細(xì)胞凋亡與疾病課件

1、 Apoptosis and Disease細(xì)胞凋亡與疾病Prof. Liuleap 劉志躍 Department of PathophysiologyInner Mongolia Medical College一 細(xì)胞凋亡概述二 細(xì)胞凋亡的過程與調(diào)控*三 細(xì)胞凋亡調(diào)控異常與疾病*四 調(diào)控細(xì)胞凋亡防治疾病的思路Kerr, J.F.R., Wyllie, A.H. &Currie, A.R., Apoptosis: A Basic Biological Phenomenon With Wide Ranging Implications In Tissue Kinetics. British Jo

2、urnal of Cancer(1972),26,239第一節(jié) 概 述一、研究背景 細(xì)胞凋亡學(xué)說的建立是20世紀(jì)生物醫(yī)學(xué)科學(xué)發(fā)展史上的里程碑。 現(xiàn)在認(rèn)為：細(xì)胞凋亡在有機(jī)體的正常發(fā)生、組織重建、老化和應(yīng)答不可恢復(fù)的損害中具有重要意義；細(xì)胞凋亡的失控，可能成為腫瘤、神經(jīng)退化性疾病及免疫缺陷等多種疾病的病因。細(xì)胞凋亡研究中的重要事件1972The term “apoptosis”coined1987Discovery of Bcl-21993ICECaspases identifiedp53 discovered as an apoptosis regulator19911989Death rece

3、ptors (TNFR,Fas/Apol-1) Role Cyt C and apoptosome confirmed 2019-7IAPs discovered2000Smac discovered1977-1982Death genes in C. elegans identified“l(fā)adder pattern”線蟲發(fā)育中細(xì)胞的凋亡：熒光顯微鏡圖片 熒光顯微鏡下的秀麗線蟲（圖片來自nematode） 秀麗線蟲：2019諾貝爾生物醫(yī)學(xué)獎的新寵。 二、與細(xì)胞凋亡有關(guān)的基本概念 由體內(nèi)外因素觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)預(yù)存的死亡程序而導(dǎo)致的細(xì)胞死亡過程稱為細(xì)胞凋亡(apoptosis) 。 生理條件下，清除異

4、常細(xì)胞方式； 病理條件下，細(xì)胞凋亡可致疾病。 細(xì)胞凋亡是細(xì)胞在一定的生理或病理條件下，遵循自身的程序，自己結(jié)束其生命的過程，最后細(xì)胞裂解為若干凋亡小體，被其他細(xì)胞吞噬。 現(xiàn)在很多情況下，細(xì)胞凋亡亦稱為程序性細(xì)胞死亡(programmed cell death , PCD)。PCD這一概念已為科學(xué)家廣泛接受。目前對PCD概念又有新的延伸。（一）細(xì)胞凋亡與程序性細(xì)胞死亡 (二) 細(xì)胞凋亡與有絲分裂(mitosis) 有絲分裂代表細(xì)胞的分裂與分化，其與機(jī)體的生長發(fā)育密切相關(guān)。而細(xì)胞凋亡是由細(xì)胞內(nèi)某些特定基因所決定，具有特殊的生物學(xué)意義，是一種細(xì)胞的主動死亡過程。 正常時，二者動態(tài)平衡，以維持機(jī)體細(xì)胞

5、數(shù)量的平衡和自穩(wěn) (如蝌蚪青蛙尾巴消失現(xiàn)象) 。 細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死(necrosis)是多細(xì)胞生物細(xì)胞死亡的兩種不同形式，在形態(tài)學(xué)、生化代謝、分子機(jī)制、結(jié)局和意義等方面都有本質(zhì)的區(qū)別： （三）細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死(necrosis)細(xì)胞凋亡與壞死的比較 區(qū)別點(diǎn) 壞死（他殺） 凋亡（自殺） 1.性質(zhì) 病理性，非特異性 生理性或病理性，特異性 2.誘導(dǎo)因素 強(qiáng)烈刺激，隨機(jī)發(fā)生 較弱刺激，非隨機(jī)發(fā)生 3.生化特點(diǎn) 被動過程，無新蛋白 主動過程，有新蛋白合成， 合成，不耗能 耗能 4.形態(tài)變化 細(xì)胞結(jié)構(gòu)全面溶解、 胞膜及細(xì)胞器相對完整 破壞 細(xì)胞腫脹 細(xì)胞皺縮，核固縮 5.DNA電泳 彌散性降解，電泳

