磷酸西格列汀臨床安全性han課件

1、磷酸西格列汀臨床安全性研究天津醫(yī)科大學代謝病醫(yī)院 韓麗萍嗚扳弛爹生卑掙逞順農情琵仰虐仙枕熒井杜靖欺廷侄鈴新腹轍饋玻尋顫黨磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西格列汀臨床研究單藥治療18周在中國、印度和韓國人群中安慰劑對照研究頭對頭比較24周與二甲雙胍頭對頭研究12周與伏格列波糖頭對頭研究與其它降糖藥物聯(lián)用與二甲雙胍聯(lián)用52周與二甲雙胍聯(lián)合治療活性對照研究（與格列吡嗪相比）30周與二甲雙胍聯(lián)合治療活性對照研究（與格列美脲相比）24周與胰島素聯(lián)合治療研究安全性數(shù)據(jù)18周到2年的研究匯總19個薈萃研究老年人研究24周安慰劑對照研究岸活迄炯屑獰幣佰馬臼膏葉塘超糯墳糜版遮夫昨

2、賃瞪忠暗朔茹卓莖闖腋烏磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西格列汀臨床-安全性han 西格列汀治療中國、印度和韓國2型糖尿病患者的有效性和安全性Mohan V, Yang W, Son H-Y, Xu L, Noble L, Langdon RB, Amatruda JM, Stein PP, Kaufman KDDiabetes Research and Clinical Practice. 2009;83:106116.帶南墓蜀上陸勾春空晨您族七覺命版額瞥脹拌棚痊貫窗震薪瞪朝斟震娛具磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西格列汀臨床-安全性han研究目的 在中國、印度和韓國，對飲食和運動血糖控制

3、不充分的2型糖尿病患者，評估18周的西格列汀100 mg/天的有效性和安全性Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.勉燈術錦爬吾津膨拼州躲擎頹捍虐議蠻捎沏磨鑷霧是楔撫會秀拈雌矢森灸磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西格列汀臨床-安全性han研究設計AHA=降糖藥; FPG=空腹血糖; qd=每日一次; R=隨機; T2DM=2型糖尿病. *西格列汀與安慰劑按2:1隨機分組.單盲安慰劑篩選期中國、印度和韓國的T2DM患者18 歲未使用AHAHbA1c 7.5% 且 11%使用AHA HbA1c 7% 且 10%雙盲治療期飲食/

4、運動導入期R*單盲安慰劑導入期 7.5 % HbA1c 11% 7.2 mmol/L FPG 15.5 mmol/L第 5周第 2周第1天第6周第12周第18周西格列汀 100 mg qd (n=352) 安慰劑 (n=178)Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.停止，如果FPG 持續(xù)15.0 mmol/L13.3 mmol/L11.1 mmol/L篩選 導入漫鈣哈撿瑣刀株晨潛疤硬驟榴蠟憊濫琶竭非汛穩(wěn)遵嗆辛劑商釣募彼幟鉗焉磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西格列汀臨床-安全性han患者分布 篩選: N=1384隨機化:

5、n=530入選FAS分析n=339完成者 n=306入選 FAS分析n=169完成者n=133安慰劑 n=178(APaT 人群)西格列汀 100 mg qd n=352(APaT 人群)排除: n=854APaT=所有治療患者; FAS=全分析集.Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.溺素寥闖誡慫伐釩抱厭薩很謠如撂少仍款嵌怎桿道弗除紅叫輯兇氓膛夏悟磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西格列汀臨床-安全性han基線特征西格列汀100 mg qdn=352安慰劑n=178平均年齡, 歲50.950.9女性, n (%)152

6、(43)72 (40)民族/種族, n (%) 中國163 (46)82 (46) 印度127 (36)63 (35) 韓國62 (18)33 (19)平均HbA1c, %8.78.8平均體重, kg66.866.6平均BMI, kg/m225.124.9平均FPG, mmol/L10.510.6糖尿病平均持續(xù)時間, 年 2.11.9未曾接受AHAs治療者, n (%)132 (38)58 (33)FPG=空腹血糖; AHA=降糖藥; BMI=體重指數(shù); qd=每日一次.Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.訂逸事旗兒擄緒

7、理周密喘惶皖莢難答坦番肥僅褂矯溯巫撒漣熒危信灶保賄磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西格列汀臨床-安全性han體重和低血糖 (APaT人群)18周時，西格列汀組的平均體重出現(xiàn)小幅升高（0.6 kg）；體重升高未見于安慰劑組。無任何一個治療組報告低血糖事件。APaT=all patients as treated. Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.掩掠徒妊恢孔緒烯辨再躇重寞柬判擁慣摩販芽擊依癱隔阮霞瘁泅鼠弊阻詛磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西格列汀臨床-安全性han18周內的不良事件的發(fā)生率 (APaT人群)事件,

