闡述ARB在高血壓治療中的地位-強效ARB奧美沙坦

1、闡述ARB在高血壓治療中的地位-強效ARB奧美沙坦高血壓的危害和降壓治療的意義ARB的降壓療效和作用機制ARB傲坦的藥理特點傲坦降壓及器官保護作用高血壓的危害和降壓治療的意義ARB的降壓療效和作用機制強效ARB傲坦的藥理特點傲坦降壓及器官保護作用血壓每升高20/10mmHg心血管死亡風險成倍增加*個體年齡 40-69 歲, 最低血壓 BP 115/75 mm Hg.Lewington S et al. Lancet. 2002;360:1903-1913.心血管死亡風險收縮壓/舒張壓 (mm Hg)012345678115/75135/85155/95175/105腦血管和缺血性心臟病死亡風險

2、 （不同年齡/血壓）floating absolute risk 95%CIProspective Studies Collaboration Lancet 360, 1903-1913(2002)age 80 89age 70 79age 60 69age 50 59age 40 49A：SBPSBPRisk of Death120140160180(mmHg)25612864321684210腦血管病12014016018025612864321684210(mmHg)缺血性心臟病DBPB：DBP70110809010025612864321684210(mmHg)701108090100

3、25612864321684210(mmHg)腦血管病缺血性心臟病Risk of DeathSBP (mm Hg)120120-129130-139140-159160-179180-209 210DBP (mm Hg) 8080-8485-8990-99100-109110-119 1201.481.211.001.842.563.455.171.661.281.002.453.425.266.40CHD, coronary heart disease.Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT); n=347,978 men without

4、 previous myocardial infarction.Neaton JD et al. In: Hypertension: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. 1995:127-144.CHD死亡相對危險性43210765SBPDBP冠心病死亡風險隨著血壓值升高而增加Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT); n=347,978 men without previous myocardial infarction.Neaton JD et al. In: Hypertension

5、: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. 1995:127-144.1.761.441.002.544.006.3112.572.331.681.003.786.5710.7024.342015105025SBP (mm Hg)120120-129130-139140-159160-179180-209 210DBP (mm Hg)1,000 倍/ 44,000 倍2 / 6 9 (-)3A4/2C96035(氯沙坦)(Exp3174)(氯沙坦)(Exp3174)(氯沙坦)(Exp3174)832 mg坎地沙坦不可解離的 10,0009(-)（

6、-）673380320 mg(-)(-)4080 mg 20,000 3,0004 6 20 24 (+)40%AUC下降（3A4）(+) （-）8313 9712,500 不同 ARB藥物的特性不可解離的不可解離的可解離的Exp3174的藥物作用只是原藥的15-20%(nM)-log Ki奧美沙坦 (0.57nM)Exp3174 (1.1nM)纈沙坦 (2.2nM)替米沙坦 (0.64nM)0.30.20.1-0.1-0.2-0.30ARBs(Ki)坎地沙坦(0.57nM)(Annu.rep.Sankyo res.lab.55,1-91:2003)ARBs與AT1受體的結合力高血壓的危害和降

7、壓治療的意義ARB的降壓療效和作用機制強效ARB傲坦的藥理特點傲坦降壓及器官保護作用奧美沙坦酯轉化為奧美沙坦Schwocho LR et al. J Clin Pharmacol. 2001;41:515-527.CH3OOONNNNHH3CH2CH2CNNCH2CH3CCH3OHCOCH2OH3CH2CH2CNNCH2NNNNHCH3CCH3OHCOOH奧美沙坦酯奧美沙坦在小腸壁中 發(fā)生脫脂作用傲坦和AT1受體之間相互作用的模式請見英文版雙鏈區(qū)域奧美沙坦細胞質配體位點奧美沙坦結構中有四唑環(huán)、咪唑環(huán)上的羧基、羥基，與AT1受體第3和第6亞單位的氨基酸 (Tyr113,Lys199,His256

8、和Gln257)以離子鍵方式緊 密結合奧美沙坦分子結構的-COOH和-OH雙活性基團，使奧美沙坦分子與AT1受體能緊密地結合奧美沙坦對AT1受體具有負向激動作用，能同時阻斷壓力依賴和血管緊張素II依賴的AT1受體 激動作用傲坦的分子藥理學特點Miura S, et al. J Biological Chemistry 2006;281(28):19288-19295.MeNNNNNNHCOOHOH咪唑基團聯苯基團四唑基團高結合力奧美沙坦負向激動最強的抑制作用 奧美沙坦由于同時具有羧基和羥基，因此 在與AT1受體結合時，發(fā)生AT1受體的空間 構型以順時針轉位，即負向激動作用，使 AT1受體處于失

