絕經后晚期乳腺癌內分泌治療課件

1、絕經后晚期乳腺癌內分泌治療策略 乳腺癌各期的治療策略新輔助治療輔助治療早期或部分局部晚期(可手術)姑息/挽救性治療放療內分泌治療化療+靶向治療放療內分泌治療化療+靶向治療晚 期(復發(fā)或轉移)手術放療內分泌治療化療+靶向治療一線/二線/三線CONTENT內分泌治療在晚期乳腺癌綜合治療中的重要地位絕經后晚期乳腺癌內分泌治療的選擇歐洲指南推薦：內分泌治療是激素受體陽性轉移性乳腺癌患者的首選只要患者為激素敏感型，就應盡可能讓她們接受持續(xù)的內分泌治療2由于化療相關的毒性，對于合適的患者應盡可能地延長內分泌治療2化療應當留到患者出現(xiàn)激素抵抗時才使用21. Cardoso F, et al. Ann Onc

2、ol 2011; 22(S6):vi25-vi30. 2. Robertson JFR, et al. Eur J Cancer 2005; 41:346-356.2011 ESMO指南：除非腫瘤為臨床進展性疾病必須得到快速緩解或腫瘤對內分泌治療是否敏感存有疑慮，內分泌治療是激素受體陽性轉移性乳腺癌患者的首選1首部晚期乳腺癌國際專家共識指南(ABC1)內分泌治療是激素受體陽性疾病患者的首選，即使在有內臟轉移的疾病中，除非存有對內分泌耐藥的顧慮或證據或需要疾病快速緩解Cardoso F, et al., 1st International consensus guidelines for adv

3、anced breast cancer (ABC 1), The Breast (2012)中國指南推薦:原則上疾病進展緩慢的激素反應性乳腺癌患者可以首選內分泌治療中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會. 中國癌癥雜志 2011; 21(5):367-417.原則上疾病進展緩慢的激素反應性乳腺癌患者可以首選內分泌治療進展緩慢的復發(fā)轉移性乳腺癌的特點原發(fā)和(或)復發(fā)轉移灶腫瘤組織ER陽性和(或)PR陽性1術后無病生存期較長的復發(fā)轉移患者1如術后2年后出現(xiàn)復發(fā)轉移僅有軟組織和骨轉移，或無明顯癥狀的內臟轉移1如非彌散性的肺轉移和肝轉移，或腫瘤負荷不大且不危及生命的其他內臟轉移晚期一線內分泌治療達到完全緩解、部

4、分緩解或疾病穩(wěn)定6個月或以上的患者二線治療也應首選內分泌治療，而非化療21. 中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會. 中國癌癥雜志 2011; 21(5):367-417. 2. Utsumi T, et al. Breast Cancer 2007; 14(2):194-199.內分泌治療是乳腺癌綜合治療中不可或缺的部分內分泌治療是激素受體陽性晚期乳腺癌患者的主要治療方法之一，在乳腺癌的綜合治療中占有重要的地位適合內分泌治療的患者特點：術后無病生存期較長的復發(fā)轉移患者；僅有軟組織和骨轉移，或無明顯癥狀的內臟轉移患者；晚期一線內分泌治療臨床獲益達到6個月或以上CONTENT內分泌治療在晚期乳腺癌綜合治

5、療中的重要地位絕經后晚期乳腺癌內分泌治療的選擇乳腺癌內分泌治療歷史1896年 Beatson用卵巢切除治療乳癌肺轉移1939年 Urich用雄激素治療乳腺癌1940年 Haddow用雌激素治療乳腺癌1945年 Huggins用腎上腺切除治療晚期乳癌1966年 Jensen發(fā)現(xiàn)ER1971-72 Schally/Guilleman等發(fā)現(xiàn)LHRH1977年 FDA批準三苯氧胺上市1981年 AG用于治療乳癌aminoglutethimide(氨苯哌酮)1984年 甲地孕酮用于治療乳癌1990年 戈舍瑞林用于治療晚期乳癌1992年 蘭他隆上市1995年 阿那曲唑上市 1997年 來曲唑上市1999年

6、 依西美坦上市2002年 FDA批準阿那曲唑用于治療早期乳癌2002年 FDA批準氟維司群用于晚期乳腺癌1. 中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會. 中國癌癥雜志 2011; 21(5):367-417. 2. Utsumi T, et al. Breast Cancer 2007; 14(2):194-199.乳腺癌內分泌治療藥物的作用機制降低雌激素水平代表藥物：LHRHa (戈舍瑞林)、AI (阿那曲唑、來曲唑、依西美坦)部分阻斷雌激素受體活性代表藥物：三苯氧胺全部阻斷雌激素受體活性代表藥物：氟維司群其他作用機制代表藥物：孕激素、雌激素、雄激素LHRH(下丘腦)絕經后絕經前促性腺激素(FSH +

