[醫(yī)藥衛(wèi)生]第3章臨床藥代動力學與給藥方案

1、第三章臨床藥代動力學與給藥方案第一節(jié)臨床藥代動力學基本概念是研究藥物及其代謝物在人體內(nèi)吸收、分布、代謝和 排泄過程的一門科學 藥物的體內(nèi)過程是隨時間變化的動態(tài)過程 。與數(shù)學緊密結(jié)合的新興學科 是用數(shù)學的方法定量描述藥物體內(nèi)動態(tài)規(guī)律的學科。（clinical pharmacokinetics） 血液循環(huán)結(jié)合型 游離型用藥部位吸收肝臟等腎臟等 組織分布代謝排泄一、速率過程與速率常數(shù) (rate proce) （rate constant)轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化1. 一級動力學過程（first order kinetics)2. 零級動力學過程（zero order kinetics） 3.非線性動力學過程（n

2、onlinear kinetics process) Michaelis-Menten公式dc/dtC?1. 一級動力學過程（first order kinetics) 藥物的吸收、分布和消除是以被動擴散（簡單擴散）的方式跨膜轉(zhuǎn)運的，轉(zhuǎn)運速率與生物膜兩側(cè)的濃度差成正比,生物膜兩側(cè)的濃度差越大，轉(zhuǎn)運速率越快 .微分方程：dC/dt-KC 1 ：一級速率常數(shù)，單位：h-1一級消除微分式: dC/dt -eC 將上式積分 ： Ct=C0 e-ke t 取自然對數(shù) ： InCt=InC0-ket 換成常用對數(shù) ： LogCt=logC0-ke t/2.303式中e表示消除速率常數(shù) dc/dtc lnC

3、tt-ke一級動力學特點：（1）消除速率與血藥濃度成正比， ke為消除速率常數(shù)。（2）濃度與時間呈指數(shù)關(guān)系，濃度的對數(shù)與時間呈直線關(guān)系。 藥-時曲線 對數(shù)藥-時曲線CTlogCT當Ct=1/2C0時，t為藥物半衰期（t ）t =Log(C0/Ct)2.303/Ke =Log2 2.303/Ke =0.693/Ke （3）恒比消除：lnC1=lnC0-ket1; lnC2=lnC0-ket2lnC1 lnC2= ke(t2 t1)lnC1/C2= ke(t2 t1)（4）半衰期恒定，不隨初濃度而改變。消除速率常數(shù)與半衰期 t =0.693/Ke單位： h-1 意義：藥物體內(nèi)瞬時轉(zhuǎn)運的分數(shù)。 不表

4、示單位時間內(nèi)轉(zhuǎn)運的實際藥量； 也不表示單位時間轉(zhuǎn)運體內(nèi)藥物的分數(shù) 例：Ke=0.5 h-1 (T1/2=0.693/k=1.39 h) 表示：1 h轉(zhuǎn)運體內(nèi)藥量50% 嗎？ 1.39 h轉(zhuǎn)運體內(nèi)藥量50% 嗎？ 1h后體內(nèi)尚存藥量多少（%）？ (按Ct=C0 e-k t計算1h后體內(nèi)尚存60.7%)一級速率常數(shù)（Ke）2. 零級動力學過程（zero order kinetics） 藥物的吸收、分布和消除都是以主動轉(zhuǎn)運或易化擴散的方式跨膜轉(zhuǎn)運的，達到飽和時藥物的轉(zhuǎn)運速率與生物膜兩側(cè)的濃度差無關(guān)；其微分式為：-dC/dt=KC0 積分得： Ct=C0-Kt , 零級動力學特點單位時間內(nèi)消除的藥量是