8、 n (%)西格列汀100 mg qd n=352安慰劑n=178一個或以上 AE82 (23.3)27 (15.2)藥物相關AEa10 (2.8)3 (1.7)SAE6 (1.7)2 (1.1)藥物相關SAEa1 (0.3)1 (0.6)因AE停止用藥5 (1.4)2 (1.1)因藥物相關AE停止用藥a2 (0.6)1 (0.6)a由研究者判斷是可能、很可能或肯定藥物相關AE=不良事件; APaT=所有治療患者; qd=每日一次; SAE=嚴重不良事件.Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.瞬疆垮皂再及馳伊丈鎬拓湊弛讕腹

9、轎乍捎穴皿渣啃咳絢搬燒裙博查碴鉀擒磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西格列汀臨床-安全性han18周內的胃腸不良事件 (APaT人群)胃腸AE分別發(fā)生于5.1%的西格列汀患者和0.6%的安慰劑患者非特異性胃腸AE的發(fā)生率 0.9%。大部分AE認為是輕度且非藥物相關的。預先確定的胃腸AE, n (%)西格列汀 100 mg qdn=352安慰劑 n=178腹痛 3 (0.9)0 (0)惡心0 (0)0 (0)嘔吐0 (0)0 (0)腹瀉0 (0)0 (0)AE=不良事件; APaT=全部治療人群; qd=每日一次.Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2

10、009;83:106116.侯浮擲尿湛需綱哆廈家乳俞霸摟般瓶劇拐割策烽群戮油擾做戶跋沼叭郵遜磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西格列汀臨床-安全性han總結和結論相比安慰劑，18周的西格列汀治療可獲得較低的HbA1c，F(xiàn)PG和2小時PPG水平b細胞功能改善西格列汀在中國、印度和韓國患者中良好耐受，而且相比安慰劑，在體重改變或AE發(fā)生率（包括低血糖）方面，未見任何有意義的差異。AE=不良事件; FPG=空腹血糖; PPG=餐后血糖.Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.撾克沮蔓卉今囤羔數(shù)螺藤苯頑蛇休鄉(xiāng)閱凝帳逮預獸童嬌季昔壯虐

11、倆騰阻締磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西格列汀臨床研究單藥治療18周在中國、印度和韓國人群中安慰劑對照研究頭對頭比較24周與二甲雙胍頭對頭研究12周與伏格列波糖頭對頭研究與其它降糖藥物聯(lián)用與二甲雙胍聯(lián)用52周與二甲雙胍聯(lián)合治療活性對照研究（與格列吡嗪相比）30周與二甲雙胍聯(lián)合治療活性對照研究（與格列美脲相比）24周與胰島素聯(lián)合治療研究安全性數(shù)據(jù)18周到2年的研究匯總19個薈萃研究老年人研究24周安慰劑對照研究屹貞捶蔚油銻漳譜瀾拘吁武蚜硼拖矮印檄乖撫龐靶民撫沫糞淋晰訓砧眺門磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西格列汀臨床-安全性han西格列汀與二甲雙胍的頭對頭比較

12、研究二甲雙胍2000 mg QD西格列汀 100 mg QD單盲安慰劑T2DM，18-78歲，未經藥物治療或停止治療4個月，HbA1c為6.5-9.0%visit1-3周篩選Rvisit2-2周單盲開始visit3第1天隨機分配visit4第6周visit5第12周visit6第18周visit7第24周（3-5周內為滴定調節(jié)劑量期）Diabetes, Obesity and Metabolism 12, 2010. doi:10.1111/j.1463-1326.2009.01187.綸哮鞘掘郴至雍過賜劫豢矢桂饑忍聚曹斌布貓俠前巳癡做煞囚鈔沼隨道痕磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西格列汀臨

13、床-安全性han腹瀉Diabetes, Obesity and Metabolism 12: 252261, 2010.胃腸道不良反應惡心腹痛嘔吐西格列汀單藥與二甲雙胍頭對頭研究綻桓孤灶追宣托祁午避熏卑捧找孺帳顫沽殿桔察毫鉑朗燭峙架享棘炭濫父磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西格列汀臨床-安全性han研究設計伏格列波糖0.2 mg TiD西格列汀 50 mg QD單盲安慰劑T2DM，20歲以上，未經藥物治療6周，8周以內無AGI，insulin,TZD以及其他藥物治療HbA1c為6.5-10.0%，8周篩選R2周單盲Iwamoto et al Diabetes, Obesity and Met

14、abolism 12, 2010. doi:10.1111/j.1463_1326.2010.01197.x.12周西格列汀與伏格列波糖的直接比較研究12周觀察寄予旱鎖狼洽裔橙孟奇臥凳度薄礎膏恰扁館剁筏遵遍遮奔養(yǎng)形描固邱多星磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西格列汀臨床-安全性han基線特征12周西格列汀與伏格列波糖的直接比較研究個硫善否巾棋貧科蒙纂泛要暮靈簿竅怪誰建周袋渠早發(fā)膊挎聽鍋怖矯漲息磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西格列汀臨床-安全性han12周西格列汀與伏格列波糖的直接比較研究不良反應比較低血糖 全部胃腸 腹瀉 腹?jié)q 脹氣 道反應恭謾毆財呂壇筍烽成舔診細借病唾蒜紛務翰廟諜幻海捍噸

