缺血后適應(yīng)腦保護機制的研究進展解讀

1、缺血后適應(yīng)腦保護機制的研究進展腦血管病具有高發(fā)病率、 高致殘率和高死亡率的特點， 并呈發(fā)病年輕化趨勢，成為威脅人類健康的主要疾病之一。 目前對于急性中風患者施行早期有效的溶栓治療， 恢復(fù)缺血腦組織的血流和功能已成為臨床公認有效的治療手段。 但研究發(fā) 現(xiàn)，腦缺血再恢復(fù)灌注后，其損傷程度反而大于灌注前，此即為再灌注損傷，因此減少再灌注損傷成為目前研究的熱點。 1986 年 Murry 等人提出缺血預(yù)處理的概念 1 ， 即缺血前給予反復(fù)多次非致死性血管閉塞， 對于此后的缺血組織具有保護作用。由于缺血組織通常具有不可預(yù)測性，在 1997年，Z QZhao等人首先發(fā)表了他們關(guān)于心肌缺血模型的后適應(yīng)研究2

2、 ， 由此由缺血預(yù)適應(yīng)發(fā)展出缺血后適應(yīng)這個概念 3-4 。 經(jīng)過 20 多年的研究， 研究者們進一步提出藥物后適應(yīng)、 低溫后適應(yīng)、缺糖缺氧后適應(yīng)等概念，這些缺血后適應(yīng)都是作用在同一組織或器官中，稱為經(jīng)典缺血后適應(yīng)。 而遠隔缺血后適應(yīng)( remote ischemic postconditioning,RIP)是為了治療長時間缺血造成重要器官的損傷，在長時間缺血損傷后，給予其他某一器官短暫的亞致死性缺血， 如肢體能夠在原來重要缺血臟器如心、 腦產(chǎn) 生缺血保護作用。 1 經(jīng)典缺血后適應(yīng)腦保護機制腦血流的改變在后適應(yīng)中作用缺血后適應(yīng)打亂了早期再灌注后的腦血流機械流體力學(xué)， 從而減少氧化自由基的產(chǎn)生，

3、減少內(nèi)皮細胞損傷及血腦屏障的破壞。在GaoX 等人的研究中，首次證實了后適應(yīng)減輕再灌注引起的充血反應(yīng)， 減少梗死面積。 用激光多普勒探頭探測大鼠永久性大腦中動脈閉塞模型加單側(cè)頸總動脈閉塞15 或 30min 的腦血流改變 5-6 ，發(fā)現(xiàn)再灌注后有一個明顯的充血反應(yīng)，再灌注30min 后腦血流恢復(fù)到缺血前水平， 而干預(yù)實驗表明后適應(yīng)能夠直接打亂腦血流， 使再灌注后的充血反應(yīng)減少陽，縮短過度灌注時間。Wan舒人在全腦缺血模型中亦證實了這一機制。減少氧化應(yīng)激產(chǎn)物的產(chǎn)生氧化應(yīng)激產(chǎn)物的產(chǎn)生是缺血- 再灌注損傷的重要因素，再灌注早期活性氧(reactive oxygen species, RO$大爆發(fā)，體

4、內(nèi)清除 ROS的酶大量消耗，ROS 產(chǎn)生 / 清除嚴重失調(diào)， 使得缺血 -再灌注組織細胞氧化應(yīng)激增強， 最終引起細胞凋 亡。 Zhao 等人檢驗了后適應(yīng)是否減少氧化應(yīng)激及細胞凋亡，在永久性大腦中動脈閉塞加頸總動脈閉塞30min 模型中，后適應(yīng)明顯減少超氧化物的數(shù)量5 。與Zhao研究結(jié)果一致，Xing等人報道在局灶缺血模型中缺血后適應(yīng)能夠減少脂質(zhì) 過氧化物酶的水平 。另外，全腦缺血-再灌注2d后給予后適應(yīng)增加了抗氧化劑 水平，包括超氧化物歧化酶和過氧化氫酶9-10。此外，在局灶腦缺血2d 后，缺血后適應(yīng)減少了標記細胞凋亡的脫氧核糖核苷酸末端轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的缺口末端標記法(Td T-mediated

5、 d UTP Nick-End Labeling , TUNEL 染色 8 11。Wang等 人進一步證明缺血后適應(yīng)減少線粒體中細胞色素 C釋放入胞漿，線粒體中細胞色 素 C 進入胞漿是誘導(dǎo)細胞凋亡的關(guān)鍵步驟 12 。全腦缺血模型中，缺血后適應(yīng)、遠隔肢體后適應(yīng)也抑制活性氧的激活以及促進超氧化物歧化酶的表達 12-13 。所以，后適應(yīng)可能通過阻斷 ROS勺活性，減少再灌注損傷引起的細胞凋亡?？寡鬃饔媚X缺血 - 再灌注繼發(fā)性損傷的關(guān)鍵原因之一是炎性反應(yīng)引起的微血管功能障礙 14 。腦缺血區(qū)域的膠質(zhì)細胞、單核巨噬細胞、白細胞及神經(jīng)細胞釋放大量促炎因子， 引發(fā)腦組織炎癥反應(yīng)， 堵塞血管， 增加了血管的

