)（見風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用）；b)相關(guān)因子的識(shí)別；c)選擇特定指示因子組合的基本原理：去除和/或滅活研究的指示因子應(yīng)由制造商選擇。指示因子選擇的理由應(yīng)形成文件；d)對(duì)選定的相關(guān)病毒和

7、TSE 因子去除和/或滅活生產(chǎn)過程的識(shí)別和界定；e)小規(guī)模過程的文件記錄，包括與生產(chǎn)過程對(duì)應(yīng)的小規(guī)模過程的有效性的證實(shí)；縮小規(guī)模的指南：附錄D.docf)降低系數(shù)的計(jì)算方法；附錄F.docg)可行時(shí)，降低動(dòng)力學(xué)的估計(jì)方法116 病毒和TSE 因子的去除和/或滅活研究附錄D:縮小規(guī)模的指南 由于將感染性因子引入生產(chǎn)場(chǎng)所具有危險(xiǎn)性，因此去除和/或滅活研究的確認(rèn)宜在配備用于病毒學(xué)研究的獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行，并由具有專業(yè)技能的適宜人員操作。為便于操作，縮小規(guī)模的過程可能是必要的。附錄E:病毒滴度和降低系數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)價(jià)及其有效性評(píng)定。 為了明確一項(xiàng)研究的可靠性，有必要對(duì)病毒滴定及由此而計(jì)算出的降低系數(shù)的精確

8、度、以及分析的有效性進(jìn)行評(píng)定。統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的目的是確定研究是否已進(jìn)行到病毒學(xué)專業(yè)方面的可接受水平。12提 綱相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)法規(guī)要求法規(guī)解讀病毒滅活有效性驗(yàn)證常用的病毒滅活方法病毒滅活工藝的驗(yàn)證 免疫原性風(fēng)險(xiǎn)檢測(cè)與評(píng)價(jià)13法規(guī)文件關(guān)于印發(fā)血液制品去除滅活病毒技術(shù)方法及驗(yàn)證指導(dǎo)原則的通知（國(guó)藥監(jiān)注2002160號(hào)）各省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局：為防止肝炎、艾滋病等血源性傳播疾病隨血液制品的應(yīng)用而傳播，保證臨床使用安全，我局組織有關(guān)單位和專家制定了血液制品去除滅活病毒技術(shù)方法及驗(yàn)證指導(dǎo)原則，現(xiàn)予印發(fā)，請(qǐng)遵照?qǐng)?zhí)行并轉(zhuǎn)發(fā)至轄區(qū)內(nèi)各有關(guān)單位。 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局 二二年五月九日14法規(guī)文件關(guān)于含有牛、羊源性

9、材料醫(yī)療器械注冊(cè)有關(guān)事宜的公告（國(guó)食藥監(jiān)械2006407號(hào)） 為防止牛海綿狀腦?。ㄒ韵潞?jiǎn)稱瘋牛?。┩ㄟ^使用醫(yī)療器械途徑傳入我國(guó)，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局曾于2002年3月22日發(fā)布關(guān)于禁止從發(fā)生瘋牛病的國(guó)家或者地區(qū)進(jìn)口和銷售含有牛羊組織的醫(yī)療器械產(chǎn)品的公告（國(guó)藥監(jiān)械2002112號(hào)），對(duì)含有牛羊組織的醫(yī)療器械產(chǎn)品進(jìn)口和銷售問題作出了規(guī)定。為進(jìn)一步明確含有牛、羊源性材料醫(yī)療器械的注冊(cè)，現(xiàn)對(duì)有關(guān)事宜公告如下：- 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局 二六年八月二日15法規(guī)文件關(guān)于發(fā)布部分高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械品種的通知（食藥監(jiān)辦械2009131號(hào)） 各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：根據(jù)國(guó)家局關(guān)于印發(fā)醫(yī)療