6、呈 DNA片段化(180200bp)， 均一DNA片狀 電泳呈“梯”狀條帶 6.炎癥反應(yīng) 溶酶體破裂， 溶酶體相對完整， 局部炎癥反應(yīng) 局部無炎癥反應(yīng) 7.凋亡小體 無 有 8.基因調(diào)控 無 有NPCD：細(xì)胞死亡細(xì)胞壞死PCD凋亡：1型細(xì)胞死亡自噬：2型細(xì)胞死亡 自噬小體形成副凋亡：無caspase活化脹亡：oncosis有絲分裂災(zāi)變：不依賴p53或依賴凋亡壞死有絲分裂災(zāi)變緩慢細(xì)胞死亡副凋亡自噬細(xì)胞死亡概貌圖死亡信號死亡受體觸發(fā)癌基因激活細(xì)胞毒物藥放射線紫外線其它c(diǎn)ell 1. 確保正常發(fā)育生長 機(jī)體的發(fā)育、生長過程并不僅僅與細(xì)胞的增殖與分化有關(guān)，凋亡在器官組織的形成、成熟過程中也發(fā)揮了重要作

7、用。它可以清除多余和失去功能價值的細(xì)胞。 人胚胎肢芽形成指(趾)間隙的過程 哺乳類雄性個體穆勒氏管的消失 昆蟲羽化時的改組 三、細(xì)胞凋亡的生理和病理意義 2. 維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定 受損、突變或衰老的細(xì)胞如果存留體內(nèi)就可能干擾機(jī)體功能，甚至演變?yōu)槎喾N疾病(如腫瘤)。為了維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，機(jī)體必須及時將這些細(xì)胞清除，清除這些細(xì)胞的主要方式就是凋亡。 清除針對自身抗原的T細(xì)胞，維持免疫穩(wěn)定 更新皮膚、粘膜上皮：新C增殖/衰老C凋亡 子宮內(nèi)膜隨H水平的周期變化 清除不能修復(fù)的受損C/癌前病變C 通過細(xì)胞凋亡被機(jī)體清除的細(xì)胞數(shù)量是相當(dāng)可觀的，每秒鐘可達(dá)數(shù)百萬個！ 3. 發(fā)揮積極的防御功能 細(xì)胞凋亡參與了機(jī)體

8、的防御反應(yīng)，例如當(dāng)機(jī)體受到病毒感染時，受感染的細(xì)胞發(fā)生凋亡，使DNA發(fā)生降解，整合于其中的病毒DNA也隨之被破壞，因而阻止了病毒的復(fù)制。1、誘導(dǎo)期2、效應(yīng)期3、降解期第二節(jié) 細(xì)胞凋亡過程與調(diào)控一、細(xì)胞凋亡的過程(三個階段)DNase激活Caspases激活基因降解結(jié)構(gòu)破壞凋亡細(xì)胞吞噬清除凋亡誘導(dǎo)因素+ 受體死亡信號凋亡相關(guān)基因激活Ca2+神經(jīng)酰胺cAMP 二、凋亡時細(xì)胞的主要變化 1. 細(xì)胞凋亡的形態(tài)學(xué)改變 凋亡細(xì)胞表面的微絨毛消失，并逐步脫離與周圍細(xì)胞的接觸?？梢姷剑?空泡化(blebbing)： 胞漿脫水，胞膜迅速 發(fā)生空泡化。 固縮(condensation)： 細(xì)胞體積逐漸縮小引起。