7、LH)促腎上腺皮質激素(ACTH)腎上腺垂體雌激素雄激素 雌激素外周轉換卵巢GnRHa 下調LHRH 受體(芳香化酶)芳香化酶抑制劑AISERMER下調節(jié)劑乳腺癌內分泌治療的作用機制絕經后晚期乳腺癌內分泌治療的選擇一線二線三線及之后?ABC1專家共識： ER+/HER2 negative ABCCardoso F, et al., 1st International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 1), The Breast (2012)ER+/HER2 陰性 ABC對于絕經后患者，AI是首選一線內分泌治療藥物；然而，

8、他莫昔芬仍是可行的治療選擇。必須考慮輔助內分泌治療的類型與持續(xù)時間Cardoso F, et al., 1st International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 1), The Breast (2012)總投票數(shù)32支持：94%棄權：6%LoE：1A三苯氧胺晚期一線研究Muss HB, et al. Semin Oncol 1985; 12(1 Suppl1):55-61.復發(fā)或轉性乳腺癌ER+或PgR+或均未知年齡50歲或絕經至少2年(N=124)醋酸甲地孕酮40mg PO 每日4次他莫昔芬10mg PO b

9、id醋酸甲地孕酮40mg PO 每日4次他莫昔芬10mg PO bidRPD主要研究終點醋酸甲地孕酮他莫昔芬ORR (%) 全組2931 內臟轉移037阿那曲唑對比三苯氧胺Bonneterre et al. Cancer 2001; 92: 22472256.多中心、隨機、雙盲試驗絕經后適用內分泌治療的晚期乳腺癌患者隨機 1:1阿那曲唑 1mg /日 + 安慰劑(n=511)三苯氧胺 20mg /日+ 安慰劑(n=510)主要研究終點至腫瘤進展時間(TTP)腫瘤客觀緩解率 耐受性次要研究終點至治療失敗時間 (TTF)緩解/臨床獲益持續(xù)時間阿那曲唑顯著延長TTP(激素受體陽性患者)Bonnete

10、rre et al. Cancer 2001; 92: 22472256.06121824303642至進展時間 (月)未進展百分比020406080100阿那曲唑三苯氧胺中位 TTP (月)阿那曲唑 (n=305)6.410.7三苯氧胺 (n=306)P=0.022 激素受體陽性腫瘤患者的合并分析來曲唑晚期一線研究：PO25研究前瞻性分析顯示，在研究的前24個月，來曲唑較他莫昔芬顯著延長OS對于未交叉患者的探索性分析顯示，來曲唑較他莫昔芬有14個月的OS獲益Mouridsen HT. Breast Cancer Res Treat 2007; 105(S1):19-29.絕經后晚期乳腺癌(N

11、=907)來曲唑2.5mgPO qd (n=453)他莫昔芬20mg PO qd (n=454)RPD*進展后允許交叉來曲唑他莫昔芬P值中位TTP (主要終點) (月)9.46.00.0001ORR (%)32210.0002PO25研究主要研究終點Mouridsen HT. Breast Cancer Res Treat 2007; 105(S1):19-29.1.00.80.60.40.20.001224364860時間 (月)無進展率來曲唑 (n=453)，中位TTP 9.4個月他莫昔芬 (n=454)，中位TTP 6.0個月HR=0.72P0.00012011 NCCN中國版治療指南推

12、薦NCCN乳腺癌臨床實踐指南(中國版) 2011年第一版.目前指南推薦一線內分泌治療應使用AI、TAM,今后是否有其他新選擇？氟維司群晚期一線治療的研究：FIRSTRobertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.激素受體陽性絕經后乳腺癌一線治療的隨機 (1:1)、II期、 開放研究(n=205)氟維司群 500 mg(500 mg i.m. 第0、14、28天，之后每28天治療)n=102阿那曲唑1 mg(1 mg p.o. 每日)n=103進展進展FIRST研究主要終點：CBRCBR (%)74/10269/103OR=1.30; 95%CI=0.7

13、2-2.38P=0.386Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.氟維司群組TTP顯著延長Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.氟維司群 500mg阿那曲唑 1 mg中位TTP (月)23.413.11.00.80.60.40.20.00612182430364248時間 (月)HR=0.6695%CI=0.47-0.92P=0.01阿那曲唑 (n=103)氟維司群 (n=102)無進展生存患者的比例可否兩個作用機制不同的藥物聯(lián)合？SWOG 0226：研究設計組1阿那曲唑：1mg PO qd組