10、器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查管理辦法（試行）的通知（國(guó)食藥監(jiān)械2009834號(hào)），現(xiàn)確定部分高風(fēng)險(xiǎn)第三類醫(yī)療器械品種為：心臟起搏器、人工心臟瓣膜、血管內(nèi)支架及導(dǎo)管、一次性使用塑料血袋、動(dòng)物源醫(yī)療器械和同種異體醫(yī)療器械。 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局辦公室 二九年十二月二十二日16法規(guī)文件關(guān)于印發(fā)無源植入性和動(dòng)物源性醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則的通知（食藥監(jiān)辦械函2009519號(hào)）各有關(guān)單位：為加強(qiáng)對(duì)醫(yī)療器械注冊(cè)工作的監(jiān)督和指導(dǎo)，全面提高注冊(cè)工作水平和審查質(zhì)量，國(guó)家局組織制定了無源植入性和動(dòng)物源性醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則?，F(xiàn)印發(fā)給你們，供醫(yī)療器械注冊(cè)相關(guān)機(jī)構(gòu)和人員參考。 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局辦公室

11、二九年十二月三十日17提 綱相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)法規(guī)要求法規(guī)解讀病毒滅活有效性驗(yàn)證常用的病毒滅活方法病毒滅活工藝的驗(yàn)證 免疫原性風(fēng)險(xiǎn)檢測(cè)與評(píng)價(jià)18法規(guī)解讀動(dòng)物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則一、概述適用范圍： 本指導(dǎo)原則適用于所有采用無生命的動(dòng)物組織制成的或取材于動(dòng)物組織的醫(yī)療器械（體外診斷用醫(yī)療器械除外）。本指導(dǎo)原則同樣適用于采用了動(dòng)物組織的衍生物或由動(dòng)物體自然獲取的物質(zhì)（例如：牛奶、羊毛等）的醫(yī)療器械。19法規(guī)解讀主要內(nèi)容 本指導(dǎo)原則僅是針對(duì)申報(bào)資料中有關(guān)技術(shù)性文件（產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告、產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告、產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)及產(chǎn)品說明書）撰寫時(shí)在滿足一般性要求的基礎(chǔ)上，針對(duì)動(dòng)物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品的特點(diǎn)需特別關(guān)注和增加

12、論述的內(nèi)容，對(duì)于其他注冊(cè)申報(bào)資料的要求，申請(qǐng)者應(yīng)按照醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法的相關(guān)要求并參照醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定、醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理辦法(試行)、醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)管理規(guī)定、關(guān)于含有牛、羊源性材料醫(yī)療器械注冊(cè)有關(guān)事宜的公告（國(guó)食藥監(jiān)械2006407號(hào)）、無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料撰寫指導(dǎo)原則等其它相關(guān)法規(guī)文件的要求，并根據(jù)所申報(bào)醫(yī)療器械的自身特點(diǎn)進(jìn)行準(zhǔn)備。20二、境內(nèi)醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料需增加的內(nèi)容（一）產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告 對(duì)于動(dòng)物源性醫(yī)療器械，這一部分的資料需要增加涉及控制病毒和/或傳染性病原體感染以及免疫原性風(fēng)險(xiǎn)方面有關(guān)的技術(shù)內(nèi)容。 對(duì)于感染病毒和傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)控制需至少?gòu)脑搭^

13、控制和病毒滅活兩方面著手，僅依靠源頭控制或僅依靠病毒滅活都無法確保風(fēng)險(xiǎn)降至最低。 對(duì)于動(dòng)物源性材料帶來的免疫原性風(fēng)險(xiǎn)的降低，一般采用在生產(chǎn)工藝中降低其免疫原性的方法，包括脫細(xì)胞、去除雜蛋白，以及使蛋白質(zhì)變性等物理的和/或化學(xué)的處理步驟，生產(chǎn)企業(yè)需對(duì)其降低材料免疫原性的有效性進(jìn)行驗(yàn)證。211、動(dòng)物的種類、地理來源、年齡、取材部位及取材部位的組織性質(zhì)的具體描述；2、對(duì)于常規(guī)定點(diǎn)飼養(yǎng)的動(dòng)物種類，提供與動(dòng)物定點(diǎn)飼養(yǎng)單位簽訂的長(zhǎng)期供貨協(xié)議及飼養(yǎng)單位的資質(zhì)證明；如果涉及中間商，應(yīng)提供所有中間商的有關(guān)供貨協(xié)議及資質(zhì)證明； 3、對(duì)于常規(guī)定點(diǎn)屠宰的動(dòng)物種類，提供生產(chǎn)者與屠宰單位簽訂的合同及屠宰單位的資格證明；