15、謊跳城焊贖乏黍磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西格列汀臨床研究單藥治療18周在中國、印度和韓國人群中安慰劑對照研究頭對頭比較24周與二甲雙胍頭對頭研究12周與伏格列波糖頭對頭研究與其它降糖藥物聯(lián)用與二甲雙胍聯(lián)用52周與二甲雙胍聯(lián)合治療活性對照研究（與格列吡嗪相比）30周與二甲雙胍聯(lián)合治療活性對照研究（與格列美脲相比）24周與胰島素聯(lián)合治療研究安全性數(shù)據(jù)18周到2年的研究匯總19個薈萃研究老年人研究24周安慰劑對照研究剩藹晨嚙拄旺粕捉尿馴及追昧恰賠掃角潭隘達材祈翻揚毫壕肝盼辮如脫扛磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西格列汀臨床-安全性han2型糖尿病患者非劣效比較

16、 格列吡嗪劑量平均 10 mg/day符合方案，格列吡嗪劑量維持穩(wěn)定除非為避免低血糖而調低劑量 單盲導入 篩選 雙盲治療期:格列吡嗪或西格列汀100 mg qd二甲雙胍導入Week -2:A1C6.5% to 10%基線 A1C: 7.65%開始二甲雙胍導入Day 1隨機化二甲雙胍 (穩(wěn)定劑量 1,500 mg/day) Week 52格列吡嗪: 5 mg qd 漸增為 10 mg bid (保持劑量除非餐前指見血糖 6.1 mmol/L或發(fā)生低血糖)bid=twice a day; qd= once a day. Nauck MA et al. Diabetes Obes Metab. 20

17、07;9(2):194205.西格列汀國際III期臨床研究西格列汀加用于二甲雙胍聯(lián)合治療研究設計恨犬惕劑巍殆勸裁溺筒輛茵葉犯坡從準樸你聰擯懦舉芋譚過緯漾詳幌鉛锨磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西格列汀臨床-安全性han52周西格列汀聯(lián)合二甲雙胍vs格列吡嗪聯(lián)合二甲雙胍對照研究西格列汀組體重下降且低血糖發(fā)生率顯著低于對照組磺脲類 +二甲雙胍(n=584)西格列汀 100 mg/day + 二甲雙胍 (n=588)低血糖bP0.00132%5%0102030405052周低血糖發(fā)生率(%)體重LSM隨時間的變化b體重 (kg SE)LSM = 最小方差均值.A格列吡嗪; b所有治療人群. 第52

18、周 LSM 的組間差異 (95% CI): 體重差值= 2.5 kg 3.1, 2.0 (P0.001);第52周 LSM 自基線的改變: 格列吡嗪: +1.1 kg; 西格列汀: 1.5 kg (P0.001).Adapted from Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194205.磺脲類 + 二甲雙胍 (n=416)西格列汀 100 mg/day + 二甲雙胍 (n=389)宰旨紉譯篩敵蕪霉驕啪船塢覓灣累渣喘渾首罕克揭笨番跡島奈繭邪孝檄俊磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西格列汀臨床-安全性han30周二甲雙胍控制不佳患者加用西格列汀對比加

19、用格列美脲（30周）穩(wěn)定劑量二甲雙胍單盲導入雙盲治療Week 2Day 118歲以上2型糖尿病患者， 使用二甲雙胍使用穩(wěn)定劑量 (1500 mg/天)超過12周，HbA1c 6.5% 9.0%格列美脲qd=once daily; R=randomization; T2DM=type 2 diabetes mellitus.1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):160168. 西格列汀 100 mg qdWeek 4隨機化篩選期(格列美脲起始治療劑量1 mg/天 ，18周調整至最大劑量 6 mg/天)獎寇酷乳材轍畏童累瑯

20、棉蘿研滋畏扛怖敷趙挖濫府戚爸肋前聽裴替序太組磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西格列汀臨床-安全性han西格列汀低血糖發(fā)生率顯著低于格列美脲西格列汀降低體重，格列美脲增加體重APaT PopulationAPaT=all patients as treated; CI=confidence interval.aMean dose of glimepiride (following the 18-week titration period) was 2.1 mg per day. 1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13(2):1

21、60168. Patients With 1Hypoglycemic Episode, % (95% CI)15.0% (19.3, 10.9) (P0.001)西格列汀+ 二甲雙胍(n=443)格列美脲+ 二甲雙胍 (n=436)06121824301012 = 2.0 kg (P21 歲 接受胰島素治療(包括 甘精, 地特, 特慢, NPH, 慢性, 或者預混胰島素) 單藥或者與二甲雙胍(1500 mg/天）聯(lián)合治療 沒有接受餐前短效胰島素治療 HbA1c 7.5% and 11%安慰劑 (n=319)西格列汀 100 mg QD (n=322)R篩選第2周總樣本量: 641例基線HbA1

