毒理學(xué)基礎(chǔ)第十章管理毒理學(xué)精課件

1、管理毒理學(xué)Regulatory Toxicology概 述管理毒理學(xué) 是將毒理學(xué)的原理、技術(shù)及研究成果應(yīng)用于外源化學(xué)物管理，以期達(dá)到保障人類健康和保護(hù)生態(tài)環(huán)境免遭破壞的目的學(xué)科。概 述管理毒理學(xué)產(chǎn)生的背景磺胺酊劑中毒事件 反應(yīng)停致畸事件 水俁病事件 糖精的毒理學(xué)研究 1935年磺胺類藥物用于臨床治療常見的細(xì)菌感染。1937年初，為便于兒童服用，開始生產(chǎn)液體劑型。因為磺胺較難溶于液體藥品常用的賦形劑，于是用工業(yè)溶劑二甘醇。 沒有進(jìn)行動物試驗檢測各種成分和成品的毒性，也沒有測定該合劑是否穩(wěn)定，只進(jìn)行了外觀和氣味的檢測就進(jìn)行了生產(chǎn)和出售，此程序是符合當(dāng)時的美國法律。1937年10月，一名醫(yī)生報告服用

2、 “酊劑”患者發(fā)生死亡。證實不良效應(yīng)是由二甘醇引起的，由于當(dāng)時沒有相關(guān)法律，廠家負(fù)責(zé)人只被處以16800美元的罰款。 1938年第一個比較完備的有關(guān)藥物管理法律在美國誕生。 反應(yīng)停致畸事件向全世界提供了一個有關(guān)藥物發(fā)展、試驗的慘痛教訓(xùn)，促使各國對藥政法規(guī)作出重大調(diào)整。 1962年美國通過Kefauver-Harris修正法。促進(jìn)藥物致畸研究的發(fā)展。 概 述管理毒理學(xué)特點 管理毒理學(xué)是“科學(xué)”與“藝術(shù)”的統(tǒng)一。 科學(xué)是用實驗毒理學(xué)和人群流行病學(xué)方法，收集外源化學(xué)物對生物體作用的資料，旨在研究和探索外源化學(xué)物與生物體之間的客觀現(xiàn)象和本質(zhì)。 藝術(shù)是研究如何把上述資料應(yīng)用于公眾政策的制定及其決策過程，

3、實際上是一種政府行為，目的是通過制定和實施法規(guī)來影響和約束人類行為，解決人們之間的爭議或利益沖突。概 述管理毒理學(xué)使命為毒物對健康的危險性評定做出科學(xué)的定義和提供實驗證據(jù)，為危險性控制提供技術(shù)支持；在合適的法律范圍內(nèi)，協(xié)助行政部門管理并控制當(dāng)前社會中的危險因素。概 述管理毒理學(xué)的范圍食品醫(yī)藥物質(zhì)成癮性物質(zhì)有毒物質(zhì)工作地點安全空氣和水的污染化妝品消費產(chǎn)品概 述毒理學(xué)工作者希望在獲得所有毒理學(xué)有關(guān)資料之后再下結(jié)論政府必須面對現(xiàn)實，不得不在還尚未得到所有毒理學(xué)資料之前作出決策 如何協(xié)調(diào)和處理這對矛盾，使現(xiàn)代毒理學(xué)更好地為立法和管理決策服務(wù)，是管理毒理學(xué)的一項重要任務(wù)。概 述毒理學(xué)家在化學(xué)品管理中的主

4、要作用（1）參與法律、法規(guī)的制訂，提供技術(shù)支持和技術(shù)咨詢；（2）在現(xiàn)有物質(zhì)中，提出需優(yōu)先管理的化學(xué)品；（3）對化學(xué)品分類分級、標(biāo)簽管理提供技術(shù)咨詢和技術(shù)支持；（4）參與制定化學(xué)品的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)和環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)；（5）對新化學(xué)品和新產(chǎn)品進(jìn)行毒理學(xué)安全性評價；（6）對重要的環(huán)境污染物和化學(xué)品進(jìn)行健康危險度評定；（7）參與化學(xué)事故的應(yīng)急救援。 概 述化學(xué)品管理的組織機(jī)構(gòu)國際：IPCS (International Program on Chemical Safety) OECD (The Organization for Economic Co-operation and Development) IFCS

