膿毒癥休克：激素應用再認識課件

1、膿毒癥休克：激素應用再認識一、糖皮質激素治療感染性休克機理二、糖皮質激素與感染性休克指南變遷三、考量第1頁，共24頁。-7-常用 GCs 藥理學和藥動學比較GCs應用的一般原則（續(xù)-1）短效中效長效外用第2頁，共24頁。一、GCs治療感染性休克的藥理機制 副作用1. 骨骼系統(tǒng)導致骨質疏松 2. 心血管系統(tǒng)導致高血壓 3. 糖、脂代謝系統(tǒng)血糖、血脂升高 4. 免疫系統(tǒng)免疫抑制 5. 消化系統(tǒng)潰瘍、出血第3頁，共24頁。 一、GCs治療感染性休克的藥理機制 抗休克1調節(jié)血管收縮，改善微循環(huán) 糖皮質激素可以增加血管加壓素、血管緊張素及內皮素等物質的血管收縮作用，并促進兒茶酚胺的生物合成及受體的敏感度

2、，改善感染性休克時機體的血管麻痹狀態(tài) 機制可能是氫化可的松影響了血管系統(tǒng)的腎上腺素能調控，引起血管張力的變化以及氫化可的松調控 生成等2抑制促炎介質的釋放，調節(jié)機體對應激的免疫反應 對促炎介質（如 、 、 、 、 、干擾素等）有明確的抑制作用，以及抑制內皮細胞、中性粒細胞激活，阻止了急性期反應， 但同時并未改變凝血和纖溶系統(tǒng)第4頁，共24頁。 一、GCs治療感染性休克的藥理機制 抗休克3 改善毛細血管的通透性 GCs可降低毛細血管通透性，使病灶部位滲出和炎性細胞浸潤減少，而細胞的吞噬作用和細胞內殺滅活力不受影響，利于炎癥消退4 減輕毒素對機體的損害 GCs可保護機體細胞及亞細胞結構，減輕細菌內

3、毒素對機體的損害,阻斷致熱原5 控制體溫 GCs可抑制致熱原的釋放，并可直接作用于體溫中樞，使熱度下降第5頁，共24頁。 一、GCs治療感染性休克的藥理機制 抗感染性休克作用 能增加血管平滑肌對擬腎上腺素類藥物的反應性 改善微循環(huán)，緩解重要臟器的缺氧缺血狀態(tài) 緩解毒血癥，使體溫下降 改善糖、脂肪、蛋白質代謝，促進ATP生成 嚴重休克有急性腎上腺皮質功能改變時，激素可起替代補償作用第6頁，共24頁。從RAI到CIRCIRAI （relative adrenal insufficiency） ：相對性腎上腺功能不全；處于嚴重應激狀態(tài)的患者血皮質醇水平升高仍不能滿足機體應激需要，即所謂的“皮質醇分泌

4、相對不足”的狀態(tài)- 2000年，Annane首次提出CIRCI （critical illness-related corticosteroid insufficiency）：危重病相關性皮質激素不足；包含皮質激素分泌相對不足及外周組織對皮質激素抵抗兩層含義。描述HPA軸功能障礙。 - 2008年由Marik等提出二、GCs治療感染性休克理論根據 第7頁，共24頁。二、糖皮質激素與感染性休克指南變遷2012指南1、對于成人膿毒性休克患者，如果液體復蘇或血管加壓素能夠恢復血流動力學穩(wěn)定性，建議不要使用類固醇；當不能恢復血液動力學穩(wěn)定性時，建議氫化可的松200mg/d連續(xù)靜脈注射 (弱推薦；2C級

5、)。2、當患者不再需要血管升壓藥時，建議停用糖皮質激素治療（2D）。3、針對治療膿毒癥的目的，推薦嚴重膿毒癥或膿毒性休克患者每日糖皮質激素量不大于氫化可的松300mg當量（1A）。2008指南膿毒性休克患者經積極液體復蘇后需要使用血管活性藥來穩(wěn)定血流力學者使用激素（2 C） 2004指南對于經足夠的液體復蘇仍需升壓藥維持血壓的感染性休克的患者，推薦靜脈使用糖皮質激素（級別：C級）。第8頁，共24頁。二、糖皮質激素與感染性休克指南變遷2012指南1、對于成人膿毒性休克患者，如果液體復蘇或血管加壓素能夠恢復血流動力學穩(wěn)定性，建議不要使用類固醇；當不能恢復血液動力學穩(wěn)定性時，建議氫化可的松200mg