9、出芽(buding)：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)不斷擴(kuò)張并與胞膜融合，形成膜表面的芽狀突起。 染色質(zhì)邊集(margination)：晚期核質(zhì)高度濃縮融合成團(tuán)，染色質(zhì)集中分布在核膜的邊緣，呈新月形或馬蹄形分布。 胞膜皺縮內(nèi)陷，分割包裹胞漿，形成泡狀小體，這是凋亡細(xì)胞特征性的形態(tài)學(xué)改變。 （電鏡下見透亮空泡 和濃密核碎片） 凋亡小體(apoptosis body)：Normal CellApoptotic Cell 2. 細(xì)胞凋亡的生化改變 細(xì)胞凋亡過程中DNA的片段化斷裂及蛋白質(zhì)的降解（Caspase）尤為重要。 典型的細(xì)胞凋亡以細(xì)胞核固縮、染色質(zhì)DNA的特征性片段化為主要特征。細(xì)胞凋亡發(fā)生時DNA雙鏈的斷裂發(fā)生在

10、核小體連接部，是內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶被激活所致。 DNA鏈上每隔200個核苷酸就有1個核小體，當(dāng)內(nèi)切酶在核小體連接區(qū)切開DNA時,即可形成180200bp或其整倍數(shù)片段。 這些片段在瓊脂糖凝膠電泳中可呈特征性的“梯狀” (ladder pattern)條帶，這是判斷凋亡發(fā)生的客觀指標(biāo)之一。 因此, DNA片段化斷裂是細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵性結(jié)局。DNA ladder assayed with the Apoptotic DNA Ladder KitLane Identification: M = Size marker； = Control cells without camptothecin+ = Ce

11、lls treated with camptothecin； C = Positive control from the kitDNA ladder assayed with the Apoptotic DNA Ladder KitTNF （50、100、150 IU/ml）induced L929 for 14h 強(qiáng)烈應(yīng)激致LC,GC分泌誘導(dǎo)其凋亡。 甲狀腺素促蝌蚪青蛙的器官退化。 TNF可誘導(dǎo)多種細(xì)胞發(fā)生凋亡。 興奮性神經(jīng)遞質(zhì)(Glu)誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡。三、細(xì)胞凋亡的調(diào)控（一） 細(xì)胞凋亡信號 1、生理性凋亡信號(1) 某些激素和細(xì)胞因子直接作用1、生理性凋亡信號(1) 某些激素和細(xì)胞因子直接

12、作用(2) 某些激素和細(xì)胞因子間接作用 ACTH/睪丸酮/雌激素等，防靶細(xì)胞凋亡，維持其正常存活之必需。 當(dāng)其缺乏時，激活killer gene引發(fā)凋亡。2、病理性凋亡信號 誘導(dǎo)凋亡的因素： 生物及化學(xué)毒素/病毒感染/射線/應(yīng)激/抗癌藥物/營養(yǎng)缺乏/功能負(fù)荷過重等。(兩重性) 抑制凋亡的因素： 各種化學(xué)促癌物/病毒(EBV/HPV)/ Zn2+/苯巴比妥/半胱氨酸蛋白酶抑制劑/中性氨基酸 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡與否與有害因素的種類、強(qiáng)度和作用持續(xù)時間等有關(guān)。 氧化應(yīng)激的作用 輻射/感染/毒素ROSDNA損傷激活P53基因/活化聚ADP核糖轉(zhuǎn)移酶脂質(zhì)過氧化使Ca2+內(nèi)流增加活化核轉(zhuǎn)錄因子NF-B和AP-1

13、 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的環(huán)節(jié) 死亡受體的激活 一組TNFR基因超家族成員Fas、TNFR1、DR3/4/5等（膜蛋白）相應(yīng)配體（生理或病理）與之結(jié)合即觸發(fā)凋亡 線粒體功能和結(jié)構(gòu)的改變跨膜電位( m )明顯下降（PTP異常）鈣穩(wěn)態(tài)失衡（胞漿Ca2+激活多種酶）FaslTNFTNFR2TWEAKTRAILFas/CD95TNFR1DR3APR-3DR4/5ICE樣CaspaseApoptosisTWEAK TNF相似的凋亡誘導(dǎo)分子TRAIL TNF相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體（二）細(xì)胞凋亡信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)1、死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路FasL、TNF 、DR3-5配體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡信號途徑促凋亡因子銜接蛋白死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合物