5、(Inter-governmental Forum on Chemical Safety) IOMC (The Inter-Organization Program for the Sound Management of Chemicals) 美國：FDA食品，藥品和化妝品 EPA農(nóng)藥和環(huán)境化學(xué)物 OSHA工業(yè)化學(xué)物中國：衛(wèi)生部食品、化妝品、涉水衛(wèi)生產(chǎn)品和消毒藥劑 藥品監(jiān)督管理局藥品 農(nóng)業(yè)部農(nóng)藥、獸藥 國家環(huán)保總局環(huán)境化學(xué)品 公安部爆炸品概 述 目前我國行政管理部門對化學(xué)物質(zhì)采用分類分級管理的辦法，即對不同類別、不同毒性級別的化學(xué)物質(zhì)采用不同的管理尺度，決定其能否使用及使用的范圍、數(shù)量和條件。

6、安全性評價安全性評價是通過動物實驗和對人群的觀察，闡明待評物質(zhì)的毒性及潛在的危害，決定其能否進(jìn)入市場或闡明安全使用的條件，以達(dá)到最大限度的減少其危害作用、保護(hù)人民身體健康的目的。安全性評價 NOAEL LOAEL 確定安全系數(shù) 制定安全限值安全性評價一、基本概念安全性（safety） 即在規(guī)定條件下化學(xué)物暴露對人體和人群不引起健康有害作用的實際確定性。安全性評價（safety evaluation） 是利用規(guī)定的毒理學(xué)程序和方法評價化學(xué)物對機(jī)機(jī)體產(chǎn)生的有害效應(yīng)，并外推和評價在規(guī)定條件下化學(xué)物暴露對人體和人群的健康是否安全。安全性評價二、毒理學(xué)安全性評價的基本內(nèi)容毒理學(xué)試驗前的準(zhǔn)備工作不同階段的

7、毒理學(xué)試驗項目 人群暴露資料 安全性評價（一）毒理學(xué)試驗前的準(zhǔn)備工作 1.收集化學(xué)物質(zhì)有關(guān)的基本資料 2.了解化學(xué)物質(zhì)的使用情況 3.選用人類實際接觸和應(yīng)用的產(chǎn)品進(jìn)行試驗 安全性評價1.收集化學(xué)物質(zhì)有關(guān)的基本資料 化學(xué)結(jié)構(gòu) 組成成分和雜質(zhì) 理化性質(zhì) 化學(xué)物的定量分析方法 原料和中間體安全性評價 2.了解化學(xué)物質(zhì)的使用情況 包括使用方式及人體接觸途徑、用途及使用范圍、使用量。安全性評價3.選用人類實際接觸和應(yīng)用的產(chǎn)品進(jìn)行試驗 用于毒理學(xué)安全性評價的受試物應(yīng)采用工業(yè)品或市售商品，而不是純化學(xué)品，以反映人體實際接觸的情況，并一次提供足夠的數(shù)量 。當(dāng)需要確定該化學(xué)品的毒性來源于化學(xué)物質(zhì)還是所含雜質(zhì)時，

8、通常采用純品和應(yīng)用品分別試驗，將其結(jié)果進(jìn)行比較。安全性評價（二）不同階段的毒理學(xué)試驗項目第一階段：急性毒性試驗和局部毒性試驗 第二階段：重復(fù)劑量毒性試驗、遺傳毒性試驗與 發(fā)育毒性試驗 第三階段：亞慢性毒性試驗、生殖毒性試驗和毒 動力學(xué)試驗 第四階段：慢性毒性試驗和致癌試驗安全性評價第一階段：急性毒性試驗和局部毒性試驗為其他試驗的劑量設(shè)計提供參數(shù)推測靶器官急性毒性分級 安全性評價局部毒性試驗 皮膚、黏膜刺激試驗 眼刺激試驗 皮膚致敏試驗 皮膚光毒試驗 光變態(tài)反應(yīng)試驗安全性評價第二階段：重復(fù)劑量毒性試驗、遺傳毒性試驗與發(fā)育 毒性試驗了解受試物多次暴露后可能造成的潛在危害研究是否具有遺傳毒性與發(fā)育毒