6、/d連續(xù)靜脈注射 (弱推薦；2C級)。2、當患者不再需要血管升壓藥時，建議停用糖皮質激素治療（2D）。3、針對治療膿毒癥的目的，推薦嚴重膿毒癥或膿毒性休克患者每日糖皮質激素量不大于氫化可的松300mg當量（1A）。2008指南膿毒性休克患者經積極液體復蘇后需要使用血管活性藥來穩(wěn)定血流力學者使用激素（2 C） 2004指南對于經足夠的液體復蘇仍需升壓藥維持血壓的感染性休克的患者，推薦靜脈使用糖皮質激素（級別：C級）。第9頁，共24頁。二、糖皮質激素與感染性休克指南變遷 -爭議 Hydrocortisone Therapy for Patients with Septic Shock 歐洲危重癥醫(yī)

7、學會負責的大規(guī)模多中心研究（）Conclusions: Hydrocortisone did not improve survival or reversal of shock in patients with septic shock, either overall or in patients who did not have a response to corticotropin, although hydrocortisone hastened reversal of shock in patients in whom shock was reversed.結論：1、休克逆轉時間顯著減

8、少 2、GCs不能降低死亡率,無論 刺激試驗反應如何 3、增加二重感染、新發(fā)感染的發(fā)生率 有學者對 研究提出質疑，認為該研究得出陰性結論可能與其入選病例病情較輕有關Charles L. Sprung, M.D,et al,The new england journal of medicine january 10, 2008 vol. 358 no. 2第10頁，共24頁。二、糖皮質激素與感染性休克指南變遷The effects of steroids during sepsis depend on dose and severity of illness: an updated meta-a

9、nalysis 結論: 激素在膿毒癥中的療效取決于激素用量以及患者的病情程度1.大劑量激素增加病死率 2.小劑量激素能提高休克逆轉率 3.高危的死亡患者（需要大劑量血管活性藥物維持的感染性休克 患者）可從小劑量、長程激素治療中獲益，反之則有害 P. C. Minneci, K. J. Deans, P. Q. Eichacker,et al. Clin Microbiol Infect. 2009; 15: 308318第11頁，共24頁。小劑量皮質激素治療嚴重感染與感染性休克的奠基者AnnaneJAMA撰寫的系統(tǒng)綜述：激素在成人膿毒癥及膿毒性休克中的應用結論：不同劑量的激素療法在感染或相關性

10、疾病中已經應用50余年，但能否改善病死率仍不清楚。1998年開始長程、小劑量激素開始廣泛應用，對這些研究的亞組分析提示其對短期病死率有良好影響。第12頁，共24頁。二、糖皮質激素與感染性休克指南變遷Interaction of vasopressin infusion, corticosteroid treatment, and mortality of septic shockVASST（Vasopressin and Septic Shock Trial）Conclusions: There is a statistically significant interaction betwee

11、n vasopressin and corticosteroids. The combination of low-dose vasopressin and corticosteroids was associated with decreased mortality and organ dysfunction compared with norepinephrine and corticosteroids. 在使用激素的亞組患者中對比去甲腎上腺素+激素治療，小劑量加壓素+激素能夠降低感染性休克的患者病死率 A. Russell, MD; Keith R. Walley, MD; Crit C

12、are Med 2009 Vol. 37, No. 3第13頁，共24頁。二、糖皮質激素與感染性休克指南變遷Bundled care for septic shock: An analysis of clinical trials多項臨床研究（薈萃）分析得出：Sepsis的集束策略高度一致地提高生存率抗生素用藥時間與合理抗生素應用顯著改善生存率但Bundle對其他療法的影響存在顯著的異質性 沒有發(fā)現小劑 量激素與病死率降低有關，同時 EGDT中的乳酸、CVP以及 ScvO2達標也都沒發(fā)現與病死率降低有關Charles Natanson, Peter Q. Eichacker Crit Care