14、 DISC Fas蛋白/Fas配體信號系統(tǒng)（TNFR） Fas是一種細(xì)胞表面受體，為跨膜蛋白。也稱為APO-1（CD95），是1989年兩家實驗室同時發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞株表面介導(dǎo)凋亡的蛋白分子， 屬于腫瘤壞死因子受體家族。 Fas蛋白伸向胞漿的部分有一段與TNF受體相似，與TNF受體和NGF(神經(jīng)生長因子)受體高度同源，存在于多種組織細(xì)胞。 FasL/抗FasAbFas蛋白 神經(jīng)酰胺 PKs 抗FasAb/TNF Fas蛋白 降解H1組蛋白 ICE樣Caspase DNA舒展位點(diǎn)暴露核酸內(nèi)切酶切割DNA Fas蛋白激活胞內(nèi)Ca2+信號系統(tǒng)死亡信息 Fas相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路細(xì)胞凋亡 線粒體功能改變在細(xì)胞

15、凋亡的發(fā)生中起關(guān)鍵性作用。線粒體途徑最為重要！ 線粒體并非只是能量細(xì)胞器，在凋亡中是樞紐，它通過釋放凋亡啟動因子(如CytC、AIF、Smac/Diablo)進(jìn)入胞質(zhì)而調(diào)控著細(xì)胞的生死。 2、線粒體介導(dǎo)的凋亡通路PTP開放bcl-2射線Ca2+ / NO生物/化療缺血缺氧活性氧線粒體m 線粒體介導(dǎo)的凋亡通路Apaf +Cyt.CAIFCaspase抑制劑無活性核酸內(nèi)切酶核酸內(nèi)切酶激活DNA斷裂細(xì)胞凋亡凋亡蛋白酶Caspase-3Procaspase-3Caspase-9Procaspase-9 線粒體Smac與細(xì)胞凋亡（Second mitochondria-derived activator

16、 of caspase） 核酸內(nèi)切酶G或caspase的二級線粒體衍生激活因子凋亡復(fù)合體 cAMP/PKA信號系統(tǒng) 胞內(nèi)Ca2+信號系統(tǒng) 神經(jīng)酰胺信號系統(tǒng) DG/PKC信號系統(tǒng) PTK信號系統(tǒng)此外內(nèi)質(zhì)網(wǎng)可以介導(dǎo)凋亡通路 在細(xì)胞凋亡過程中執(zhí)行染色質(zhì)DNA切割任務(wù)的是內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶。 核酸內(nèi)切酶在細(xì)胞核內(nèi)，不能直接激活，需一系列胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)方能激活（Ca2+/mg2+依賴，Zn2+抑制）。 活化的內(nèi)切酶使DNA斷裂為核小體倍數(shù)的片段。 1、內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶激活及其作用（三）細(xì)胞凋亡的執(zhí)行 凋亡蛋白酶是一組對底物天冬氨酸部位有特異水解作用，其活性中心富含半胱氨酸的蛋白酶(caspase是cyste

17、ine-containing aspartate-specific protease的縮寫)。目前已發(fā)現(xiàn)該蛋白酶家族至少有14個成員(caspase1-14) 。 胱冬肽酶蛋白酶家族 2、Caspases的激活及其作用Caspase的激活Caspase分為兩類：啟動型：caspase 8-10效應(yīng)型：caspase 3/6/7 滅活凋亡抑制蛋白/凋亡抑制物(如Bcl-2)。 水解蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)使細(xì)胞解體，裂解核纖層蛋白lamins的板層結(jié)構(gòu)，形成凋亡小體。Caspase在凋亡中所起的主要作用是： 3、其他 組織型轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶催化谷氨酰與賴氨基交聯(lián)形成穩(wěn)定構(gòu)架，形成凋亡小體。 胞漿Ca2+活化需鈣蛋