5、常數(shù)（與濃度的零次方成正比，即消除速率與藥量或濃度無關(guān)）2.血藥濃度與時間呈直線關(guān)系。3. 恒量消除4.半衰期不恒定，可隨給藥劑量或濃度而變化t1/2=0.5C0/零級動力學藥-時曲線藥-時曲線藥-時半對數(shù)曲線CTlogCT3.非線性動力學過程藥物的降解受酶活力限制；轉(zhuǎn)運的載體接近飽和。由零級過渡到一級過程。包括了零級和一級的混合形式。Michaelis-Menten動力學藥時曲線曲線的零級動力學部分曲線的一級動力學部分一級動力學logCT 低濃度高濃度非線性部分當 C Km時，Km 可忽略不計， ds/dt=Vmax ds/dt=K 例：酒當 KmC時，C 可忽略不計，dC VmC = dt

6、 Kmds/dt=KCdC VmC = dt KmCMichaelis-Menten公式：二、血藥濃度-時間曲線下面積(AUC) 以血漿藥物濃度(簡稱血藥濃度)為縱坐標,時間為橫坐標, 繪出的曲線稱為血藥濃度-時間曲線(藥-時曲線)。 坐標軸和藥-時曲線之間所圍成的面積稱為血藥濃度-時間曲線下面積（ area under the curve) 代表被吸收入血的總藥量 是藥物生物利用度的主要決定因素 積分法AUC=A/+B/ 00 =-C0e-Ket/Ke =0-(-C0/Ke)= C0/Ke0梯形法 1.將AUC劃分成若干個小梯形2.計算和相加每一個梯形面積3.再加上 Cn/Ke ,Cn最末一

7、次檢測的血漿藥物濃度 Ke 消除速率常數(shù)。計算公式：AUC=n（Ci-1Ci）（tit i-1）/2Cn/e CTT1 t2 t3 t4 t5 t6 tnc1c2c3c4c5c6cn三、房室模型(compartment model) 模擬分析藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運的動態(tài)規(guī)律的較常用模型。將身體視為一個系統(tǒng)，系統(tǒng)內(nèi)部按動力學特點分為若干室(compartment) 。這些組成模型的基本單位是從實際數(shù)據(jù)中歸納出來的，代表著從動力學上把機體區(qū)分為幾個藥物“儲存庫”。只要體內(nèi)某些部位接受藥物及消除藥物的速率常數(shù)相似，不管其解剖位置與生理功能如何，都可歸納為一個單位，即一個室 。室的劃分* 按動力學特點分為若干

8、室。* 只要體內(nèi)某些部位接受藥物及消除藥物的速率常數(shù)相似，而不管這些部位的解剖位置與生理功能如何，都可歸納為一個單位，即一個室。* 與器官、組織的血流量，膜的通透性，藥物與組織的親和力等因素密切相關(guān)。 封閉系統(tǒng)與開放系統(tǒng)封閉系統(tǒng)： 藥物進入機體后，僅在各個室間運轉(zhuǎn)，不再從機體排出和代謝轉(zhuǎn)化者，稱為“封閉系統(tǒng)”。 開放系統(tǒng)： 藥物以不同速度，不同途徑不可逆的從機體排泄或轉(zhuǎn)化著，稱為開放系統(tǒng)。一室模型 最簡單的藥物代謝動力學模型 假設(shè)靜脈給藥后藥物立即均勻地分布在可到達的體液與組織中機體組織內(nèi)藥量與血漿內(nèi)藥物分子瞬時取得平衡 實際上這種情況比較少 DKaDDDDkel一房室模型示意圖 一房室模型藥

9、時曲線（靜脈給藥） CTlogCT一房室模型的藥時曲線（血管外給藥） logCT二室模型 靜注時藥時半對數(shù)曲線由二段不同的直線構(gòu)成的。包括中央室和周邊室中央室 : 藥物首先進入的區(qū)域，如血液、組織液和血流豐富的組織。 周邊室 : 指一般血液供應(yīng)較少，藥物不易進入的組織 。 二室模型中央室周邊室DD1DKaKel或k10k12k21D2返回二房室模型藥時曲線靜脈給藥血管外給藥 logCTlogCTCt=A e-t+Be-tV1V2V3KaK12K21K13K31K10三室模型V1V2V3K21K12K13K31K10Ka四、表觀分布容積(apparent volume of distributi