6、通透性， 破壞血腦屏障，引起水腫。 實驗表明缺血后適應(yīng)抑制缺血皮質(zhì)區(qū)髓過氧物酶( myeloperoxidase,MPO的活性，才制白介素-1 B (interleukin-1 B , IL-1 B)、月中瘤壞死因子- a的mRNA勺表達抑制細胞間黏附分子-1的表達后適應(yīng)抑制參與固有免 疫反應(yīng)調(diào)節(jié)的Toll樣受體(toll-like receptor , TLR)的表達“6-1;抑制大鼠 腦缺血-再灌注損傷皮質(zhì)內(nèi)環(huán)氧酶2 (cyclo-oxygen-ase-2 , COX-2的表達9； 此外，異氟醴誘導(dǎo)的后適應(yīng)通過介導(dǎo)抑制核因子rB (nuclear factor k B, NF-k B)的活

7、化、抑制促炎細胞因子IL-1 B的產(chǎn)生，NF-k B能夠調(diào)控參與炎癥和 免疫反應(yīng)的諸多炎癥介質(zhì)基因的表達， 減少炎癥啟動因子以及各種炎癥分子生成 20 。因此，缺血后適應(yīng)通過減少炎性細胞因子從而減輕炎性反應(yīng)對再灌注之后腦組織的損傷。腦缺血后適應(yīng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制腦卒中后神經(jīng)細胞的死亡牽涉多種信號通路，包括：絲氨酸- 蘇氨酸蛋白激酶( serine/threonine kinase, Akt ) 、 絲裂原活化蛋白激酶( mitogen-activatedprotein kinase , MAPK、蛋白激酶 C (protein kinase C, PKC、ATP 敏 感 性 鉀 離 子 通 道(

8、ATP-sensitive potassium channel ， K-ATP) 。這些信號通路 包含了促細胞凋亡和抗細胞凋亡的信號通路， 它們的平衡決定了腦卒中后缺血神 經(jīng)元的命運。PKC信號通路PKC家族中存在至少11種同工酶，其中包括：6 PKCffi e PKd21o 6 PK威活通常導(dǎo)致神經(jīng)細胞死亡 3, PK威活通常促進神經(jīng)元的 存活-241。研究結(jié)果顯示缺血后適應(yīng)可能是通過抑制6 PKC的破壞作用和促進PKC激活來減少再灌注引起的損傷3。有研究表明遠隔肢體缺血后適應(yīng)也抑制6PKC的激活。MAPK信號通路 缺血-再灌注損傷和神經(jīng)元的存活受MAPK信號通路的調(diào)節(jié)，此通路包括細胞外信號

9、調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2 ( extracellular regulatedprotein kinases1/2 ， ERK1/2) ， P38MAP，Kc-Jun 氨基末端激酶( c-Jun-N-terminalkinase , JNK等信號分子 儂。JNK P38MAp是我們所知的卒中后有明確的破壞 作用的信號傳導(dǎo)分子，他們的抑制劑阻斷細胞凋亡26 ，有關(guān)研究表明，后適應(yīng)減少了 JNK信號傳導(dǎo)分子，減少腦缺血后再灌注損傷切。ERK1/2的激活與許多神經(jīng)保護作用有關(guān)，但也與加重細胞損害有關(guān)：26:0腦卒中后導(dǎo)致ERK1/2磷酸化 增加， ERK1/2 磷酸化增加促進大腦缺血狀態(tài)下生長因子、雌性激素

10、的產(chǎn)生，對腦缺血具有保護作用*8-2;但ERK1/2磷酸化增加也可以促進炎性反應(yīng)以及氧化 應(yīng)激反應(yīng) 由。由于ERK1/2的增加是一把雙刃刀，所以，對 ERK1/2激活后對后 適應(yīng)的保護作用有待進一步的研究。Akt 信號通路 Akt 信號傳遞途徑在腦卒中后神經(jīng)細胞凋亡中扮演的重要的作用 30-31 。 Akt 功能失調(diào)將誘導(dǎo)細胞凋亡，同時通過磷酸化其底物而激活A(yù)kt ，可以減少細胞凋亡，具信號傳導(dǎo)分子包括：糖原合酶激酶 -3 B ( glycogen synthase kinase 3 0 , GSK3B ),叉頭轉(zhuǎn)錄因子(forkhead-type transcription factors

11、, FKHR 和促凋亡蛋白(Bcl-xl/Bcl-2-associated death promoter , BAD) 。 Akt 激活是通過磷酸化激活的，通過上游信號分子調(diào)節(jié)，如第 10 染色體 缺失與張力蛋白同源的磷酸酶基因 ( phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10 ， PTEN ) 和 磷 酸 肌 醇 依 賴 性 蛋 白 激 1(phosphoinositide-dependent protein kinase-1 , PDK)。當 PTEM和 PDK1 磷酸化增加導(dǎo)致Akt激活增加，引起GSK33磷酸化防止細