14、4、對(duì)所執(zhí)行的檢疫標(biāo)準(zhǔn)的描述，以及所取材動(dòng)物的檢疫/防疫證明性資料,一般包括動(dòng)物檢疫合格證、動(dòng)物防疫合格證、對(duì)動(dòng)物進(jìn)行防疫接種的獸醫(yī)衛(wèi)生合格證等； 5、生產(chǎn)者對(duì)保存每一批動(dòng)物可追溯性文件（該文件中至少需包括：該產(chǎn)品所用動(dòng)物的地理來源、取材部位、動(dòng)物的可追溯性標(biāo)識(shí)、動(dòng)物飼養(yǎng)、檢疫、屠宰及加工方面的情況）的承諾；（注：這里提到的批是指在同一環(huán)境中飼養(yǎng)、檢疫、屠宰或加工的一組動(dòng)物。） 6、對(duì)生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗(yàn)證數(shù)據(jù)或相關(guān)資料。 7、對(duì)清除（或降低）動(dòng)物源性材料免疫原性工藝過程的描述、質(zhì)量控制指標(biāo)與驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)或相關(guān)資料。在產(chǎn)品技術(shù)報(bào)告中至少需增加以下內(nèi)

15、容：22（二） 產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告 需要增加對(duì)病毒和/或傳染性病原體感染以及免疫原性風(fēng)險(xiǎn)的分析、控制以及殘余風(fēng)險(xiǎn)的分析。 在產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告中需至少增加以下內(nèi)容： 1、使用動(dòng)物源性材料的原因，對(duì)于所用動(dòng)物源性材料可否用其它材料替代，或者動(dòng)物源性材料與其它材料的比較具有何種優(yōu)勢(shì)； 2、對(duì)動(dòng)物在飼養(yǎng)過程中可能感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)分析（包括飼養(yǎng)方式、飼養(yǎng)條件、飼料種類、防疫情況、運(yùn)輸?shù)确矫妫┖拖鄳?yīng)的控制措施； 3、對(duì)取材和加工處理等過程中產(chǎn)品可能感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)分析和相應(yīng)的控制措施； 4、對(duì)產(chǎn)品使用過程中人體可能由動(dòng)物源性醫(yī)療器械感染病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)分析和相應(yīng)的

16、控制措施； 5、對(duì)產(chǎn)品使用過程中人體可能因?yàn)榻佑|動(dòng)物源性材料而產(chǎn)生的免疫原性方面的風(fēng)險(xiǎn)分析和相應(yīng)的控制措施。二、境內(nèi)醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料需增加的內(nèi)容23（三） 產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn) 作為產(chǎn)品的重要技術(shù)信息，所取材動(dòng)物的種類和部位需在產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中予以明確。當(dāng)產(chǎn)品的免疫原性風(fēng)險(xiǎn)很大程度上取決于生產(chǎn)過程控制時(shí)，需在產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定出產(chǎn)品免疫原性或相關(guān)性能的控制指標(biāo)。這些控制指標(biāo)可能是通過生物化學(xué)方法測(cè)定的免疫學(xué)指標(biāo)，也可能是通過物理的或化學(xué)的方法測(cè)定的能夠間接地反映產(chǎn)品免疫原性可得到有效控制的產(chǎn)品技術(shù)指標(biāo)（例如殘留細(xì)胞數(shù)量、雜蛋白含量等）。產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的編制說明中需給出這些具體指標(biāo)及檢測(cè)方法制定的科學(xué)依據(jù)以證明產(chǎn)品的免