18、白酶（calpains）引發(fā)相關(guān)凋亡過程。 目前，細(xì)胞凋亡相關(guān)基因多達(dá)數(shù)十種，根據(jù)功能的不同可將其分為三類：抑制凋亡基因：Bcl-2 、EIB、IAP等促進(jìn)凋亡基因：wtp53、Bax、Bak等雙向調(diào)控基因：c-myc、Bclx（四） 細(xì)胞凋亡的基因調(diào)控 拮抗凋亡：Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、BAG、 CED9、 MCL1、 A1、EIB-19k 促進(jìn)凋亡：BAX、BAK、BAD Bcl-2家族成員的一個顯著特征是形成同源或異源二聚體，促進(jìn)凋亡蛋白和拮抗凋亡蛋白的比率決定著細(xì)胞是否生存。1、Bcl-2 家族(B cell lymphoma/leukemia-2) Bcl-2是B細(xì)胞淋

19、巴瘤/白血病-2基因的縮寫形式，它是首個被確認(rèn)抑制凋亡作用的基因。Bcl-2家族是高等動物生存和死亡信號至關(guān)重要的整合因子。已發(fā)現(xiàn)至少15個Bcl-2蛋白家族成員： 直接的抗氧化； 抑制線粒體釋放促凋亡蛋白(Cyt.C、AIF)； 抑制促凋亡調(diào)節(jié)蛋白Bax、Bak細(xì)胞毒作用； 抑制 Caspases的激活； 維持細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)。Bcl-2抗凋亡的主要機(jī)制是： 野生型p53基因編碼的P53蛋白是一種DNA結(jié)合蛋白，該蛋白在細(xì)胞周期的G1期發(fā)揮檢查點(diǎn)(check point)的功能，負(fù)責(zé)檢查染色體 DNA是否有損傷，一旦發(fā)現(xiàn)有缺陷的DNA，它就刺激CIP(CDKinteracting protein-

20、1)的表達(dá)，阻止細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期，并啟動DNA修復(fù)機(jī)制。 突變型p53則抑制細(xì)胞凋亡。 2、p53與DNA相結(jié)合的p53蛋白 在人類基因組所包含的數(shù)萬條基因中，它是研究的最為透徹的一個。在已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗的抗腫瘤基因治療藥物中，超過40個都選擇了以它為靶點(diǎn)?！癿olecular policeman”- p53 C-myc是一種癌基因，其蛋白具有雙向調(diào)節(jié)作用。C-myc蛋白作為重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，既可激活介導(dǎo)細(xì)胞增殖的基因，也可激活介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的基因，在此情況下細(xì)胞何去何從，取決于細(xì)胞接受何種信號以及細(xì)胞所處的生長環(huán)境（GF的支持）。3、C-myc 凋亡細(xì)胞的徹底清除對維持內(nèi)環(huán)境重要！ 已經(jīng)凋亡

21、的細(xì)胞可被鄰近的吞噬細(xì)胞或其他細(xì)胞所識別、吞噬、分解。這一過程需時約數(shù)分鐘至數(shù)小時。 若清除不徹底，可引起炎性反應(yīng)、次級損傷、抗核抗體及炎性自身抗體。 巨噬細(xì)胞是“專職淸道夫”細(xì)胞，其它細(xì)胞亦可。識別死亡標(biāo)記的“可食性”。（五）吞噬細(xì)胞對凋亡細(xì)胞的識別與吞噬 一個細(xì)胞表面的糖類與另一個細(xì)胞表面的凝集素結(jié)合激活是吞噬細(xì)胞識別的基礎(chǔ)。1、吞噬細(xì)胞凝集素（Lectin）的作用2、血小板反應(yīng)蛋白介導(dǎo)吞噬3、磷脂酰絲氨酸受體的作用 吞噬細(xì)胞分泌的糖類血小板反應(yīng)蛋白(TSP)可介導(dǎo)巨噬細(xì)胞上的victronectin受體對凋亡細(xì)胞的吞噬。 正常血細(xì)胞膜上的磷脂不對稱分布，細(xì)胞凋亡時被破壞，露出相關(guān)成分，被