12、胞凋亡。GSK33的去磷酸化導(dǎo)致GSK3的激活及連環(huán)蛋白的磷酸化，進而導(dǎo)致連環(huán)蛋白的降解和細胞凋亡。很多結(jié)果發(fā)現(xiàn)缺血后適應(yīng)增加 Akt 的磷酸化（通過蛋白質(zhì)印跡法測定）25， 32-37 和 Akt 的激活（通過體外激酶實驗）25 。通過注射磷脂酰肌醇3-激酶（ phosphatidylinositol 3-kinase ， PI3K） 抑制劑而制作的Akt 抑制劑 LY294002部分阻斷了缺血后適應(yīng)的保護作用 25， 34 。 總之， Akt 信號通路在后適應(yīng)當中起著重要的作用。1.4.4 K-ATP 通道 K-ATP 通道在腦卒中后大腦損傷中起著重要的作用。腦缺血后，由于ATP的消耗導(dǎo)致

13、K-ATP通路的開放，這對于誘導(dǎo)腦缺血后適應(yīng)的保護作用至關(guān)重要。根據(jù)K-ATP通路在細胞位置的不同分為兩類：細胞膜K-ATP通路 和線粒體K-ATP通路。目前對線粒體K-ATP通路研究的較為廣泛，具開放時產(chǎn)生 向外的電流能夠穩(wěn)定線粒體細胞膜，阻止細胞死亡。 Lee 等人報道：一般通路阻滯劑格列本脲和線粒體通路阻滯劑 5- 羥基癸酸都可以阻止異氟烷后適應(yīng)的保護作用38 。七氟烷誘導(dǎo)的后適應(yīng)也有類似研究，七氟烷誘導(dǎo)的后適應(yīng)具有減少缺血-再灌注損傷作用，與線粒體K-ATP通路開放有關(guān)：39：,證明K-ATP通路與后適應(yīng)的保護機制有關(guān)。2 RIP 保護作用機制相對于經(jīng)典的缺血后適應(yīng)而言， RIP 的特

14、點是不對原有缺血器官進行再次缺血處理， 而是進行非致死性短暫缺血處理， 對原有缺血器官產(chǎn)生保護作用。 許多研究已經(jīng)證實肢體RIP 對腦缺血 -再灌注損傷有保護作用40-42。其作用機制與傳入神經(jīng)通路有關(guān)， 當遠隔缺血器官缺血后， 通過感覺感受器將機體缺血信號傳入中樞神經(jīng)， 中樞神經(jīng)通過傳出神經(jīng)將一系列保護指令下達到缺血器官， 如腦、 心臟，從而構(gòu)成一個完整的神經(jīng)傳導(dǎo)通路，保護原有缺血器官 43-44 。然后， RIP 能改變腦血流，有關(guān)研究顯示，健康人肢體RIP 后增加椎動脈的血流45。其次，有關(guān)研究顯示誘導(dǎo)自噬- 溶酶體途徑可能與RIP 保護再灌注損傷有關(guān)46 。另外，研究表明RIP可以像經(jīng)

15、典后適應(yīng)一樣，促進Akt磷酸化，抑制Bax蛋白水平，促 進K-ATP通道開放，抑制6PKC敷活和減少ROS物，減少炎性細胞因子3 47-51 3 小結(jié)隨著對缺血預(yù)適應(yīng)保護機制的研究逐漸轉(zhuǎn)向?qū)θ毖筮m應(yīng)的研究， 后適應(yīng)保護腦缺血-再灌注機制已經(jīng)基本確切，包括：阻斷 ROS脂質(zhì)過氧化物過多產(chǎn)生， 抗炎，抑制細胞凋亡、Akt和K-ATP信號通路的激活，調(diào)控 MAPK言號通路的改 變，抑制6 PKC勺破壞作用和促進 PKCt活。但是RIP的保護機制現(xiàn)仍不明確， 缺血后適應(yīng)誘導(dǎo)的時間窗需要更深入研究， 缺血后適應(yīng)腦保護的近期及遠期效果有待進一步明確。經(jīng)過研究者們近30 年的努力， 減少缺血 - 再灌注損

16、傷的研究從缺血預(yù)適應(yīng)到缺血后適應(yīng)，再從后適應(yīng)衍生出藥物后適應(yīng)、低溫后適應(yīng)、低氧后適應(yīng)、 RIP等 概念。我們認為，由于腦組織缺血大多不可預(yù)測性及誘導(dǎo)后適應(yīng)方式的可能性，藥物后適應(yīng)、 低溫及 RIP 的研究有較大臨床應(yīng)用價值， 特別是藥物后適應(yīng)， 是根據(jù)缺血后適應(yīng)機制通過模擬腦缺血后適應(yīng)方法對腦缺血- 再灌注產(chǎn)生保護作用，在腦缺血后再灌注前可同時應(yīng)用，可操作性大，適于在腦血管介入治療中應(yīng)用。有關(guān)研究已經(jīng)成為醫(yī)藥研究領(lǐng)域的一個重要課題， 在新藥開發(fā)或老藥新用方面都 極具價值。參考文獻Murry C E ， Jenings R B ， Reimer K A. Preconditioning with

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