10、on,Vd) 某一時刻體內(nèi)藥物總量與此刻血漿藥物濃度的比值 。 Vd=Dt/Ct (單位: L/kg) 70kg：血漿3L細胞間液9L細胞內(nèi)液28L血液以外的水分37LVd的生理意義及應(yīng)用 估算血容量及體液量： 例如 ：依文氏藍算得總的血容量。 安替比林其分布容積應(yīng)是體重的60/100。 反映藥物分布的廣泛性與組織結(jié)合的程度 酸性藥物,如青霉素、 磺胺等,或因脂溶性小,或因與血漿蛋白結(jié)合力高,不易進入組織,其Vd值常較小, 約為0.150.3L/kg; 堿性藥物如苯丙胺、山茛菪堿等易被組織所攝取,血中濃度較低,Vd值常超過體液總量(0.6L/kg) 。 地高辛的Vd達600L(10L/kg)，

11、在“深部”組織大量儲存。 藥物具有大的分布容積,排出就慢,其毒性比Vd小的藥物大。 根據(jù)藥物分布容積調(diào)整劑量 同一劑量分布容積不同而有不同的血藥濃度,分布容積與體表面積成正比,固用體表面積計算劑量最為合理,對小兒用藥和某些藥物(如抗癌藥物)尤為必要。五、半衰期 (half-life time, t1/2,t0.5,t50%) 生物半衰期(biologic half-life) :藥物效應(yīng)下降一半所需的時間 血漿半衰期(plasma half-life) : 藥物的血漿濃度下降一半所需的時間 藥代動力學的計算,一般是指血漿半衰期 消除半衰期 : 消除相血漿藥物濃度降低一半的時間, 可以表示藥物在

12、體內(nèi)消除(包括尿排出、代謝或其他途徑的消除) 一級動力學消除，t 為常數(shù) 。 t 1/2=0.693/k ； t 1/2=0.693/意義藥物分類的依據(jù)。反映藥物消除快慢和間接反映肝腎功根據(jù) t 1/2確定給藥間隔。預(yù)測藥物基本消除的時間。停藥后經(jīng)過45個t 1/2后，血藥濃度約下降95。預(yù)測連續(xù)給藥達到穩(wěn)態(tài)血藥水平或稱坪值的時間，即需經(jīng)過該藥的45個t 1/2才能達到。 n ( t1/2 )體內(nèi)剩余量消除總量多次給藥累積 150 %50 %50 % 225 %75 %75 % 312.5 %87.5 %87.5 % 4 6.25 %93.8 %93.8 % 53.125 %96.9 %96.

13、9 % 61.56 %98.4 %98.4 % 70.78 %99.2 %99.2 %六、總清除率(clearance,CL) 單位時間內(nèi)藥物被從中清除的體液的容積 定義式：CL=RE/Cp（RE：單位時間清除的藥量。Cp：瞬時濃度。）一室模型 : CL=RE/Cp =Ke*A/ Cp =Ke*Vd AUC=C0/Ke=A/(Vd*Ke) AUC=A/CL 即 CL= A/AUC 二室模型 : CL=K10V1 12K 10V1 時間(min)清除率(min-1)單位時間內(nèi)被清除藥量(mg)0110ml10C=1mg/ml100ml90mg1210ml9C=0.9mg/ml2310ml8.11

14、00ml72.9mgC=0.81mg/ml3410ml7.29C=0.729mg/ml100ml100mg100ml81mg清除率和被清除藥量圖解總清除率是藥物在體內(nèi)各途徑消除的清除率的總和。CL總=CL腎+CL腎外式中U為尿內(nèi)藥物濃度(mg/ml)，V為每分鐘尿量(ml/min)，C為血漿中藥濃度(mg/ml)。等量（D）等間隔（ ）給藥，給藥間隔為一個半衰期。血漿濃度時間T1/212345612DDDDDD注：D=110.51.50.751.750.8751.8750.9381.9380.9691.9690.985七、 穩(wěn)態(tài)血漿濃度(steady state plasma concentr

