藥理學(xué)教學(xué)課件：第二十四章 腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理

1、第二十四章 腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理(renin-angiotensin system,RAS)RAS構(gòu)成提綱RAS功能抗RAS活性藥物RAS最新研究進(jìn)展教學(xué)目標(biāo)掌握：ACEI、 AT1受體拮抗藥作用、 應(yīng)用、不良反應(yīng)熟悉：常用藥特點(diǎn)；ACEI與AT1 受體拮抗藥作用比較了解： ACEI藥物分類 病 例 患者，女，61歲，工程師，高血壓病史10年，近一年經(jīng)常出現(xiàn)活動(dòng)后心悸氣短，近一周過(guò)勞后加重。 查體陽(yáng)性所見(jiàn)：BP 160/110mmHg ，脈搏98次/分，呼吸22次/分，口唇發(fā)紺，頸靜脈怒張，心臟向兩側(cè)擴(kuò)大，心律整，肝脾腫大且質(zhì)軟，雙下肢浮腫。 診斷：高血壓病期、慢性充血性心力衰竭 治療：？

2、血管緊張素原Ang緩激肽失活A(yù)ng 腎素腎小球旁 細(xì)胞氨基轉(zhuǎn)肽酶AT1AT2收縮血管+醛固酮促細(xì)胞增殖釋放NO，對(duì)抗AT1Ang ACE 糜酶旁路 RAS構(gòu)成RAS的功能腎臟心臟AngIAngIIAT1ACE收縮，血壓升高血管重構(gòu)血管 減少Na+、水排泄，促K+排泄 減少腎血流量心肌肥厚、纖維化（+）血管AT1-R, 直接收縮（+）髓質(zhì)AT1-R ，促進(jìn)AD、NA釋放（+）突觸前膜AT1-R ，促進(jìn)NA釋放（+）皮質(zhì)，促醛固酮釋放（+）交感神經(jīng)放電活動(dòng)Ang升高血壓機(jī)制血管緊張素原Ang緩激肽失活A(yù)ng 腎素氨基轉(zhuǎn)肽酶AT1AT2收縮血管+醛固酮分泌、促細(xì)胞增殖釋放NO，對(duì)抗AT1Ang AC

3、E 糜酶旁路 抗RAS藥物第二節(jié) 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI卡托普利與ACE的活性部位結(jié)合示意圖常用ACEI藥物分類1）巰基（-SH）：卡托普利2）羧基（-COOH）：依那普利3）磷酸基（POO-）：福辛普利活性藥與前藥（prodrug） 依那普利依那普利酸，可與Zn2+結(jié)合 福辛普利福辛普利酸，可與Zn2+結(jié)合強(qiáng)持久血管緊張素原Ang緩激肽失活肽Ang 腎素氨基轉(zhuǎn)肽酶AT1AT2收縮血管+醛固酮促細(xì)胞增殖釋放NO，對(duì)抗AT1Ang ACE 糜酶旁路 【ACEI基本藥理作用】【ACEI基本藥理作用】一、抑制A

4、CE，減少AngII生成二、保護(hù)緩激肽（Bradykinin，BK）活性 保護(hù)血管內(nèi)皮C、抗A硬化 抗心肌缺血、心肌保護(hù) 增敏胰島素【臨床應(yīng)用】（1）高血壓 一線藥物 可單用，加利尿藥增效腎血管性好。對(duì)心、腎、腦保護(hù)伴心衰、糖尿病、腎病首選【臨床應(yīng)用】（2）充血性心力衰竭與心肌梗死（3）治糖尿病性腎病和其他腎病 【不良反應(yīng)】首劑低血壓：卡托普利咳嗽：緩激肽、P物質(zhì)、SP肺內(nèi)蓄積高血鉀：低血糖腎功能受損：腎A阻塞或硬化妊娠與哺乳：不用血管神經(jīng)性水腫含SH基團(tuán)的青霉胺樣反應(yīng)【不良反應(yīng)】卡托普利（captopril,巰甲丙脯酸）1.-SH對(duì)ACE直接抑制作用、自由基清 除作用2.起效快，口服易受食物

5、影響3.青霉胺樣反應(yīng) 【臨床應(yīng)用】（1）高血壓 一線藥物（2）充血性心力衰竭（3）心肌梗死（4）糖尿病性腎病 雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄堵塞患者禁用【不良反應(yīng)】首劑低血壓：卡托普利咳嗽：緩激肽、P物質(zhì)、SP肺內(nèi)蓄積高血鉀：低血糖腎功能受損：腎A阻塞或硬化妊娠與哺乳：不用血管神經(jīng)性水腫含SH基團(tuán)的青霉胺樣反應(yīng)【不良反應(yīng)】依那普利(enalaapril)1.前藥，作用出現(xiàn)緩慢2.作用比卡托普利強(qiáng)，維持時(shí)間長(zhǎng)3.口服不受食物影響4.不良反應(yīng)較少 第三節(jié) AT1受體拮抗藥 （AT1 receptor antagonist）AT1受體阻斷藥氯沙坦(losartan)纈沙坦(valsartan)厄貝沙坦( irbes