14、2阿那曲唑：1mg PO qd 氟維司群 250mg負荷劑量(氟維斯群500mg d0，250mg d14，250mg d28 之后 250mg /月) RMehta RS, et al. Presented at 2011 SABCS.主要研究終點：PFSS0226：PFS 及 OS(所有符合入組條件患者，n=694)Mehta RS, et al. Presented at 2011 SABCS.絕經后晚期乳腺癌內分泌治療的選擇一線二線三線及之后?AI三苯氧胺氟維司群ABC1專家共識： ER+/HER2陰性 ABCCardoso F, et al., 1st International c

15、onsensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 1), The Breast (2012)ER+/HER2- ABC 尚不清楚AI后的最佳治療，可選的藥物包括但不限于他莫昔芬，另外的AI(不同的作用機制)，氟維司群與醋酸甲地孕酮Cardoso F, et al., 1st International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 1), The Breast (2012)LoE：1A總投票數(shù)30支持：97%棄權：3%阿那曲唑對比甲地孕酮Buzdar AU, et

16、al, Cancer 1998; 83:1142-1152.隨機分組 阿那曲唑10mg po, qd(n=248)阿那曲唑1mg po, qd(n=263)甲地孕酮40mg po, qid(n=253)主要終點至腫瘤進展時間(TTP)緩解率安全性次要終點至治療失敗時間(TTF)緩解持續(xù)時間總生存期三苯氧胺治療后復發(fā)的絕經后晚期乳腺癌阿那曲唑10mg與阿那曲唑1mg相比沒有顯現(xiàn)優(yōu)勢主要研究終點TTP1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.005101520253035404550時間 (月)A 1mg (CR/PR/SD)-18.3 monthsMA (CR/PR/SD)

17、-15.7 monthsA 1mg (其他)-3monthsMA (其他)-3months進展率阿那曲唑顯著延長OSBuzdar AU, et al, Cancer 1998; 83:1142-1152.生存率 (%)至死亡時間 (月)0102030450.00.20.40.60.81.0阿那曲唑甲地孕酮P20%發(fā)生率：兩個高劑量組約20%；低劑量組僅2%Abrams J, et al. J Clin Oncol 1999; 17:64-73.轉移性乳腺癌既往未接受或接受過1次內分泌治療既往未接受針對轉移性疾病的化療(N=368)醋酸甲地孕酮160mg/d醋酸甲地孕酮1600mg/dR醋酸甲地

18、孕酮800mg/d醋酸甲地孕酮160mg/d800mg/d1600mg/dORR (%)232727中位緩解持續(xù)時間 (月)17148中位OS (月)282429中位隨訪8年結果證明醋酸甲地孕酮遞增劑量治療轉移性乳腺癌無優(yōu)勢甲地孕酮 vs. 伏羅唑伏羅唑組的惡心、熱潮紅、關節(jié)痛、上呼吸道感染、厭食與感覺異常更多醋酸甲地孕酮呼吸苦難、食欲增加、體重增加更多客觀緩解患者中，伏羅唑組的精神狀態(tài)改善情況優(yōu)于醋酸甲地孕酮絕經后晚期乳腺癌的二線治療既往他莫昔芬治療進展(N=452)伏羅唑 2.5mg/d醋酸甲地孕酮40mg/d 每日四次R伏羅唑 醋酸甲地孕酮P值ORR (%)9.76.80.24CBR (

19、%)23.527.20.42中位緩解持續(xù)時間 (月)18.212.50.074印不良事件中止治療 (%)3.16.20.18Goss PE, et al. J Clin Oncol 1999; 17:52-63.對于他莫昔芬治療失敗的絕經后晚期乳腺癌患者，伏羅唑耐受良好且與醋酸甲地孕酮同樣有效甲地孕酮 vs. 法羅唑兩組TTP、TTF與生存期均相似兩組毒性相似，主要為水腫、高血壓、輕微胃腸道癥狀Goss PE, et al. J Clin Oncol 1999; 17:52-63.晚期乳腺癌的二線治療(N=96)法羅唑 (n=46)醋酸甲地孕酮(n=50)R法羅唑 醋酸甲地孕酮ORR (%)7

20、6作為晚期乳腺癌的二線治療，法羅唑與醋酸甲地孕酮同樣有效甲地孕酮部分研究匯總StudyLine of treatmentORRCBRDoRTTPAbrams J, et al. J Clin Oncol 1999;(N=368) 一線及部分二線23-27%NA8-17月7-8.3月Goss PE, et al. J Clin Oncol 1999（N=452）二線6.8%27.2%12.5月NABuzdar AU, et al, Cancer 1998（N=516）二線12.2%40.3%NA4.6月Kaufmann M, et al. J Clin Oncol 2000（N=769）二線12