17、疫原性可控制在可接受范圍。二、境內(nèi)醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料需增加的內(nèi)容國(guó)標(biāo)2010版，第三部：附錄 B外源性DNA殘留量測(cè)定法行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（報(bào)批）：動(dòng)物源性生物材料DNA殘留量測(cè)定法：熒光染色法24（四） 產(chǎn)品說明書 出于對(duì)患者知情權(quán)的考慮，需在產(chǎn)品說明書中明示出產(chǎn)品取材于何種動(dòng)物的何種組織。二、境內(nèi)醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料需增加的內(nèi)容25 境外動(dòng)物源性醫(yī)療器械應(yīng)用于人體的風(fēng)險(xiǎn)同境內(nèi)動(dòng)物原性醫(yī)療器械相一致，因此新增的技術(shù)內(nèi)容可參照境內(nèi)動(dòng)物源性醫(yī)療器械，但鑒于不同原產(chǎn)國(guó)對(duì)于動(dòng)物源性醫(yī)療器械管理要求不同，導(dǎo)致相關(guān)技術(shù)資料的撰寫格式不盡相同，因此對(duì)技術(shù)資料的撰寫格式和編排順序可以不遵循本指導(dǎo)原則，但對(duì)技術(shù)內(nèi)容需

18、全部涵蓋，若有不適用的條款需逐條闡述不適用的理由及科學(xué)依據(jù)。三、境外醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料增加內(nèi)容26 為了提高動(dòng)物源醫(yī)療器械的安全性，生產(chǎn)過程中需有特定的滅活和去除病毒和或傳染性病原體工藝。因此，在境內(nèi)和境外醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料中需增加對(duì)生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗(yàn)證數(shù)據(jù)或相關(guān)資料。四、病毒滅活有效性驗(yàn)證資料27 對(duì)這些工藝的去除/滅活病毒有效性的驗(yàn)證，需至少遵循以下原則：（一）指示病毒的選擇 首先，需要選擇與生產(chǎn)過程中采用的原材料可能含有病毒種類的相關(guān)病毒，不能用相關(guān)病毒的，要選擇與其理化性質(zhì)盡可能相似的指示病毒；第二，所選擇的病毒理化性質(zhì)需有代表性（病毒

19、大小、核酸類型以及有無包膜），其中至少需包括一種對(duì)物理和/或化學(xué)處理有明顯抗性的病毒；第三，指示病毒滴度需要盡可能高（病毒滴度一般需10*6/ml）。四、病毒滅活有效性驗(yàn)證資料28表1 已用于病毒清除研究的病毒舉例：表1-已用于病毒清除研究的病毒舉例.doc 表1列舉了已用于病毒清除研究的病毒。這些病毒根據(jù)生產(chǎn)工藝研究情況，對(duì)物理化學(xué)處理具有不同的耐受性。病毒的耐受性與特定的處理方式有關(guān)，只有在了解病毒生物特性和生產(chǎn)工藝特定情況下才能使用這些病毒，而且實(shí)際結(jié)果會(huì)隨著處理情況的變化而變化。四、病毒滅活有效性驗(yàn)證資料29（二）效果的判定 驗(yàn)證的目的是為了確定生產(chǎn)工藝去除/滅活病毒的能力，獲得生產(chǎn)全

20、過程中估計(jì)去除/滅活病毒的總量。如果制品的生產(chǎn)工藝中包含了兩步或兩步以上病毒去除/滅活步驟，需要分別進(jìn)行病毒滅活效果驗(yàn)證。一般降低的總量是各步降低病毒量的總和。但是由于病毒驗(yàn)證的局限性，如分步驟中病毒降低量1 log則不需將其計(jì)算在總量中。原則上病毒降低量（log10）4 logs表示該工藝去除/滅活病毒有效。如因檢測(cè)方法造成病毒降低量4 logs時(shí)，需盲傳三代，如無病毒檢出,才可認(rèn)定是有效的滅活病毒工藝。四、病毒滅活有效性驗(yàn)證資料30（三）關(guān)于朊蛋白 由于目前尚沒有朊蛋白（如瘋牛病因子）的指示病毒/因子，而且對(duì)去除朊蛋白的工藝還很難驗(yàn)證，因此對(duì)牛、羊源性材料制品的安全性還主要是對(duì)源頭進(jìn)行控制