9、活狀態(tài)什么是負向激動？AT1受體與血管緊張素II或者傲坦的結合作用模式圖CytoplasmAT1 受體配體蛋白血管緊張素 II雙鏈結構區(qū)域OlmesartanOHCOOHBiphenyl-tetrazolgroup完全活性狀態(tài)無活性狀態(tài)奧美沙坦負向激動AT1受體作用的意義 多數ARB僅能選擇性阻斷A激動AT1受體的作用， 其作用有限 具有負向激動AT1受體作用的奧美沙坦，不僅阻斷 A激動AT1受體，而且還能使AT1受體從部分激動 狀態(tài)(R)轉為失活狀態(tài)(R)傲坦是降壓最強的ARB高血壓的危害和降壓治療的意義ARB的降壓療效和作用機制強效ARB傲坦的藥理特點傲坦降壓及器官保護作用傲坦與安慰劑對照

10、研究Neutel JM. Am J Cardiol. 2001;87(suppl):37C-43C.Data on file, Sankyo Pharma Inc.奧美沙坦酯兩位數的谷值降壓療效-6.2-13.1-12.2-15-10-50袖帶 DBP的變化 (mm Hg)*安慰劑20 mg40 mg奧美沙坦酯 -5.6-17.6-15.1-20-15-10-50袖帶 SBP的變化 (mm Hg)*奧美沙坦酯安慰劑20 mg40 mgSeDBP和SeSBP量效關系*與安慰劑相比P 0.001; 療程 612周.安慰劑8 周4 周氯沙坦 50 mg厄貝沙坦 150 mg 奧美沙坦 20 mg纈沙

11、坦 80 mg評價Oparil S et al. J Clin Hypertens. 2001;3:285-291.四種ARBs臨床降壓療效比較研究設計入選標準 袖帶SeDBP: 100115 mm Hg ABPM: 日間DBP 90120 mm Hg四種ARBs臨床降壓幅度比較第2周時SBP和DBP奧美沙坦20 mg血壓改變 (mm Hg)氯沙坦50 mg纈沙坦80 mg厄貝沙坦150 mg*坐位舒張壓*坐位收縮壓 0-2-4-6-8-10-12-14-10.7-9.0-7.6-9.0 0-2-4-6-8-10-12-14-13.0-9.2-8.9-10.8奧美沙坦20 mg氯沙坦50 mg

12、纈沙坦80 mg厄貝沙坦150 mgOparil S, et al. J Clin Hypertens. 2001;3:283-291.四種ARBs臨床降壓幅度比較第8周時DBP奧美沙坦氯沙坦鉀纈沙坦厄貝沙坦50 mg (n=146)80 mg (n=142)150 mg (n=145)20 mg (n=145)*3.3 mm Hg3.6 mm Hg1.6 mm Hg 0-2-4-6-8-10-12 D DBP (mm Hg)Oparil S, et al. J Clin Hypertens. 2001;3:283-291.140/90 mm Hg130/85 mm Hg30.114.213.

13、823.9010203040506052.940.335.4470102030405060病人數(%)奧美沙坦20mg/天(N=136)氯沙坦50mg/天(N=134)纈沙坦80mg/天(N=130)厄貝沙坦150mg/天(N= 134)*P=0.330P=0.004P=0.038P=0.247P=0.002P=0.002*奧美沙坦20mg/天(N=136)氯沙坦50mg/天(N=134)纈沙坦80mg/天(N=130)厄貝沙坦150mg/天(N= 134)四種ARBs血壓控制達標率Smith DHG et al. Am J CV Drugs. 2005;5(1):41-50奧美沙坦的器官保護

14、作用THE VIOS STUDYVascular Improvement with Olmesartan Medoxomil Study奧美沙坦酯改善血管功能研究Smith, Yokoyama and Ferrario. Am J Hypertens 2005 洗脫期篩選20 mg40 mg50 mg100 mg奧美沙坦酯維持治療增加其他抗高血壓藥物*阿替洛爾- 40241252隨機并劑量滴定周活檢* 氫氯噻嗪, 氨氯地平, 肼苯達嗪N=10028VIOS研究研究設計活檢測定和操作過程活檢臀部阻力血管, N=55代謝指標檢驗，全血常規(guī)，尿常規(guī)， 尿Na/肌酐清除率，微量蛋白尿炎性標記物非損傷性

15、血流動力學檢查視網膜影像29126 423331551 380819527 199937728 4087*22493 3124血管交叉面積, mm215.5 0.6*16.0 0.8*11.1 0.514.9 0.8*11.0 0.6壁厚/內徑 r, %33.0 2.3*35.5 1.8*24.0 1.237.6 2.1*26.1 2.0壁厚, mm221 18233 16223 13264 17238 15內徑, mm287 22304 19271 14339 19290 19外徑, mm1年后治療前1年后治療前變量阿替洛爾組奧美沙坦組正常阻力動脈的形態(tài)學特征平均值 標準差. W/L r:

16、血管壁厚/內腔直徑比率, MCSA: Media Cross-Sectional Area.* 和血壓正常者比較p0.05, 和治療前比較p0.01, 和奧美沙坦治療1年后比較p0.001奧美沙坦或阿替洛爾對壁厚-內徑比例的影響正常治療前一年后治療前一年后奧美沙坦阿替洛爾血管壁厚度內徑比率, %101214161820*和正常比p0.05, 和治療前比p0.01, 和奧美沙坦治療1年后比較p0.001奧美沙坦酯逆轉了血管管壁肥厚Smith, Yokoyama and Ferrario. Am J Hypertens 2005 10.012.014.016.018.0正常第1周第52周第52周第

17、1周阿替洛爾奧美沙坦P 0.001血管壁厚度-內徑比率(%)研究結論當控制血壓至接近正常生理水平時， AT1拮抗劑奧美沙坦通過阻斷RAS系統(tǒng)，減輕 小阻力血管重構抑制腎上腺素系統(tǒng)的阿替洛爾作用不明顯逆轉動脈粥樣斑塊研究（獼猴）檢驗奧美沙坦對高膽固醇飲食喂養(yǎng)獼猴的動脈脂質條紋逆轉作用(獼猴)Takai S et al, J Hypertens. 2005; 23:1879-1886研究目的High Cholesterol + placebo (n=7)High Cholesterol + olmesartan (n=6)High Cholesterol DietHigh Cholesterol

18、DietOlmesartan 3mg/kg/day Normal Diet (n=7)Normal DietanalysisanalysisPlacebo(Macaca fascicularies)adapted from Takai S et al, J Hypertens. 2005; 23:1879-1886逆轉動脈粥樣斑塊研究（獼猴）設計6 months6 months逆轉動脈粥樣斑塊研究（獼猴） IVUS analysis in AortaHigh Cholesterol + PlaceboHigh Cholesterol + Olmesartan*20151050201510506

19、 months12 months6 months12 monthsMeanSEM(n=6-7)*p0.05 (Students t-test)Takai S et al, J Hypertens. 2005; 23:1879-1886內膜容積/全容積 (%)內膜容積/全容積 (%)Typical photographs of oil red-stained aortic surface8cmNormal dietHigh cholesterol+ placeboHigh cholesterol+ olmesartanTakai S et al, J Hypertens. 2005; 23:18

20、79-1886逆轉動脈粥樣斑塊研究（獼猴）主動脈表面脂質沉積MeanSEM(n=6-7)*p140/90 mm Hg OLM 20 mg qdATE 50 mg qdOLM 40 mg qdATE 100 mg qdAdd 12.5 mg HCTZ*Add 12.5 mg HCTZ*Add 12.5 mg HCTZ*Add 12.5 mg HCTZ*MaintenanceMaintenance443-D Ultrasonography(3-D超聲檢查)頸動脈段內膜中層厚度(IMT)頸動脈球部Common Carotid Artery10 MHz 探頭1.0 cm1.0 cm INTIMA ME

21、DIA THICKENING PLAQUE 縱向圖 剖面圖3D超聲測量頸動脈的IMT及PLQ-V Far wallNear wallLumenCarotid BulbIMT = 1.1 mmPlaque Volume = 202 lCommon Carotid IMTCarotid Plaque動脈粥樣硬化的進程AtenololOlmesartanSystolic BP(mm Hg)12013014015016002810452170 Systolic BP: 2.7 mm HgDiastolic BP(mm Hg)8085909510002810452 Diastolic BP: 1.8 m

22、m HgWeek of Study7570Heart rate:72 / min72 / min65 / min70 / minPresented at ESC 2006MORE臨床坐位收縮壓及舒張壓的情況MORE兩年隨訪后基線中層厚度IMT在中位數之上及之下組的 平均中層厚度改變Baseline IMT 0.93 mm (median)AT OMn=38 n=43*p 0.05; *p 0.01; *p 0.0001Presented at ESC 2006*p=0.044 vs. baseline, 0.083 vs. atenolol *p=0.036 vs. baseline, 0.0

23、319 vs. atenolol*p=0.014 vs. baseline, 0.023 vs. atenolol*104- 1240- 4- 8- 1602852Week of study粥樣斑塊容積的改變(l)SubmittedMORE隨訪28-, 52- and 104-week粥樣斑塊容積相對基線的平均改變AtenololOlmesartanMORE 意向性分析基線及兩年隨訪后平均粥樣斑塊容積(PLQ-V)改變ITT-LOCF, Intention To Treat Last Observation Carried ForwardPresented at ESC 2006Charact

24、eristicAtenololOlmesartan(n=76)(n=78)基線 PLQ-V, l50.5 (40.6)49.7 (46.6)2 - year PLQ-V, l50.6 (40.9)45.3 (38.2)PLQ-V改變, l0.1 (12.7)-4.4 (20.3)MORE兩年隨訪后基線粥樣斑塊容積在中位數之上及之下組的平均粥樣斑塊容積改變Baseline PLQ-V 33.7 l (median)AT OMn=41 n=36* p 1% 的事件0246810嘔吐陽痿肌痛咳嗽惡心疲勞頭暈頭痛安慰劑 (n=555)奧美沙坦酯 (n=2540)Neutel JM. Am J Cardiol. 2001;87(suppl):37