15、ation Css)恒比消除的藥物在連續(xù)恒速給藥或分次恒量給藥時，血藥濃度先是呈鋸齒狀上升，經(jīng)一定的時間后達到平衡（消除量與給藥量相等)，血藥濃度在一個恒定的范圍內(nèi)波動，即達到血藥穩(wěn)態(tài)濃度（坪濃度）。C s s maxC s s minC s s等量等間隔給藥A， 第1次 *e-ke 第2次 (1+e-ke) (1+e-ke) *e-ke第3次 (1+e-ke+e-2ke) (1+e-ke+e-2ke) *e-ke第n次 max= (1+e-ke+e-2ke+ +e-(n-1)ke)min =(1+e-ke+e-2ke+ +e-(n-1)ke) *e-ke 第n次 max= (1+e-ke+e

16、-2ke+ +e-(n-1)ke) min =(1+e-ke+e-2ke+ +e-(n-1)ke) *e-ke 令r= 1+e-ke+e-2ke+ +e-(n-1)ke則 max= *r ；min = *r *e-ke max -min = *r（1-e-ke ） 另 - 則有：max -min =（1-e-nke ) *r（1-e-ke ） =（1-e-nke ) 1-e-nke r= 1-e-ke max= *（1-e-nke）/（ 1-e-ke） min = *e-ke *（1-e-nke）/（ 1-e-ke） n足夠大時， e-nke 0則ssmax= *1 /（ 1-e-ke） ss

17、min = *e-ke*1 /（ 1-e-ke）ssmax= *1/（ 1-e-ke） ssmin = *e-ke*1 /（ 1-e-ke）CL=RE/CssRE：單位時間消除的藥量RA：單位時間給藥量等量多次用藥的藥時曲線特點：坪濃度高低與單位時間給藥量成正比坪濃度高限與低限之間的波動幅度取決于A和。每日用藥量相同時，與每次用藥量成正比；與給藥次數(shù)成反比。ssmax= *1/（ 1-e-ke） ssmin = *e-ke *1/（ 1-e-ke）趨坪時間需要45個半衰期，達穩(wěn)態(tài)后給藥量等于消除量n足夠大時， e-nke 0達坪時間T= n*=x*t1/2 e-nke = e-ke x*t 1

18、/2 =(1/2)x(1/2)5 =0.031 0 和D對 Css的影響增大， D 不變 ， Css下降 ，波動不變.減小， D 不變 ， Css上升 ，波動不變.不變， D增大 ， Css上升 ，波動增大.不變， D減小 ， Css下降 ，波動減小.總D不變, 增大 , 波動增大.總D不變, 減小 , 波動減小.八、積累系數(shù)（R） 藥物達穩(wěn)態(tài)的平均血藥濃度（C ）與一次給藥后的平均血藥濃度（C1）之比值稱為積累系數(shù) R=C/C1=1/(1-e-k) Cssmax= C*1/（ 1-e-ke） 與C的比值Cssmin =A *e-ke*1 /（ 1-e-ke）與C* e-ke的比值。 九、負荷

19、劑量(loading dose) 凡使首次給藥達到穩(wěn)態(tài)水平的劑量稱為負荷量1、等量等間隔給藥（靜脈推注或血管外途徑給藥 ：D， 。）Cssmax= C *1/（ 1-e-ke） Cssmin =C*e-ke *1/（ 1-e-ke）D L= Cssmax*Vd= Vd* C *1/（ 1-e-ke） =D* 1/（ 1-e-ke） 按半衰期給藥：2、靜脈滴注 (滴速RA=D/）DL=C s s*V d = 十、生物利用度(biovailability) 指藥物吸收進入血液循環(huán)的速度和程度 。是生物藥劑學(biopharmaceutics)的一項重要參數(shù)；是評價藥物制劑質(zhì)量的重要指標；是選擇給藥