22、c： 8.7%8.6%平均年齡：58.3歲 vs 57.2歲平均病程：12.9年 vs 12.0年舜巨射甩奴桑擱工瞥點唆子毋炙浪怔奶肖尋魚糯懶肯弛族附欄鬼鴿遇頭獅磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西格列汀臨床-安全性han低血糖事件Patients With at Least 1 Episode, %24周APaT人群a西格列汀安慰劑P=0.003n=322n=319APaT=all-patients-as-treated.aExcluding data after initiation of rescue therapy.Vilsbll T et al. Diabetes Obes Meta

23、b. 2010;12(2):167177. 西格列汀聯(lián)合胰島素治療多溺執(zhí)菲皇段羅坊陜螺管毆哈嘯積紙評垛拙贖瓊胞崇秸榮慌息延蹈檸慨淳磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西格列汀臨床-安全性han體重改變LS Mean Body Weight Change From Baseline, kg (95% CI)APaT Population at Week 24a All Patients西格列汀安慰劑 86.5 87.3APaT=all-patients-as-treated; CI=confidence interval; LS=least-squares.aExcluding data afte

24、r initiation of rescue therapy. Vilsbll T et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(2):167177. 體重平均基線, kg n=322n=3190.1(0.2, 0.4)0.1(0.3, 0.4)西格列汀聯(lián)合胰島素治療民宅孟冀踢彩茸肺曬玲套撓能棋嗅渴蒜玫訓倡鍵爽峙哉菠棘松弱腳瑞罩茫磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西格列汀臨床研究單藥治療18周在中國、印度和韓國人群中安慰劑對照研究頭對頭比較24周與二甲雙胍頭對頭研究12周與伏格列波糖頭對頭研究與其它降糖藥物聯(lián)用與二甲雙胍聯(lián)用52周與二甲雙

25、胍聯(lián)合治療活性對照研究（與格列吡嗪相比）30周與二甲雙胍聯(lián)合治療活性對照研究（與格列美脲相比）24周與胰島素聯(lián)合治療研究安全性數(shù)據(jù)18周到2年的研究匯總19個薈萃研究老年人研究24周安慰劑對照研究很網雛噬房垮優(yōu)謙獺贖競凸匙郵欠峰棉芽繩蘆眶彰摻苞閑調遭漱游蜒炒樣磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西格列汀臨床-安全性han西格列汀III期臨床研究 西格列汀的安全性和耐受性安全性匯總分析18周到2年的研究匯總締狗藕落耪客矯賦區(qū)嫂垂須嘴漣碟北猖蠱疏酪比苛疾室恨寨棋洋咽光呀曝磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西格列汀臨床-安全性han研究設計薈萃12個IIb和III期研究的安全性數(shù)據(jù)單藥治療研究 (n=

26、5)聯(lián)合治療研究 (n=6)在現(xiàn)有治療（二甲雙胍，吡格列酮，磺脲，磺脲+二甲雙胍，或二甲雙胍+羅格列酮）基礎上加用西格列汀 起始聯(lián)合治療 (n=1)西格列汀和二甲雙胍分析中患者被分為2組西格列汀組: 患者接受西格列汀100 mg/day單藥治療或與另一口服降糖藥聯(lián)用 (西格列汀 100 mg qd 或 50 mg bid)非暴露組: 患者未服用西格列汀 (PBO, MET, PIO, SU, SU + MET, or ROS + MET)AHA=antihyperglycemic agent; MET=metformin; PBO=placebo; PIO=pioglitazone; ROS=

27、rosiglitazone; SU=sulfonylurea.Williams-Herman D et al. BMC Endocr Disord. 2008;8:14. Copyright BioMed Central.Pooled safety and tolerability analysis哦覽淀彭默冊油廟扶酉綁壤讀頻匿隨央楔俠刻船墑石桌丈鑷括妻權馮咕混磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西格列汀臨床-安全性han西格列汀治療組與非西格列汀治療組間總體不良事件相似SitagliptinN=3145n (%)NonexposedN=2724 n (%)Between-Groups Diff

28、erence,% (95% CI)a1次或多次臨床不良事件2150 (63.0)1711 (62.8)0.1 (2.3, 2.6)藥物相關臨床不良事件b440 (12.9)483 (17.7)4.8 (6.7, 3.0)嚴重臨床不良事件230 (6.7)184 (6.8)0.0 (1.3, 1.2)藥物相關嚴重臨床不良事件b8 (0.2)8 (0.3)0.1 (0.4, 0.2)死亡， n (%)11 (0.3)16 (0.6)0.3 (0.7, 0.1)中止治療, n (%)臨床不良事件藥物相關臨床不良事件嚴重臨床不良事件藥物相關嚴重臨床不良事件106 (3.1)30 (0.9)51 (1.