6、artan)坎替沙坦(candesartan) 強(qiáng)大 持久替米沙坦( telmisaryan)肝細(xì)胞血管緊張素原Ang緩激肽失活肽Ang 腎素腎小球旁 細(xì)胞氨基轉(zhuǎn)肽酶AT1AT2收縮血管+醛固酮促細(xì)胞增殖釋放NO，對(duì)抗AT1Ang ACE 糜酶旁路 與ACEI相比的優(yōu)點(diǎn)1.對(duì)Ang拮抗更完全2.選擇性強(qiáng)，不影響緩激肽系統(tǒng)3.反饋性引起AngII生成4.不良反應(yīng)少：無(wú)咳嗽,無(wú)血管神經(jīng)性水腫氯沙坦（losartan)1.對(duì)AT1受體選擇性阻斷作用2.用于高血壓治療3.增加腎血流量，促進(jìn)尿酸排泄4.逆轉(zhuǎn)左室肥厚和血管增厚5.不增加對(duì)胰島素的敏感性AT1-R（-）藥 作用比較藥 物特 點(diǎn)氯沙坦高血壓、

7、糖尿病合并腎功能不全尿酸排泄，逆轉(zhuǎn)心室肥厚纈沙坦能逆轉(zhuǎn)左室肥厚，不良反應(yīng)少伊白沙坦強(qiáng)效，長(zhǎng)效坎替沙坦強(qiáng)效、長(zhǎng)效、選擇性高新進(jìn)展1.腎素抑制藥2.醛固酮受體拮抗藥：螺內(nèi)酯3.ACEI與AT1聯(lián)合應(yīng)用降低蛋白尿、 心衰患病率、病死率 進(jìn)一步臨床試驗(yàn)1. ACEI引起高血鉀的主要原因：A 阻斷AT1受體B 直接抑制醛固酮的生成C 有保鉀排鈉作用D 加速醛固酮滅活E AngII生成減少，醛固酮減少2. ACEI引起咳嗽的主要原因：A 刺激上呼吸道B 興奮副交感神經(jīng)C 直接收縮支氣管D 激活NO合酶，NO合成增加E 使緩激肽、SP在肺中蓄積3. 用ACEI特別有效的是：A 腎血管性高血壓B 原發(fā)性高血壓

8、C 充血性心力衰竭D 心肌梗死E 腎小球腎病4. 卡托普利不正確的是：A 含-SH易發(fā)生味覺(jué)障礙B 口服吸收快，不受食物影響C 腎素水平越高，降壓作用越好D 禁用于雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄患者E 可用于高血壓、心衰治療5. 對(duì)伴有心衰或糖尿病、腎病的 高血壓病人，應(yīng)首選：A 利尿藥 B 受體阻斷藥C ACEI D AT1受體拮抗藥E 鈣通道阻滯藥思考題：1. ACEI藥理作用、用途、不良反應(yīng)？2. AT1受體拮抗藥優(yōu)點(diǎn)？ ACEI 總 結(jié)高血壓可導(dǎo)致腎血管硬化，引起腎臟缺血，從而發(fā) 展成為腎功能衰竭。ACEI可降低腎血管阻力，避免缺血對(duì)腎臟造成的損害，其有益的血流動(dòng)力學(xué)作用加強(qiáng)了對(duì)腎臟的保護(hù)。一部分AC

9、EI是一種肝腎雙通道代償清除的藥物，即藥物的代謝產(chǎn)物除了從腎臟排泄還通過(guò)膽道排泄。這樣就減輕了腎臟清除的壓力，有利于對(duì)腎臟的保護(hù)。 有腎病的高血壓患者,ACEI在顯著降壓的同時(shí)，還能保護(hù)腎臟功能，可減少患者蛋白尿的生成。已患腎功能不全的高血壓患者，服用ACEI不會(huì)增加腎臟負(fù)擔(dān)，即使重度腎功能不全患者服用ACEI，也不易發(fā)生藥物蓄積。 由于ACEI的腎臟保護(hù)作用，美國(guó)一份關(guān)于高血壓研究的報(bào)告中建議：腎功能不全的患者除非有禁忌癥，否則應(yīng)予以ACEI類藥物治療。 但對(duì)于雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄或者血肌酐水平3mg/dL的患者應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用ACEI。因?yàn)椴糠只颊叻肁CEI后，會(huì)出現(xiàn)血肌酐水平的顯著或者急劇升高，當(dāng)血肌酐水平達(dá)到一定值（超出基礎(chǔ)值的50%）的時(shí)候，表示腎臟負(fù)擔(dān)明顯增加，患者就不得不停用ACEI藥物了。RAS最新研究進(jìn)展研究表明，RAS不僅是高血壓的病因，它也是肥胖和胰島素抵抗這些代謝綜合癥的病因。RAS與代謝綜合癥研究表明，對(duì)嚙齒動(dòng)物RAS的藥理學(xué)或基因的干預(yù)會(huì)阻止動(dòng)物體重的增長(zhǎng)，改善胰島素敏感性和降低血壓。但事實(shí)是，雖然這些藥物廣泛應(yīng)用于臨床治療高血壓和代謝綜合癥，目前還沒(méi)有足夠