20、途徑重要依據(jù)之一 。程度：絕對生物利用度(F) =口服AUC/靜注AUC 相對生物利用度= 受試品的AUC/ 參比品的AUC 速度：Cmax,Tmax. 生物利用度還應(yīng)包括藥物吸收速率,對一次給藥見效的藥物, 吸收速率更為重要 。吸收量相同的三種制劑的藥-時曲線最小中毒濃度最小有效濃度ABC時間血漿濃度一級動力學一室模型血管外途徑給藥：Ka吸收速率常數(shù)，反映藥物從給藥部位吸收進入體循環(huán)快慢的指標。假設(shè)吸收為一級過程：X:體內(nèi)藥量；K：消除速率常數(shù)；Ka：吸收速率常數(shù)；X a：吸收部位殘留的藥量t=0,Xa=X0=FD,X=0CmTmC=0時，t=Tm=或 第二節(jié)臨床給藥方案設(shè)計與調(diào)整一、給藥方

21、案設(shè)計 （一）單劑量給藥方案 鎮(zhèn)痛藥，催眠藥，肌松藥，診斷用藥等通常一次性給藥，劑量如何計算？ 根據(jù)參數(shù)和有效血濃求劑量，公式如下： 靜注 例1：某鎮(zhèn)痛藥t 1/2=2h，Vd=100L，血濃低于0.1mg/L時痛覺恢復(fù)，為保持手術(shù)后6h不痛，求給藥劑量D？0.1mg/L6hC0=?解1：將t1/2=3h, Vd=100L, C0.1mg/l代入 D= 0.11002 6/3 = 40 mg 解2：由公式C=C0e-Kt，兩邊取對數(shù) 先求 C0 再求 D D= C0 Vd 將 k = 0.693/3 = 0.231 h-1, t = 6 h, C = 0.1 mg/l = 100g/l代入 l

22、og C0 = log 100 +0.231*6/2.303 = 2.60 C0 = 398.11g/l 代入 所以 D = C0 Vd = 398.11100 = 39.840 mg口服例2：某口服藥F=90%，Ka=1.0h-1 , Vd=1.1L/kg， t 1/2=50h?；颊唧w重50kg, 期望給藥8h后血濃度仍維持0.6g/ml，求給藥劑量D？解：將k=0.693/50=0.01386 h-1 , F=0.9，Ka=1.0h-1 , Vd=1.150=55L , C= 0.6g/ml ，t =8h 代入公式 CVd(ka-k) 0.655（1-0.01386） 32.543得 D=

23、 = = = 40.41mg Fka(e-kt-e-kat) 1 0.9 (e-0.01386 8 -e -18 ) 1 0.9 0.8947應(yīng)給藥40mg。(二)多次給藥方案 多數(shù)藥物需要反復(fù)給藥，如何確定 D、 ？ 1 .根據(jù)Css(max)、Css(min)維持劑量：D=Css(max)-Css(min)Vd lnC ss(max)- ln C ss(min)給藥間隔： = KCs s maxMTC最大治療劑量Cs s minMIC最小治療劑量Cs s min=C s s max*e-k 負荷劑量：D L= Cssmax*Vd= Vd* C *1/（ 1-e-ke）=D* 1/（ 1-e

24、-ke） =DR按半衰期給藥：例3：某藥靜脈注射，已知t =8h，V d=140L。若要求 C s s (max) 5.0g , C s s(min)2.5 g ,求最適D, 和DL?若要求 C s s(max) 5.5g ,每8h給藥一次，求D?若注射劑量為400mg, 欲使C s s(min)1.55g /ml ,求?解： 將 C s s(max) =5.0g ,Css(min)=2.5 g/ml , Vd=140L， k=0.693/8=0.08663分別代入公式，得 D=C s s(max)-C s s(min)V d=（5.02.5)140=350mg 由于 = t 1/2 故DL

25、= 2D=700mg 將C s s(max) =5.5g/ml , Vd=140L，k=0.08663, =8h 代入公式 D max = C s s(max)V d(1-e-K ) 得 =5.5/ml 140 (1-e-0.08663 )=385mg若要求 C s s(max) 5.5g ,每8h給藥一次，劑量應(yīng)為385mg解： 將 Css(min)=1.55 g /ml , Vd=140L，k=0.08663,D=400mg代入公式 D = Css(min)Vd(e K -1) 得 400= 1.55 140 (e-0.08663 -1) =12h欲使,Css(min) 1.55g/ml