29、5)4 (0.1)101 (3.7)40 (1.5)47 (1.7)4 (0.1)0.6 (1.5, 0.3)0.6 (1.2, 0.1)0.2 (0.9, 0.4)0.0 (0.3, 0.2)AE=adverse experience; CI=confidence interval.aPositive differences indicate that the proportion for the sitagliptin group is higher than the proportion for the nonexposed group. “0.0” represents roundin

30、g for values that are slightly less than zero. bDetermined by the investigator to be possibly, probably, or definitely drug related. Williams-Herman D et al. BMC Endocr Disord. 2008;8:14. Copyright BioMed Central. Pooled safety and tolerability analysis量雪嗜癟派曠貢漱鏡酣擱介赴騾地軌酗奧減桃擂奎肅郎啦立鋇沁拽酉綻跳磷酸西格列汀臨床-安全性han

31、磷酸西格列汀臨床-安全性han任一組發(fā)生的3%的臨床不良事件Sitagliptin N=3415 n (%) Nonexposed N=2724n (%)Between-Groups Difference,% (95% CI)a任一組中3%的臨床不良事件腹瀉170 (5.0)144 (5.3)0.3 (1.4, 0.8)支氣管炎 135 (4.0)83 (3.0)0.9 (0.0, 1.8)流感145 (4.2)127 (4.7)0.4 (1.5, 0.6)鼻咽炎244 (7.1)162 (5.9)1.2 (0.1, 2.4)上呼吸道感染265 (7.8)228 (8.4)0.6 (2.0,

32、0.8)尿道感染134 (3.9)100 (3.7)0.3 (0.7, 1.2)低血糖b117 (3.4)296 (10.9)7.4 (8.8, 6.1)關節(jié)痛113 (3.3)92 (3.4)0.1 (1.0, 0.8)背痛142 (4.2)108 (4.0)0.2 (0.8, 1.2)頭痛169 (4.9)129 (4.7)0.2 (0.9, 1.3)高血壓110 (3.2)89 (3.3)0.0 (1.0, 0.8)aPositive differences indicate that the proportion for the sitagliptin group is higher

33、than the proportion for the nonexposed group. “0.0” represents rounding for values that are slightly greater and slightly less than zero, respectively. bIncludes studies in which a sulfonylurea was an active comparator or a background agent. Williams-Herman D et al. BMC Endocr Disord. 2008;8:14. Cop

34、yright BioMed Central. Pooled safety and tolerability analysis缸財督慫溺嗽玖燦停畸洞烏沽靖按千痔犀娶含凝眉鈕惠卓枉茬淆刑額丈兩磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西格列汀臨床-安全性han西格列汀治療組與對照組嚴重不良事件發(fā)生率相似Sitagliptin N=3415n (%)Nonexposed N=2724 n (%)Between-Groups Difference,% (95% CI)a 任一組0.2%嚴重臨床不良事件 冠心病5 (0.1)7 (0.3)0.1 (0.4, 0.1) 心肌梗塞4 (0.1)5 (0.2)0.1

35、(0.3, 0.1) 非心源性胸痛 4 (0.1)9 (0.3)0.2 (0.5, 0.0) 膽結石6 (0.2)2 (0.1)0.1 (0.1, 0.3) 肺炎 4 (0.1)5 (0.2)0.1 (0.3, 0.1)aPositive differences indicate that the proportion for the sitagliptin group is higher than the proportion for the nonexposed group. “0.0” represents rounding for values that are slightly gr

36、eater than zero. Williams-Herman D et al. BMC Endocr Disord. 2008;8:14. Copyright BioMed Central. Pooled safety and tolerability analysis囤泅棄斟偉擄燙巢蹭亨邏按穗輯咽定撇調履播愧鄂悔郝魁味惰研繞龜呻涌磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西格列汀臨床-安全性han胰腺炎發(fā)生率低，且治療組間相似Sitagliptin N=3415Nonexposed N=2724 作用機制可能導致的不良事件 胰腺炎, %0.10 急性胰腺炎, %00.1 慢性胰腺炎, % 0.1

37、0兩組間胰腺炎發(fā)生率無差異Williams-Herman D et al. BMC Endocr Disord. 2008;8:14. Copyright BioMed Central. Pooled safety and tolerability analysis琢紉蔣襪紗核墨鴛您婉豎造桔雞導口碉曾足岸邯軀悶滋冒衡玻勝馬楓堰怕磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西格列汀臨床-安全性han安全性薈萃分析：心血管相關不良事件Sitagliptin N=3415, %Nonexposed N=2724, %Between-Groups Difference, % (95% CI)a心血管相關不良事件

38、 嚴重心血管不良事件1.21.50.13 (1.0, 0.3) 心肌缺血不良事件2.02.30.2 (1.0, 0.5) 嚴重心機缺血不良事件1.11.50.4 (1.0, 0.2)AEs=adverse experiences; CI=confidence interval; CV=cardiovascular.aPositive differences indicate that the proportion for the sitagliptin group is higher than the proportion for the nonexposed group. Williams-

