脂肪乳的生產(chǎn)及工藝

1、脂肪乳的生產(chǎn)及工藝脂肪乳劑是腸外營(yíng)養(yǎng)的重要組成部分， 是能量的補(bǔ)充劑。臨床上， 脂肪乳劑除了提供機(jī)體代謝所需的能量外， 還為機(jī)體提供生物膜和生 物活性物質(zhì)代謝所需的多不飽和脂肪酸，防止和糾正機(jī)體必需脂肪酸 的缺乏。目前，臨床上常用的脂肪乳劑是長(zhǎng)鏈甘油三酸酯（LCT）脂 肪乳劑，基本處方是以大豆油（LCT）為主要成分，用精制卵磷脂作 為乳化劑，用甘油作為等滲劑，經(jīng)高壓均質(zhì)而成。多年的臨床應(yīng)用研 究發(fā)現(xiàn)，大劑量或長(zhǎng)期的連續(xù)使用長(zhǎng)鏈脂肪乳劑會(huì)引起高脂血癥、損害免疫系統(tǒng)和影響網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)、肝等重要臟器的功能等。德國(guó) B.Braun公司在對(duì)長(zhǎng)鏈脂肪乳劑深入研究的基礎(chǔ)上，在 20世紀(jì)80年 代中期創(chuàng)制了新

2、一代的脂肪乳劑一一中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液 （Lipofundin MCT/LCT ）。中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液的組方采用機(jī)體更易吸收的中鏈甘油三酸酯（MCT）作為能源，同時(shí)保留了部分的 LCT 作為提供必需脂肪酸的來(lái)源。該組方充分利用了 MCT在體內(nèi)易水解， 氧化迅速和代謝過(guò)程簡(jiǎn)單等特點(diǎn)，彌補(bǔ)了LCT脂肪乳劑的不足。與LCT脂肪乳劑相比，中/長(zhǎng)鏈脂肪乳具有更快地提供能量，更好地促 進(jìn)蛋白質(zhì)合成，良好的肝臟耐受性和維持正常免疫功能的營(yíng)養(yǎng)效果。 在國(guó)外，中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液已普遍用于臨床營(yíng)養(yǎng)支持。該產(chǎn)品在 1991年進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)，其確切的臨床營(yíng)養(yǎng)效果已為國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用研 究證實(shí)，并被列為國(guó)家醫(yī)療保險(xiǎn)甲類藥

3、品。為了加快我國(guó)靜脈營(yíng)養(yǎng)事/長(zhǎng)鏈脂業(yè)的發(fā)展，配套國(guó)內(nèi)靜脈營(yíng)養(yǎng)的品種，我們成功地開(kāi)發(fā)了中 肪乳注射液?，F(xiàn)將制備工藝研究?jī)?nèi)容，報(bào)告如下。1 處方11 10%中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液處方組成 注射用大豆油50 g、 注射用中鏈甘油三酸酯50 g、注射用卵磷脂12 g、注射用甘油25 g、 注射用水加至1000 mLo處方依據(jù) 參照國(guó)外進(jìn)口許可中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液的處 方。各組分在處方中的作用 大豆油和中鏈甘油三酸酯是主 要成分，卵磷脂為乳化劑，甘油為等滲調(diào)節(jié)劑。乳化工藝優(yōu)化實(shí)驗(yàn)本乳化工藝優(yōu)化實(shí)驗(yàn)方案是在長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液制備工藝的基 礎(chǔ)上，結(jié)合中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液的特點(diǎn)，對(duì)影響較大的工藝條件采 用正交試驗(yàn)