13、 Med. 2010; 38（2）: 668678第14頁，共24頁。二、糖皮質激素與感染性休克指南變遷2012指南1、對于成人膿毒性休克患者，如果液體復蘇或血管加壓素能夠恢復血流動力學穩(wěn)定性，建議不要使用類固醇；當不能恢復血液動力學穩(wěn)定性時，建議氫化可的松200mg/d連續(xù)靜脈注射 (弱推薦；2C級)。2、當患者不再需要血管升壓藥時，建議停用糖皮質激素治療（2D）。3、針對治療膿毒癥的目的，推薦嚴重膿毒癥或膿毒性休克患者每日糖皮質激素量不大于氫化可的松300mg當量（1A）。2008指南膿毒性休克患者經積極液體復蘇后需要使用血管活性藥來穩(wěn)定血流力學者使用激素（2 C） 2004指南對于經足夠

14、的液體復蘇仍需升壓藥維持血壓的感染性休克的患者，推薦靜脈使用糖皮質激素（級別：C級）。第15頁，共24頁。16解讀：激素的地位再次下降 2012年的措辭和2008年有不同 2008年是積極液體復蘇后需要使用血管活性藥來穩(wěn)定血流力學者使用激素 2012年是只有當膿毒癥休克患者經充分液體復蘇和升壓藥治療不能恢復血流動力學穩(wěn)定時，予靜脈持續(xù)氫化可的松200mg/天；并且是不超過300mg/日第16頁，共24頁。Figure 1.Trend of 28-day mortality rate according to the time to initiation of low-dose corticos

15、teroid therapy in quintiles (1st quintile,0 to 3.0 hours; 2nd quintile, 3.1 to 6.3 hours; 3rd quintile, 6.4 to 11.3 hours; 4th quintile 11.4 to 24.5 hours; 5th quintile, 24.6 h) (P =0.0107, test for trend).Early initiation of low-dose corticosteroid therapy in the management of septic shock: a retro

16、spective observational study Hye Yun Park, Gee Young Suh, Jae-Uk Song et al Critical Care 2012,16:R3第17頁，共24頁。Early initiation of low-dose corticosteroid therapy in the management of septic shock: a retrospective observational studyConclusions: The results of this study demonstrated a significant as

17、sociation between early initiation of low-dose corticosteroid therapy and decreased mortality rate in patients with septic shock. However, this observation needs further evaluation with a prospective, randomized, cotrolled study.Hye Yun Park, Gee Young Suh, Jae-Uk Song et al Critical Care 2012,16:R3

18、第18頁，共24頁。Low-Dose Hydrocortisone Therapy Attenuates SepticShock in Adult Patients but Does Not Reduce 28-DayMortality: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials BACKGROUND: The role of low-dose hydrocortisone in attenuating septic shock and reducing short-term mortality in adult patients with

19、 septic shock is unclear. We conducted a meta-analysis of previous studies to determine whether hydrocortisone could ameliorate the effects of septic shock at 7 and 28 days and reduce 28-day morality. RESULTS: Eight publications were included in the meta-analysis. Low-dose hydrocortisone therapy did

20、 not reduce 28-day mortality (N = 1063; odds ratio (OR) = 0.891, 95% confidence inter-val (CI), 0.691.15). Low-dose hydrocortisone therapy ameliorated shock at 7 days (6 RCTs,N=964, OR = 2.078, 95% CI, 1.582.73, P 0.0001, and I2 = 26.9%) and 28 days (6 RCTs,N = 947, OR = 1.495, 95% CI, 1.121.99, P =

21、 0.006, and I2 = 0.0%). CONCLUSIONS: Although low-dose hydrocortisone therapy ameliorates septic shock at 7 and 28 days, it does not reduce 28-day mortality. Changsong Wang, MD, Jiaxiao Sun, MSc, Juanjuan Zheng et al Society of Critical Care Anesthesiologists February 2014 Volume 118 Number 2第19頁，共24頁。中國嚴重膿毒癥/ 膿毒性休克治療指南（2014）：不推薦常規(guī)使用糖皮質激素治療膿毒性休克（1B） 糖皮質激素應用于治療腎上腺皮質功能不全，但低劑量糖皮質激素是否預防重癥患者嚴重感染和膿毒性休克的發(fā)生目前尚無定論。 15 項RCT 進