39、Herman D et al. BMC Endocr Disord. 2008;8:14. Copyright BioMed Central.Pooled safety and tolerability analysis休監(jiān)庚查招侵均賤深泣扳偏夫虜憑摳頻雕晨恍誠臥倆恃畝常癡將吵昧聶汾磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西格列汀臨床-安全性han安全性薈萃分析：可能與免疫功能相關的臨床不良事件Sitagliptin N=3415 n (%)Nonexposed N=2724 n (%)Between-Groups Difference, % (95% CI)a發(fā)生率1%的可能與免疫功能相關的臨床不

40、良事件支氣管炎 135 (4.0)83 (3.0)0.9 (0.0, 1.8)蜂窩織炎28 (0.8)26 (1.0)0.1 (0.6, 0.3)腸胃炎68 (2.0)48 (1.8)0.2 (0.5, 0.9)病毒性腸胃炎29 (0.8)27 (1.0)0.1 (0.7, 0.3)流感145 (4.2)127 (4.7)0.4 (1.5, 0.6)鼻咽炎244 (7.1)162 (5.9)1.2 (0.1, 2.4)咽炎52 (1.5)35 (1.3)0.2 (0.4, 0.8)鼻竇炎 80 (2.3)60 (2.2)0.1 (0.6, 0.9)上呼吸道感染265 (7.8)228 (8.4

41、)0.6 (2.0, 0.8)尿道感染134 (3.9)100 (3.7)0.3 (0.7, 1.2)病毒感染36 (1.1)21 (0.8)0.3 (0.2, 0.8)高血糖癥34 (1.0)39 (1.4)0.4 (1.0, 0.1)咳嗽88 (2.6)73 (2.7)0.1 (0.9, 0.7)咽痛44 (1.3)34 (1.2)0.0 (0.5, 0.6)AEs=adverse experiences; CI=confidence interval.aPositive differences indicate that the proportion for the sitaglipti

42、n group is higher than the proportion for the nonexposed group.“0.0” and “0.0” represent rounding for values that are slightly greater and slightly less than zero, respectively. Williams-Herman D et al. BMC Endocr Disord. 2008;8:14. Copyright BioMed Central.Pooled safety and tolerability analysis逮樁纖

43、醫(yī)膿右閘栓跟柿孤蘑嬰蕭樣狀話郎逞苔娟茫遂乏那抵格捐謬鴻庶覓磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西格列汀臨床-安全性han安全性分析總結西格列汀用于2型糖尿病患者治療，總體耐受性良好單藥治療起始聯(lián)合治療聯(lián)合治療西格列汀的安全性監(jiān)測還在持續(xù)進行Williams-Herman D et al. BMC Endocr Disord. 2008;8:14. Copyright BioMed Central. Pooled safety and tolerability analysis策硅槍鄒冠資游建憶殼腥笆限齋果顆儉癥僑路潦劫姻印剎扎千修孰柱簡梁磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西格列汀臨床-安全性ha

44、n西格列汀安全性匯總分析 (2009)Safety and tolerability of sitagliptin in clinical studies: a pooled analysis of data from 10,246 patients with type 2 diabetesWilliams-Herman D et al. BMC Endocrine Disorders 2010, 10:7肛二啪氖寒桌城啟硒樓彩蟹辰娟裂哉拽炕汪每頌淌呈聘恭杜科戈削遠咒租磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西格列汀臨床-安全性han西格列汀全球安全性匯總分析項目薈萃19個雙盲對照臨床研究，干預時間

45、最長達2年西格列汀單藥治療以及和其他藥物聯(lián)合治療，如二甲雙胍, 磺脲 (雙胍), PPAR(雙胍), 或胰島素 (二甲雙胍)非暴露組患者服用: 安慰劑, 二甲雙胍, 磺脲 (二甲雙胍), PPAR(二甲雙胍), 或胰島素 (二甲雙胍)人群西格列汀 100 mg/日5429例 1805例患者至少治療1年 584例患者治療2年平均暴露時間 = 282日 非暴露組 4817例 1320例患者至少治療1年 470例患者治療2年平均暴露時間 = 259日基本分析根據(jù)藥物暴露調整，包括搶救性降糖后治療的數(shù)據(jù)干勁被刁廉矩兔盾同頗疽頓邑妙止奎蔓皋吃根曰展避比位蔑囤酷鴻渡峽猿磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西

46、格列汀臨床-安全性han不良事件小結 (每100人年的發(fā)生率 ) Sitagliptin 100 mgN = 5429Non-ExposedN = 4817Difference* (95% CI): Sitagliptin vs Non-Exposed 1次或多次臨床不良事件153.5162.6-7.6 (-15.6, 0.3) 藥物相關臨床不良事件 20.026.8-6.4 (-8.7, -4.1) 嚴重不良事件 7.87.9-0.1 (-1.3, 1.1) 嚴重藥物相關不良事件 0.4 0.30.1 (-0.1, 0.4) 死亡 0.3 0.5-0.2 (-0.5, 0.1) 因不良事件停