22、PS受體識別。 細(xì)胞凋亡是機(jī)體維持細(xì)胞群體數(shù)量穩(wěn)態(tài)的重要手段，細(xì)胞凋亡失調(diào)(凋亡不足或和凋亡過度)可成為某些疾病的重要發(fā)病機(jī)制。 一、細(xì)胞凋亡不足 這類疾病無論細(xì)胞增殖的狀態(tài)如何，其共同特點(diǎn)是細(xì)胞凋亡相對不足，細(xì)胞生死相抵之后仍然是生大于死，導(dǎo)致細(xì)胞群體的穩(wěn)態(tài)被破壞，于是病變細(xì)胞異常增多或病變組織體積增大，器官功能異常。 第三節(jié) 細(xì)胞凋亡調(diào)控異常與疾病 過去一直以為細(xì)胞增殖和分化的異常是腫瘤發(fā)病的主要癥結(jié)所在，現(xiàn)在從另一個角度細(xì)胞凋亡來審視腫瘤的發(fā)生。 目前認(rèn)為細(xì)胞增殖過度是腫瘤發(fā)病的一個途徑，凋亡受抑、細(xì)胞死亡不足是腫瘤發(fā)病的另一途徑，結(jié)果導(dǎo)致病變組織內(nèi)腫瘤細(xì)胞存活延長，使細(xì)胞群體內(nèi)存活與死

23、亡的平衡被破壞，存活大于死亡，腫瘤細(xì)胞數(shù)目的凈增長增多。1、細(xì)胞凋亡不足與腫瘤Bcl-2基因：研究發(fā)現(xiàn)多種腫瘤組織(如前列腺癌、結(jié)腸癌等)Bcl-2基因的表達(dá)顯著高于周圍正常組織，提示這些腫瘤與細(xì)胞凋亡減弱有關(guān)。 野生型p53基因：是目前最受關(guān)注的抑癌基因，它主要通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡而發(fā)揮抑癌作用。當(dāng)p53基因突變或缺失時，細(xì)胞凋亡減弱，機(jī)體腫瘤的發(fā)生率明顯增加。 腫瘤發(fā)生的相關(guān)基因 例如： 研究發(fā)現(xiàn)在非小細(xì)胞肺癌p53基因的突變率為50以上，在小細(xì)胞肺癌甚至高達(dá)80。機(jī)體正是通過細(xì)胞凋亡清除那些對機(jī)體內(nèi)環(huán)境可能構(gòu)成威脅的細(xì)胞。 因此，從發(fā)病學(xué)角度來看，細(xì)胞凋亡實際上是機(jī)體天然的抗癌機(jī)制之一，

24、與腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移也密切相關(guān)。 自身免疫病最主要的特征是自身抗原受到自身抗體或致敏T淋巴細(xì)胞的攻擊，造成器官組織損傷。正常情況下，免疫系統(tǒng)在發(fā)育過程中已將針對自身抗原的免疫細(xì)胞有效清除，其主要方式就是細(xì)胞凋亡。 2、細(xì)胞凋亡不足自身免疫病 T細(xì)胞的發(fā)育、分化在胸腺內(nèi)進(jìn)行，胸腺具有選擇性保留或去除T細(xì)胞中不同克隆的功能，即正選擇（positive selection）和負(fù)選擇(negative selection)。 通過正選擇具有與非己抗原-MHC抗原結(jié)合的TcR的單陽性細(xì)胞可以存活下來，并進(jìn)入外周T細(xì)胞庫。 如果胸腺功能異常，負(fù)選擇機(jī)制失調(diào)，那些針對自身抗原的T細(xì)胞，就可存活，并得到不應(yīng)有的