26、,每12h給藥400mg為宜 2. 根據(jù)（平均Css)設(shè)計給藥方案 當多次給藥至穩(wěn)態(tài)時： F D/ = ClsCss （F為吸收分數(shù) ,Cls為總清除率） 例4：患者體重50kg,口服地高辛治療欲維持血濃平均Css =1.44 g/l，已知 t 1/2=40h，Vd=6L/kg , F=0.80 ,若每天給藥一次，求給藥劑量D？解：將Css =1.44 g/l， Vd=6 50=300L ，k=0.693/40 ，=24h代入公式得：D= 1.443000.693/4024）/0.8=224.5 g 0.25mg臨床每日維持量0.25mg 例5：普魯卡因酰胺膠囊F=0.85, t =3.5h,

27、 Vd=2.0L/kg。若患者每4h口服一次， 劑量為7.45 mg/kg, 求 平均Css？若要保持求平均Css為6 g/ml，每4h給藥一次，求D?若口服劑量為500mg,體重為70kg的患者，要維持平均Css為4g /ml ,求?解： 3、靜脈滴注給藥方案：確定（1）滴注劑量D ； (2)滴注速率K0 （D/）；（3）負荷劑量DL 靜脈恒速滴注一房室 模型血藥濃度方程：當 t 時，穩(wěn)態(tài)血藥濃度滴注速率 k0 = Cs s k V d 滴注劑量 D = k0 t 負荷劑量 DL = CssVd = k0 / k 4、 按t1/2確定給藥方案 （1）據(jù)t1/2確定 適用大多數(shù)藥，其優(yōu)點：安全

28、，因為不會造成體內(nèi)很大累積T 1/230min8h30min24h 8hT 1/2 24h （2）負荷劑量加倍 條件： = t1/2 優(yōu)點：迅速控制病情，達到有效血濃 例：抗生素控制感染；苯妥英鈉控制心率失常二、 給藥方案的調(diào)整ClT(總清除率）=ClH (肝清除率）+ ClR (腎清除率）Cl=K(消除速率常數(shù)）Vd根據(jù)公式：平均Css= FD（Vdk ）如k減少，則平均Css增高，應(yīng)減少D或加大，使平均Css不變 FD FD k調(diào)整D： = 得 D= D Vdk Vdk k （） FD FD k 調(diào)整 ： = 得 = Vdk Vdk k （）（一）肝功能障礙病人藥動學變化與給藥方案調(diào)整肝清

29、除率ClH=Q(血流量）E(肝提取率）血流限定性藥物(肝提取率0.7）,其ClH主要取決于肝血流。有：利多卡因、嗎啡、哌替啶、普萘洛爾 、硝酸甘油等。首過效應(yīng)明顯，劑型改變意義不大；能夠消除所有到達肝臟的藥物，消除速率取決于全血濃度，蛋白結(jié)合率影響不大；肝藥酶活性較強，輕微改變對清除率影響不大。能力限定性藥物(肝提取率0.3）,其ClH主要取決于肝內(nèi)在清除率。有：氨芐西林、氯霉素、地西泮、潑尼松等。首過效應(yīng)小；消除速率取決于游離濃度，蛋白結(jié)合率影響清除率；肝藥酶活性低，決定清除率。肝病時肝提取率下降，藥物作用增強。首過效應(yīng)明顯的F增大（F=1-E)。如E從0.8降到0.4時F為3倍。臨床肝功能

30、試驗不能反應(yīng)肝提取率，要根據(jù)用藥的利弊 、用藥經(jīng)驗和血藥濃度監(jiān)測來調(diào)整。（二）腎功能障礙病人藥動學變化與給藥方案調(diào)整1、Wanger法 2、重復(fù)一點法 Wanger法 K =Knr + Kr K ：藥物一級消除速率常數(shù) Knr：非腎消除速率常數(shù) Kr：腎消除速率常數(shù) 腎功能改變后， Knr保持不變： K =Knr + a Clcr Knr、 a 及正常K值可查表得到。經(jīng)驗公式 男性 Clcr = antilog(2.0080 1.19 logCcr) 女性 Clcr = antilog（1.8883 1.20 logCcr) Clcr可由血清肌酐濃度（Ccr）換算而得CcrCcr（小兒）（ A