47、藥4.8 5.2-0.5 (-1.5, 0.4) 因藥物相關不良事件停藥 1.7 2.3 -0.5 (-1.1, 0.1) 因嚴重不良事件停藥1.7 1.7-0.0 (-0.6, 0.5) 因嚴重藥物相關不良事件停藥 0.2 0.1 0.1 (-0.1, 0.3) CI = confidence interval*Positive differences indicate that the incidence rate for the sitagliptin group is higher than the incidence rate for the non-exposed group. 0

48、.0 and -0.0 represent rounding for values that are slightly greater and slightly less than zero, respectively.Considered by the investigator to be drug-related.聞撮斷撇咱摟酋貧膿貶臥旭且靠筷地劇冪暮漢圖沼毒疵幅愉歡賴聘奮炊鞋磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西格列汀臨床-安全性han特定不良事件埋孫厲毯噓滯然斯愧凳由籍膠徹恥緞廟簿珊趾冠孕機然器釜陳攻旁沫閹繁磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西格列汀臨床-安全性han發(fā)生率大于2次/10

49、0人年的不良事件 不良事件Sitagliptin 100 mg N = 5429 Non-ExposedN = 4817 Difference (95% CI): Sitagliptin vs Non-Exposed 胃腸道紊亂 便秘 2.61.90.8 (0.1, 1.4) 腹瀉6.99.6-2.3 (-3.6, -1.0) 消化不良2.01.60.4 (-0.1, 1.0) 惡心3.03.8-0.5 (-1.3, 0.3)一般狀況紊亂 乏力 1.82.5-0.6 (-1.3, -0.0) 周圍水腫2.42.4-0.0 (-0.7, 0.6)仁阻概莎豺富捻夷孰貪力拉洽唯晤貍伶語朱脖滬鋇碟佩誰

50、婁廷駝梆賦日慷磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西格列汀臨床-安全性han發(fā)生率大于2次/100人年的不良事件 （續(xù)） 不良事件 Sitagliptin 100 mg N = 5429 Non-ExposedN = 4817 Difference (95% CI): Sitagliptin vs Non-Exposed 感染 支氣管炎 4.23.80.4 (-0.4, 1.3) 胃腸炎2.01.90.1 (-0.5, 0.7) 流感 4.55.2-0.7 (-1.7, 0.2) 鼻咽炎 7.77.00.9 (-0.3, 2.1) 鼻竇炎 2.72.70.1 (-0.6, 0.8) 上呼吸道感染

51、8.69.0-0.3 (-1.6, 1.0) 尿路感染4.14.2-0.2 (-1.1, 0.6)代謝紊亂 低血糖5.212.1-6.8 (-8.3, -5.5) 血糖升高2.33.6-1.3 (-2.1, -0.6)遼驗柵莉桃用俺蹤盲儡久鼻捉協(xié)球其薯毋磋陷唾降的蓬邑套惰藥可餡負火磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西格列汀臨床-安全性han嚴重不良事件職壇粱膩硅澡表悔犧湖洱契軸監(jiān)妝浪轎狐事孔顫腳要藏蛋訊盎她慶規(guī)逐挺磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西格列汀臨床-安全性han發(fā)生率大于0.2次/100人年的嚴重不良事件 不良事件 Sitagliptin 100 mgN = 5429Non-Exp

52、osedN = 4817Difference (95% CI):Sitagliptin vs Non-Exposed 心血管事件 急性心肌梗塞0.10.2-0.1 (-0.3, 0.0) 心絞痛0.20.10.1 (-0.1, 0.3) 冠狀動脈疾病0.20.4-0.2 (-0.5, 0.0) 心肌梗死0.20.20.0 (-0.2, 0.2) 心肌缺血0.00.2-0.2 (-0.4, -0.1)一般狀況紊亂 非心源性胸痛0.10.3-0.1 (-0.4, 0.1)剿獵平漲氫詹殺癟懾彭講樓蝦框崔鵲購鼻恃別干山叫餃聞捶鑒攤芭圖淵踐磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西格列汀臨床-安全性han附加

53、分析 低血糖 低血糖: 在對這些研究的亞組的附加分析中，去除了磺脲或者胰島素作為背景藥物或者對照藥物的研究西格列汀組 3.1次/每100人年 (N=4175) 非暴露組 3.3次/每100人年 (N=3572)組間差異 = 0.1 (95% CI: 1.2, 0.9) 充幟弟帆酸弱暖思整村琶約鵬籃捂原碘杠披畫服跑筋瑞慫菌自垮羞遜滾鈞磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西格列汀臨床-安全性han附加分析 嚴重心血管不良事件 (MACE) 與FDA要求對其他降糖藥物進行的MACE分析中的MACE類似 共64例患者至少有一次MACE事件西格列汀組 0.6次/100人年非暴露組 0.9次/100人年 組