9、性安全性評價第三階段：亞慢性毒性試驗、生殖毒性試驗和毒動 力學(xué)試驗 亞慢性毒性試驗?zāi)康拇_定毒效應(yīng)強(qiáng)度性質(zhì)、靶器官及可逆性得到亞慢性暴露的LOAEL和NOAEL為慢性毒性試驗和致癌試驗劑量設(shè)計和指標(biāo)選擇提供參考依據(jù)安全性評價第三階段：亞慢性毒性試驗、生殖毒性試驗和毒動 力學(xué)試驗生殖毒性試驗（繁殖試驗）觀察受試物對生殖過程的有害影響毒動力學(xué)試驗（代謝試驗）檢測受試物或其代謝產(chǎn)物在體液和器官組織中濃度隨時間的改變了解在體內(nèi)的吸收、分布和消除情況用于檢測受試物的代謝產(chǎn)物、相關(guān)代謝酶以及對代謝酶的影響安全性評價第四階段：慢性毒性試驗和致癌試驗 慢性毒性試驗?zāi)康臋z測受試物與機(jī)體長期暴露所致毒性作用確定靶器

10、官獲得慢性暴露的NOAEL和LOAEL 致癌試驗?zāi)康臋z測受試物致癌作用安全性評價（三）人群接觸資料 對職業(yè)接觸人群的監(jiān)測 對環(huán)境污染區(qū)居民的調(diào)查 對藥物毒性的臨床觀察 對中毒事故的原因追查 對志愿人員的試驗與檢測安全性評價毒理學(xué)安全性評價程序選用原則（1）根據(jù)受試物質(zhì)種類選擇相應(yīng)的程序 （2）遵循分階段試驗的原則 安全性評價一般來說，投產(chǎn)之前或登記、銷售之前，必須進(jìn)行第一、二階段的毒理學(xué)安全性評價程序。凡屬我國首創(chuàng)的化學(xué)物質(zhì)一般要求選擇第三階段甚至第四階段的某些有關(guān)項目進(jìn)行測試，特別是對其中產(chǎn)量較大、使用面積廣、接觸機(jī)會較多或化學(xué)結(jié)構(gòu)提示有慢性毒性、遺傳毒性或致癌性可能者，必須進(jìn)行全部四個階段

11、的試驗。對于有一定毒性資料的仿制品，若生產(chǎn)單位能證明其產(chǎn)品的理化性質(zhì)、純度、 雜質(zhì)及含量均與國外產(chǎn)品相似，并經(jīng)一項急性毒性試驗和致突變試驗進(jìn)行核對，如實驗結(jié)果與國外產(chǎn)品或文獻(xiàn)資料一致，一般不再繼續(xù)進(jìn)行實驗，可參考國外有關(guān)資料或規(guī)定進(jìn)行評價。如產(chǎn)品質(zhì)量或毒理學(xué)實驗結(jié)果與國外資料或產(chǎn)品不同，必須完成第一、二階段的實驗。安全性評價三、安全性評價需注意的問題 1、遵循有關(guān)機(jī)構(gòu)的毒理學(xué)安全性評價指南 2、全面貫徹執(zhí)行GLP 3、貫徹3R原則 4、必要時進(jìn)行靶器官毒理學(xué)研究 5、安全限值 安全限值=NOAEL/安全系數(shù)安全性評價安全性評價現(xiàn)有的較具代表性的安全性評價程序食品安全性毒理學(xué)評價程序農(nóng)藥毒性試驗

12、方法暫行規(guī)定化妝品安全性毒理學(xué)評價程序和方法中華人民共和國藥品管理法化學(xué)危險品安全管理條例危險性分析一、基本概念危害（hazard） 指當(dāng)機(jī)體、系統(tǒng)或人群暴露時可能產(chǎn)生有害作用的某一種因子或場景的固有性質(zhì)。危險度（risk） 指在具體的暴露條件下，某一種因素對機(jī)體、系統(tǒng)或人群產(chǎn)生有害作用的概率。危險性分析危險性分析可接受危險性（acceptable risk） 指公眾及社會在精神及心理等方面可以承受的危險性。實際安全劑量（virtually safe dose, VSD） 指相應(yīng)于可接受危險度的外源化學(xué)物暴露劑量。危險性分析危險性分析（risk analysis） 指對機(jī)體、系統(tǒng)或人群可能暴露

13、于某一危害的控制過程。 危險度評定 危險性管理 危險性交流 危險性分析危險性評定（risk assessment）是指特定的靶機(jī)體、系統(tǒng)或人群暴露于某一危害，考慮到有關(guān)因素固有特征和特定靶系統(tǒng)的特征，計算或估計預(yù)期的危險的過程，包括評定伴隨的不確定性。危險性管理（risk management）指依據(jù)危險性評估的結(jié)果，權(quán)衡出管理決策的過程，選擇并實施適當(dāng)?shù)目刂拼胧?，包括制定法?guī)等措施。包括3個要素：危險度評定、擴(kuò)散和暴露控制、危險性監(jiān)測。危險性交流（risk communication）是在危險性評估者、危險性交流者、消費者和其他有關(guān)各方面之間進(jìn)行有關(guān)危險性和危險性相關(guān)的因素的信息和觀點的交流