25、增殖，進(jìn)而攻擊自身組織，產(chǎn)生自身免疫病，如SLE、多發(fā)性硬化癥、胰島素依賴型糖尿病、慢性甲狀腺炎和系膜增殖性腎小球腎炎等。 因此，從細(xì)胞凋亡角度看自身免疫病的發(fā)病是由于細(xì)胞凋亡不足，未能有效清除自身免疫性T細(xì)胞所致。 到目前為止，糖皮質(zhì)激素仍是治療自身免疫性疾病的有效藥物之一，其主要機(jī)制就是誘導(dǎo)那些異常存活的自身免疫性T細(xì)胞凋亡。 (1) 心肌缺血與缺血-再灌注損傷： 既往認(rèn)為心肌缺血或缺血-再灌注損傷造成的心肌細(xì)胞死亡形式是壞死。目前研究表明，該種心肌細(xì)胞的損傷壞死與凋亡共存。(壞死沒救、凋亡可控)二、細(xì)胞凋亡過度1、細(xì)胞凋亡過度與心血管疾病 早期凋亡為主，晚期壞死為主 梗死灶中央以壞死為主

26、，周邊凋亡為主 慢/輕缺血凋亡為主，急/重缺血常壞死IR引起細(xì)胞凋亡有時比單純?nèi)毖鼑?yán)重 心肌缺血與缺血-再灌注損傷時細(xì)胞凋亡特點(diǎn)： 心肌缺血或缺血-再灌注損傷引起細(xì)胞凋亡的機(jī)制不清，可能與下列因素有關(guān): 體內(nèi)實驗證明，應(yīng)用SOD可顯著減少缺血-再灌注引起的心肌細(xì)胞凋亡，提示與氧化應(yīng)激有關(guān)。 缺血或缺氧可引起心肌細(xì)胞死亡受體Fas顯著上調(diào)，使心肌細(xì)胞有可能通過與FasL(Fas配體)反應(yīng)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡； 實驗證明，缺氧可增加p53基因的轉(zhuǎn)錄，因此心肌缺血所引起的細(xì)胞凋亡可能與p53基因的激活有關(guān)。 (2) 心力衰竭： 既往人們對心力衰竭發(fā)病機(jī)制的研究注意力往往投放到心肌細(xì)胞功能異常上，而對心肌

27、細(xì)胞數(shù)量的變化及其對心衰的影響則關(guān)注不多。 目前認(rèn)為：各種原因引起的心肌細(xì)胞凋亡造成心肌細(xì)胞數(shù)量減少可能是心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的原因之一。 壓力負(fù)荷過重引起的心衰動物觀察到左心肥大的同時，心肌細(xì)胞數(shù)量減少，是由細(xì)胞凋亡造成的。 從心衰病人心肌標(biāo)本證實，心肌凋亡指數(shù)(apoptotic index，發(fā)生凋亡的細(xì)胞核數(shù)100個細(xì)胞核)高達(dá)35.5，而對照水平僅0.2-0.4。這一現(xiàn)象給心衰發(fā)病機(jī)制賦予了新的內(nèi)容，即心衰時不但有心肌細(xì)胞功能異常，而且還有心肌細(xì)胞數(shù)量減少。故阻遏凋亡可防治心衰！2、細(xì)胞凋亡過度與神經(jīng)元退行性疾病 在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中有一類以特定神經(jīng)元進(jìn)行性喪失為其病理特征的疾病，如： Al

28、zheimer disease(AD) Parkinson disease Huntington病 多發(fā)性硬化癥等 AD造成神經(jīng)元喪失的主要機(jī)制是細(xì)胞凋亡。其因素包括淀粉樣蛋白、鈣超載、氧化應(yīng)激及NGF分泌不足等。 其可能機(jī)制是： 有關(guān)致病因素(如氧自由基)作用于神經(jīng)元，引起Ca2+內(nèi)流增加，然后激活與-淀粉樣蛋白合成有關(guān)的基因，神經(jīng)元內(nèi)-淀粉樣蛋白含量增加，從而導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡。因此，阻抑胞內(nèi)游離鈣濃度上升或清除氧自由基，就可能阻斷細(xì)胞凋亡?！扒嗌倌晷团两鹕　被颊哒紦?jù)總?cè)藬?shù)的10， 20患者因環(huán)境污染或受化學(xué)毒素侵蝕“中招 練太極是治療帕金森病最好的一項體育運(yùn)動，圖為100多名帕金森病人在打