21、?；谀壳皩?duì)朊蛋白滅活工藝驗(yàn)證的認(rèn)知程度，對(duì)于牛、羊源性醫(yī)療器械，我們可以接受按照四（一）、（二）規(guī)定的原則所進(jìn)行的病毒滅活有效性驗(yàn)證資料。隨著對(duì)朊蛋白研究水平的不斷提高，我們的要求也將隨時(shí)調(diào)整。四、病毒滅活有效性驗(yàn)證資料31（一）對(duì)于由無脊椎動(dòng)物的組織及其衍生物或天然獲取的物質(zhì)（如殼聚糖、蠶絲、蜂蠟等）制成的醫(yī)療器械，也需參照此指導(dǎo)原則。對(duì)于一些可能不直接適用的條款，申報(bào)企業(yè)需作相應(yīng)說明，闡述不適用的理由。（二）利用具有藥品注冊(cè)證的動(dòng)物源性藥品作為醫(yī)療器械的原料投入生產(chǎn)的，可提供藥品生產(chǎn)企業(yè)的相關(guān)資質(zhì)證明文件（如藥品生產(chǎn)許可證、藥品注冊(cè)證、GMP證書等），若能證明已經(jīng)達(dá)到了以上提到的對(duì)動(dòng)物源

22、性醫(yī)療器械的要求，則可不提交相應(yīng)的資料。 -五、其它需要注意的問題常用的病毒滅活方法：可參考血液制品去除滅活病毒技術(shù)方法及驗(yàn)證指導(dǎo)原則32法規(guī)文件同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗(yàn)證技術(shù)審查指導(dǎo)原則（） 本指導(dǎo)原則是對(duì)同種異體植入性醫(yī)療器械生產(chǎn)過程中特定病毒滅活工藝的效果進(jìn)行驗(yàn)證的一般要求，申請(qǐng)人/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化，如采用的病毒滅活工藝及相關(guān)參數(shù)等，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局 33同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗(yàn)證技術(shù)審查指導(dǎo)原則 （一）常用的病毒滅活方法：常用的病毒滅活方法.doc 多種方法可用于同

23、種異體植入性醫(yī)療器械的病毒滅活，此處僅對(duì)常用的病毒滅活方法進(jìn)行簡(jiǎn)要敘述。企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特性選擇合適的病毒滅活工藝。無論采用何種工藝，均應(yīng)綜合考慮以下問題，包括病毒滅活效果的驗(yàn)證；病毒滅活工藝對(duì)產(chǎn)品的影響；病毒滅活工藝本身的公認(rèn)性、可靠性、重現(xiàn)性、易放大性及經(jīng)濟(jì)性。 法規(guī)解讀和風(fēng)險(xiǎn)控制34同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗(yàn)證技術(shù)審查指導(dǎo)原則（二）病毒滅活工藝的驗(yàn)證 病毒滅活工藝的驗(yàn)證.doc 5其他需考慮的問題（1）病毒滅活驗(yàn)證研究應(yīng)在具有相應(yīng)資質(zhì)的單位完成。（2）如果樣品必須做進(jìn)一步處理，或不同時(shí)間取出的樣品要在同一時(shí)間進(jìn)行測(cè)定，應(yīng)考慮這些處理方法對(duì)病毒檢測(cè)結(jié)果的影響。（3）模擬的生產(chǎn)工藝參數(shù)應(yīng)盡可能與實(shí)際的生產(chǎn)工藝相一致，如pH、溫度、反應(yīng)時(shí)間等。應(yīng)分析生產(chǎn)工藝中各種參數(shù)的偏差對(duì)病毒滅活效果的影響。（4）病毒滅活工藝對(duì)不同類型病毒滅活的選擇性。 法規(guī)解讀和風(fēng)險(xiǎn)控制35法規(guī)解讀和風(fēng)險(xiǎn)控制同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗(yàn)證技術(shù)審查指導(dǎo)原則 （三）病毒滅活工藝的再驗(yàn)證 生產(chǎn)過程發(fā)生改變且可能影響特定病毒滅活工藝的效果時(shí)；被滅活前產(chǎn)品的組成或pH值發(fā)生改變時(shí)，均需對(duì)病毒滅活工藝的效果進(jìn)行再驗(yàn)證。 36提 綱相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)法規(guī)要求法規(guī)解讀病毒滅活有效性驗(yàn)證常用的病毒滅活方法病毒滅活