31、：年齡；W：體重；H：身高）例7：40歲男性腎功能損害患者，體重60kg, 用慶大霉素治療感染，已知Ccr = 1.8 mg %, knr = 0.02h-1 , = 0.0028, k = 0.3h -1 , D = 80 mg, = 8h, 求 D?解：將已知各數(shù)值分別代入公式，得 (140Y)W (140 40)60Clcr = = = 46.3ml/min 72Ccr 721.8k= knrClcr= 0.020.002846.3 = 0.15h1 k 0.15D = D = 80 =40mg k 0.30該腎功能損害患者，慶大霉素調(diào)整后劑量應(yīng)為40mg。 第三節(jié)治療藥物監(jiān)測（ther

32、apeutic drug monitoring , TDM） 治療藥物監(jiān)測是以藥代動力學原理為指導(dǎo)，分析測定藥物在血液或其它體液中的濃度，用以評價療效或確立給藥方案，使給藥方案個體化。概念傳統(tǒng)的治療方法 : 平均劑量給藥不能使全體用藥者獲得滿意的療效。原因：機體因素（如生理功能，疾病狀況不同）藥物因素（如藥物劑型、給藥途徑及生物利用度的差異）。有些藥物醫(yī)生可以根據(jù)：臨床表現(xiàn)-癥狀、體征的改善（如降壓藥、解熱鎮(zhèn)痛藥），生化指標血糖、血脂的變化（如降糖藥、降脂藥）來判斷藥物效應(yīng)，據(jù)此調(diào)整病人用藥方案。 很多藥物缺乏衡量治療效應(yīng)的客觀指標，對獲滿意療效的最適劑量不易用上述方法加以確定。例如抗癲癇藥苯

33、妥英鈉、抗心律失常藥普魯卡因胺。 TDM的開展改變了按常規(guī)固定劑量用藥的傳統(tǒng)做法。血藥濃度監(jiān)測有助于實現(xiàn)劑量個體化，并可解釋藥物常量時無效或中毒的原因。 TDM的理論基礎(chǔ)實施TDM 的基本條件 1.血藥濃度與藥理效應(yīng)藥物濃度變化可以反映藥物作用部位的濃度變化。效應(yīng)作用部位的藥物濃度血藥濃度劑量藥物與受體可逆結(jié)合，產(chǎn)生藥理作用。大多數(shù)藥物，藥理作用的強弱和持續(xù)時間，與藥物在受體部位的濃度成正比，而血液中藥物濃度間接的反映了藥物在受體部位的濃度。分布由于存在諸多可能影響血藥濃度的因素，導(dǎo)致劑量與血藥濃度之間相關(guān)性較差。42例癲癇病人服用相同劑量（每天300mg）的苯妥英鈉時，在有效血濃范圍（102

34、0ug/ml）的僅11例，低于10ug/mL的有23例。如普萘洛爾，同樣劑量時血藥濃度的個體差異達20倍。血濃與藥效密切相關(guān)： 苯妥英鈉10 ug/ml（無效） 1020 ug/ml（抗癲癇、抗心率失常） 2030 ug/ml（眼球震顫） 3040 ug/ml（運動失調(diào)） 40 ug/ml（精神異常）相同血藥濃度對不同種屬的動物有極為相似的藥理效應(yīng)。保泰松抗炎有效劑量在人和兔分別為10mg/kg和300mg/kg,但有效血濃都在1020ug/mL之間。2.有效濃度范圍與目標濃度策略藥理作用與血藥濃度之間的相關(guān)性比藥理作用與劑量的相關(guān)性要好。.影響血藥濃度的因素 （）藥物的不同制劑(藥物粒徑大小