21、.4%NA17.7個月4.1月由于與三苯氧胺、AI等藥物相比，甲地孕酮療效稍遜，且出現(xiàn)體重增加、水腫、惡心、子宮痙攣和類似庫欣綜合征等不良反應發(fā)生率較高。所以目前多應用于終末期伴有惡液質的患者。Exemestane Versus Anastrozole as Front-LineEndocrine Therapy in Postmenopausal Patients Antonio Llombart-Cussac, et al. Cancer January 1, 2012復發(fā)或轉性乳腺癌ER+或PgR+絕經后未接受針對晚期疾病的內分泌治療依西美坦25mg/天（N=47）阿那曲唑1mg/天（N

22、=50）依西美坦25mg/天（N=16）阿那曲唑1mg/天（N=12）RPD研究終點依西美坦阿那曲唑ORR (%)（主要終點）1723 CBR2834 TTP（一線），月6.0812.07一線治療TTPAntonio Llombart-Cussac, et al. Cancer January 1, 2012二線治療TTPAntonio Llombart-Cussac, et al. Cancer January 1, 2012Sequential Treatment with Exemestane and Non-Steroidal Aromatase Inhibitors in Advan

23、ced Breast CancerGianfi lippo Bertelli,et al, Oncology 2005;69:471477按既往治療情況分層（非隨機） 依西美坦25 mg/天(n=40)依西美坦25 mg/天(n=23)主要終點：臨床獲益率（CBR）絕經后晚期乳腺癌HR+或未知可接受過1個AI治療來曲唑2.5mg或阿那曲唑1mg/天（n=18）未接受過AI接受過AI接受過NAI主要研究終點：CBRGianfi lippo Bertelli,et al, Oncology 2005;69:471477絕經后晚期乳腺癌內分泌治療的選擇一線二線三線及之后AI三苯氧胺氟維司群AI氟維司

24、群三苯氧胺甲地孕酮可選藥物同二線，需根據之前的治療方案個體化處理二線內分泌治療的選擇及注意事項盡量不重復使用一線治療用過的藥物他莫昔芬治療失敗的絕經后患者可選芳香化酶抑制劑或氟維司群一類芳香化酶抑制劑治療失敗患者可選另外一類芳香化酶抑制劑、氟維司群或孕激素二線內分泌治療之后的內分泌治療有效選擇，尚缺乏高水平的證據供參考內分泌治療耐藥后，除了化療是否還有其他選擇？BOLERO-2：依西美坦 依維莫司Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-7.*每組均有50%的患者接受3次治療 絕經后激素受體陽性晚期乳腺癌既往非甾體類AI治療后進展*(N=724

25、)依西美坦 25 mg/d +依維莫司 10 mg/d(n = 485)依西美坦 25 mg/d +安慰劑(n = 239)治療直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性R分層因素：既往內分泌治療的敏感程度內臟轉移與否主要終點：PFS (研究者評估)次要終點：ORR、OS、CBR、安全性2:1BOLERO-2：更新PFS結果Piccart-Gebhart MJ, et al. 2012 ASCO Abstract 559.1008060402000122436486072849610812010080604020001224364860728496108120時間 (周)時間 (周)依維莫司 (n=48

26、5)：中位7.8個月安慰劑 (n=239)：中位3.2個月HR=0.4595%CI=0.38-0.54P0.0001當?shù)卦u估中心評估患者 (%)患者 (%)依維莫司 (n=485)：中位11.0個月安慰劑 (n=239)：中位4.1個月HR=0.3895%CI=0.31-0.48P0.0001依維莫司和內分泌藥物的聯(lián)合可能增加毒性Adverse eventEverolimusN = 482% G3-G4 (%G1-G4)PlaceboN = 238% G3-G4 (%G1-G4) Stomatitis 8 (56) 1 (11)Anemia 6 (16) 1 (4)Dyspnea 4 (18)

27、 1 (9)Hyperglicemia 4 (13) 1 (2)Fatigue 4 (33) 1 (26)Pneumonitis 3 (12) - (-)Baselga J et al, New Engl J Med 366: 520-9, 2012并增加因不良反應所致的停藥和退組Due to adverse eventsConsent withdrawalNo. deaths attributed to adverse events19%4%5%2%71EverolimusN = 482PlaceboN = 238Baselga J et al, New Engl J Med 366: 520-9, 2012FDA批準依維莫司適應癥FDA于2012年7月20日批準依維莫司聯(lián)合依西美坦治療HR受體陽性，HER2陰性經來曲唑或阿那曲唑治療后的絕經后乳腺癌患者TAMRAD 研究：三苯氧胺依維莫司Hortobagyi GN,