29、太極。 AD神經(jīng)元凋亡性喪失的發(fā)病機(jī)制：Fas抗原的介導(dǎo)：GFAP(膠原纖維酸性蛋白)p53基因的活化：c-jun和c-fos及其編碼蛋白的作用：APP695基因突變的作用：-淀粉樣物質(zhì)前體低親和力NGF受體（P75NGFR）高表達(dá)NF-B的活化 3、病毒感染 由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的AIDS具有傳播速度快，無特效療法和死亡率高(5年內(nèi)100)等特點(diǎn)，其關(guān)鍵的發(fā)病機(jī)制是CD4+淋巴細(xì)胞被選擇性破壞，致其數(shù)量銳減，引起相關(guān)免疫功能缺陷。 HIV病毒 球形，直徑100-120nm，電鏡下可見一致密的圓錐狀核心，內(nèi)含病毒RNA分子和酶（逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶、蛋白酶），病毒外層囊膜系雙層脂質(zhì)蛋

30、白膜，其中嵌有g(shù)p120和gp41，分別組成刺突和跨膜蛋白。囊膜內(nèi)面為P17蛋白構(gòu)成的衣殼，其內(nèi)有核心蛋白（P24）包裹RNA。(1)糖蛋白120(gP120)： 感染HIV的宿主細(xì)胞膜上可表達(dá)一種名為gp120的糖蛋白，CD4+淋巴細(xì)胞的表面存有這種蛋白的受體，當(dāng)gP120與CD4+受體分子結(jié)合后即可觸發(fā)CD4+淋巴細(xì)胞凋亡。HIV gp120 結(jié)合CD4 / 輔助受體CD4 抗原輔助受體CD4+ 細(xì)胞HIV感染導(dǎo)致CD4+淋巴細(xì)胞發(fā)生凋亡與下列因素有關(guān)：細(xì)胞融合被感染的CD4+ 細(xì)胞gp120 陽性未感染的CD4+ 細(xì)胞gp120 陰性 受HIV感染的大部分CD4+淋巴細(xì)胞(約80-90)

31、逐步融合形成合胞體(syncytia)或多核巨細(xì)胞，合胞體在形成過程中或形成后即可發(fā)生凋亡而解體。gp120CD4(2) 合胞體形成： HIV感染可使CD4+淋巴細(xì)胞的fas基因表達(dá)上調(diào)，因而使CD4+淋巴細(xì)胞對fas介導(dǎo)的凋亡敏感性提高。 (3) Fas基因表達(dá)上調(diào)： (4)T 細(xì)胞激活： HIV感染可引起CD4+淋巴細(xì)胞處于被激活狀態(tài)。正常情況下被激活的細(xì)胞會迅速發(fā)生增殖反應(yīng)，但在HIV感染時被激活的CD4+淋巴細(xì)胞不但不發(fā)生增殖，反而發(fā)生凋亡。 這種發(fā)生在細(xì)胞激活以后的T淋巴細(xì)胞死亡又稱為激活誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡(activation-induced cell death，AICD)。 （5）細(xì)胞因子分泌： 受HIV感染的巨噬細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子(TNF)增多，TNF可通過與TNF受體-1(死亡受體)結(jié)合而啟動死亡程序，也可刺激CD4+淋巴細(xì)胞大量產(chǎn)生氧自由基，通過氧化應(yīng)激而觸發(fā)細(xì)胞凋亡。 HIV感染的巨噬細(xì)胞 (6) Tat蛋白（transactivator）： 受HIV感染的細(xì)胞可產(chǎn)生反式激活蛋白tat，這種蛋白可自由透過細(xì)胞膜。tat蛋白進(jìn)入CD4+淋巴細(xì)胞后，可誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基，增強(qiáng)Fas抗原表達(dá)而提高對細(xì)胞凋亡的易感性。 (7) 自相殘殺 在HIV慢性感染階段，受感染