35、 、多晶型藥物的不同晶型 、藥物的鹽類 、制劑的敷料、制備工藝不同 ）。（）藥物的相互作用。藥物因素（）生理因素：年齡對血藥濃度有較明顯的影響 。（）病理因素：尤其肝、腎功能損害的影響。（）遺傳因素：影響藥物代謝的遺傳因素 ：乙?；x 肝臟的羥基化代謝 細胞色素P450 葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏 。機體因素環(huán)境因素肝藥酶誘導(dǎo)劑和抑制劑（包括藥物、農(nóng)藥和食品添加劑），聯(lián)合用藥的藥動學相互作用等。 1判斷藥物治療的依從性 病人是否按醫(yī)囑上的劑量方案用藥？ 2 生物利用度的差異：不同廠家或不同批號的藥品，因生物利用度差異而影響臨床療效。 3 藥代動力學的差異；以生物轉(zhuǎn)化的差異最為重要。 4藥物相

36、互作用的影響：藥酶的誘導(dǎo)或抑制，藥物與血漿蛋白的結(jié)合被另一藥置換，藥物從腎小管的主動分泌被另一藥抑制等等 。 TDM的臨床應(yīng)用TDM的適用范圍哪些情況下需要進行TDM 1治療血藥濃度范圍狹窄的藥物，如強心苷類、鋰鹽等。2藥代動力學個體差異較大的藥物，如普萘洛爾（20倍） 、普魯卡因胺（ 快慢乙?；┑取?藥物的中毒反應(yīng)與自身疾病狀態(tài)難以區(qū)別的藥物，如苯妥英鈉、普魯卡因胺等。 4具有非線性藥代動力學特征的藥物，如苯妥英鈉、水楊酸、茶堿等。5肝腎功能不全的患者使用主要經(jīng)肝代謝消除（利多卡因、茶堿等）或腎排泄（氨基甙類抗生素等）的藥物時，胃腸道功能不良的患者口服某些藥物時。 6合并用藥產(chǎn)生相互作用影

37、響療效時。7長期用藥的患者依從性差，不按醫(yī)囑用藥，病情需要時。8各種原因引起的藥效變化，如長期用藥產(chǎn)生耐藥性；誘導(dǎo)或抑制肝藥酶活性而引起藥效降低或升高；以及原因不明的藥效變化。9常規(guī)劑量下出現(xiàn)毒性反應(yīng)，診斷和處理藥物過量中毒，以及為醫(yī)療事故提供法律依據(jù)。10當患者血漿蛋白含量低時，需要測定血中游離藥物濃度，如苯妥英鈉。 下列情況不必測定血濃：1毒性低，不需要劑量個體化。2有客觀、簡便的觀察藥物作用的指標一個良好的臨床指標總是優(yōu)于血藥濃度。 下列情況測定血濃不能說明問題：1血藥濃度不能預(yù)測藥理作用強度時。2作用于局部的藥物，但測定局麻藥血濃可了解藥物自局部消失和全身中毒情況。表中列出了目前臨床上較多進行監(jiān)測的藥物，表中藥物在確定是否監(jiān)測時，仍應(yīng)考慮是否有臨床意義。 作 用 類 別強心苷類抗心律失常藥抗癲癇藥三環(huán)類抗抑郁癥藥抗狂躁藥抗哮喘藥氨基糖苷類抗生素其他抗生素抗腫瘤藥抗風濕藥免疫抑制劑 藥 物洋地黃毒苷，地高辛普魯卡因胺，利多卡因苯妥英鈉，苯巴比妥阿米替林，丙米嗪鋰鹽茶堿慶大霉素氯霉素假氨蝶呤水楊酸環(huán)孢素TDM的臨床指征在決定TDM前應(yīng)當明確的有關(guān)TDM臨床指征的一般性原則：（1）病人是否使用了適合其病癥的最佳藥物？（2）藥效是否不易于判斷？若有則無需TDM。（3）血藥濃度與藥效間的關(guān)系是否適用于病情？例如氨基糖苷類治療下尿道感