14、過程。危險性交流應(yīng)貫穿危險性分析的各個階段。 危險性分析管理毒理學(xué)中危險性評定、管理和交流的關(guān)系 危險性分析危險性評定 外源化學(xué)物危險性評定是以定量的概念， 在人類接觸環(huán)境危害因素后，對健康的潛在損害的程度進(jìn)行估測或鑒定。 危險性評定是對各種環(huán)境有害因素進(jìn)行管理的重要依據(jù)，具有客觀性、能定量及有預(yù)測性的特點。危險性分析危險度評定步驟包括四個部分 危害識別 危害表征 暴露評定 危險性表征危險性分析危害識別明確化學(xué)物對機(jī)體損害作用存在與否危害表征定量評定接觸劑量與損害程度關(guān)系 （劑量反應(yīng)關(guān)系評定） 暴露評定確定人類實際接觸量和接觸情況危險性表征對人群危險度的估計危險性分析危險度評價的目標(biāo) 1、權(quán)衡

15、外源物的“利”與“害” 2、確立安全接觸水平3、根據(jù)危險度大小，分輕重緩急來管理和控制各 種潛在危害 4、評估危害控制或者治理的效果，以及治理后依 然存在的危險度危險性分析(一）危害識別(hazard identification) 危害識別的目的基于已知的資料和作用模式來評價對人有害作用的證據(jù)充分性；確定人體暴露化學(xué)物的潛在有害作用，產(chǎn)生的可能性，以及產(chǎn)生有害作用的確定性和不確定性。危險性分析危害識別的主要依據(jù)流行病學(xué)資料動物體內(nèi)試驗體外試驗構(gòu)效關(guān)系危險性分析（二）危害表征 危害表征目的通過劑量-反應(yīng)關(guān)系評定確定外源化學(xué)物暴露水平與有害效應(yīng)發(fā)生頻率之間的關(guān)系進(jìn)行試驗動物與人群之間以及不同人群

16、間的劑量反應(yīng)關(guān)系的推導(dǎo)，確定合適的劑量反應(yīng)曲線通過評價確定待評物質(zhì)NOAEL或LOAEL，作為基準(zhǔn)值來評價危險人群在某種接觸劑量下的危險性，并估算該物質(zhì)在環(huán)境介質(zhì)中的最高容許濃度危險性分析參考劑量（RfD）和參考濃度（RfC） 日平均暴露劑量或濃度的估計值，人群終生暴露于該水平，預(yù)期發(fā)生非致癌或非致突變的有害效應(yīng)的危險性可低至忽略不計的程度。 RfD=NOAEL或LOAEL/（UFsMF） UFs：不確定系數(shù) MF：修正系數(shù) 危險性分析 在計算RfD時，把實驗動物的NOAEL或LOAEL縮小一定倍數(shù)來校正誤差，確保安全，這一縮小的倍數(shù)即不確定系數(shù)，又稱外推系數(shù)。危險性分析不確定系數(shù)來源人個體間

17、差異 人群中個體敏感性的差異帶來的不確定性，取10倍系數(shù)； 實驗動物到人的差異 從實驗動物資料外推到人的不確定性，取10被系數(shù)； 亞慢性到慢性的推斷 從亞慢性毒性資料推導(dǎo)慢性毒性試驗結(jié)果的不確定性，最大可取10倍系數(shù)； LOAEL到NOAEL的外推 當(dāng)以LOAEL替代NOEAL計算RfD時，最大可取10倍系數(shù)；數(shù)據(jù)庫的完整性 當(dāng)用于推導(dǎo)的資料庫不完整，最大可取10倍系數(shù)；危險性分析修正系數(shù)主要考慮研究的科學(xué)性及不確定系數(shù)中未能包括的因素。MF10當(dāng)研究中的不確定因素可由UFs予以充分估計時，MF值為1危險性分析（三）暴露評定定性和定量評價人群暴露于化學(xué)品的時間、頻率、程度及暴露量的大小暴露評定主要步驟 確定評定的問題 選擇暴露模型 收集和評價數(shù)據(jù) 暴露表征危險