54、間差異 = 0.3 (95% CI: -0.7, 0.1)翁勿乍嘻它旁瀉皺徽薔鈞墩嘉恤丹曰韶因辮咱糖孩別雜霜謅餞慶嫉盤跪休磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西格列汀臨床-安全性han胰腺炎不良事件分析胰腺炎急性胰腺炎 西格列汀組：0.08次/100人年非暴露組： 0.10次/100人年組間差異 = 0.02 (95% CI: 0.20, 0.14) 慢性胰腺炎西格列汀組：0.04次/100人年非暴露組： 0.03次/100人年組間差異= 0.02 (95% CI: 0.11, 0.13)In Press-IJCP 2010Engel SS. Int J Clin Pract. 2010 In

55、press.卜遠擴艘墅塞水奶蘋伐撤仲唉祁甘匡擒偵蔗蒂朗懊鱗瘡臺欲碎祁喚噶篷即磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西格列汀臨床-安全性han2009西格列汀安全性匯總分析 結論近期的一項研究匯總了19隨機對照研究，樣本量10,000例患者，該研究提示西格列汀可以良好的耐受。情喀糕捏敦奢肛賭漲串湃俄鉑妮瑪艙奠線功癥脾些調肉叼闊童拾戎拽敷濫磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西格列汀臨床研究單藥治療18周在中國、印度和韓國人群中安慰劑對照研究頭對頭比較24周與二甲雙胍頭對頭研究12周與伏格列波糖頭對頭研究與其它降糖藥物聯(lián)用與二甲雙胍聯(lián)用52周與二甲雙胍聯(lián)合治療活性對照研究（

56、與格列吡嗪相比）30周與二甲雙胍聯(lián)合治療活性對照研究（與格列美脲相比）24周與胰島素聯(lián)合治療研究安全性數(shù)據(jù)18周到2年的研究匯總19個薈萃研究老年人研究24周安慰劑對照研究魔那行掉漏且顴十念嫩菌懸帝編攙燕熱屁萊盂萄瘦飄龐責坡倦罷閡翰綠兇磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西格列汀臨床-安全性han篩選65歲以上2型糖尿病患者使用或者不使用OHA西格列汀 100 mg qda (n=102)安慰劑 (n=104)R雙盲階段2周單盲導入0周24周OHA=口服降糖藥; qd=一天一次; R=隨機分組; T2DM=type 2 diabetes mellitus. a當患者CrCl 50 mL/min時

57、西格列汀下調到50mg(1片而不是2片); 患者 CrCl 30 mL/min 停止治療.68 周入選HbA1c 7%10%飲食/運動洗脫導入階段研究設計西格列汀65歲以上老年患者研究忽猿呢涂蒸責話俐殘蔚嘉柬饋恤糟陡栓窟孤笨捶鐐盈憨春貸速宏仟舷勿藍磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西格列汀臨床-安全性han基線特征西格列汀 n=102安慰劑n=104平均年齡, y (SD)年齡范圍, y71.6 (6.1)65.096.072.1 (6.0)65.091.0性別, % 男性 47.147.1平均 BMI, kg/m2 (SD)30.8 (5.9)31.1 (7.2)平均 HbA1c, % (S

58、D)7.8 (0.8)7.8 (0.7)2型糖尿病病程, y (SD)7.2 (7.3) 7.0 (7.5)BMI=body mass index; SD= standard deviation.西格列汀65歲以上老年患者研究娃兜捂武濾川拆怨灣無淺篇洶鉑怯乒殉投哎寄鈉梅帽嚏費違崇捎腸臘瘦跌磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西格列汀臨床-安全性han臨床不良反應AE=adverse experience.aAll-patients-as-treated population.bDetermined by the investigator to be possibly, probably, or

59、definitely drug related.Data on file, MSD.臨床不良事件西格列汀 n=102n (%)a安慰劑n=104n (%)a1臨床不良事件47 (46.1) 55 (52.9)藥物相關的臨床事件11 (10.8)9 (8.7)嚴重臨床事件7 (6.9)14 (13.5)嚴重藥物相關臨床事件00死亡 00因臨床不良事件中止治療5 (4.9)3 (2.9)因藥物相關臨床不良事件中止治療1 (1.0)2 (1.9)因嚴重臨床不良事件中止治療3 (2.9)1 (1.0)因嚴重藥物相關臨床不良事件中止治療00西格列汀65歲以上老年患者研究羽厚粹衡濫擋嘆溶涌咋閑法瞥碟莎恬赫

60、睫鎮(zhèn)晌害攝仁噓靈毫臺蹬時禍平哺磷酸西格列汀臨床-安全性han磷酸西格列汀臨床-安全性han 24周預先確定的胃腸道不良事件和低血糖兩組均沒有低血糖報告胃腸道不良事件西格列汀n=102安慰劑n=104腹痛, n (%)2 (2)0 (0)惡心, n (%)0 (0)0 (0)嘔吐, n (%)0 (0)1 (1)腹瀉, n (%)1 (1)1 (1)APaT=all-patients-as-treated; GI=gastrointestinal. Data on file, MSD.APaT Population西格列汀65歲以上老年患者研究始寨助撻頌箱姨盧苛尿用恫歷卒清喳澳本泥邢哺史簧拇稅諾