4、法進(jìn)行篩選，以確定適用的制備工藝。實(shí)驗(yàn)材料和儀器 注射用中鏈甘油三酸酯（德國(guó) CONDEA公司），注射用大豆油（德國(guó)LiPoid公司），注射用卵磷脂（德國(guó) LiPoid公司），注射用甘油（汕寧氨基酸有限公司）。實(shí)驗(yàn)型高壓 均質(zhì)機(jī)，庫(kù)爾特微粒分析儀，酸度計(jì)，實(shí)驗(yàn)用玻璃儀器一套。實(shí)驗(yàn)方法 脂肪乳劑的制備工藝的核心技術(shù)是乳化工藝。根據(jù)研制和生產(chǎn)長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液的經(jīng)驗(yàn)和中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液中 各組分的特點(diǎn)，列出在制備過(guò)程中對(duì)乳粒粒徑和分布可能會(huì)造成較大 影響的各個(gè)因素和水平，選用L9 （34）正交表2設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)。以乳 粒分布作為判斷指標(biāo)，用庫(kù)爾特微粒分析儀檢測(cè)各組實(shí)驗(yàn)乳粒的分 布。數(shù)據(jù)處理以1 pm以上

5、粒子占0.5 pm以上粒子的百分比作指標(biāo)計(jì)算結(jié)果3。數(shù)值小，表示大粒子少，乳粒分布均勻（各因素水 平見(jiàn)表1）。表1因素水平表（略）實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。表2 L9 （34）試驗(yàn)計(jì)劃和實(shí)驗(yàn)結(jié)果表（略）通過(guò)計(jì)算綜合平均值和極差，得出各因素對(duì)中/長(zhǎng)鏈脂肪乳劑乳 化工藝影響的大小順序?yàn)榫|(zhì)壓力-pH值-均質(zhì)溫度。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯 示：對(duì)乳化工藝影響的主要因素是均質(zhì)壓力，其次是pH值和均質(zhì)溫度。在實(shí)驗(yàn)條件下最優(yōu)的水平組合為：均質(zhì)壓力 21 MPa pH值8.0, 均質(zhì)溫度60 C。制備工藝根據(jù)上述乳化工藝優(yōu)化實(shí)驗(yàn)的結(jié)果確定中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液制 備工藝為：稱取處方量的大豆油和中鏈甘油三酸酯于配液鍋內(nèi)，用高 速搗碎機(jī)

6、混合均勻，加熱至80 C,加入卵磷脂，高速搗碎至完全溶 解，使成均勻澄清溶液。另取處方量注射用水加入甘油，置另一配液 鍋內(nèi)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下攪拌混合均勻，加熱至 60 C。在高速攪 拌下將磷脂油溶液緩緩加入甘油水溶液中，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至約8.0。經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)反復(fù)均質(zhì)至粒子在 0.33 pm左右，用1 pm 微孔濾膜過(guò)濾，灌裝于輸液瓶中，通入氮?dú)猓佣』z塞，鋁蓋密封。 115 C旋轉(zhuǎn)滅菌25 min,即得。制備工藝的驗(yàn)證用上述優(yōu)化水平組合的制備工藝制備3批樣品，按中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)，各項(xiàng)指標(biāo)符合規(guī)定。取上述 3批樣品25 C 留樣觀察18個(gè)月，除pH值稍有下降外，其余各項(xiàng)

7、指標(biāo)無(wú)明顯變化， 均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，留樣觀察數(shù)據(jù)見(jiàn)表 3。表3 25 C留樣觀察18個(gè)月情況（略）保證產(chǎn)品質(zhì)量的其他相關(guān)措施質(zhì)量?jī)?yōu)良的脂肪乳劑要求乳粒粒徑合適， 分布均勻，放存期穩(wěn)定 性和臨床耐受性好。要達(dá)到上述要求，除了對(duì)優(yōu)化實(shí)驗(yàn)提及到的工藝 條件進(jìn)行嚴(yán)格的控制外，還應(yīng)在原輔料的來(lái)源和質(zhì)量控制，防止氧化 的工藝措施，滅菌溫度和方式的選擇以及在制備、 貯存期間溫度控制 等方面給予充分的重視，并有相關(guān)的措施加以保證。按照現(xiàn)行工藝條 件的要求，均質(zhì)過(guò)程的溫度應(yīng)控制在（60士 1） C, pH值在7.58.5 之間，并且整個(gè)配制過(guò)程應(yīng)在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下進(jìn)行。為了保證滅菌過(guò)程已成形的乳劑不被破壞，應(yīng)

8、保證整個(gè)過(guò)程容器受熱均勻，因而必須 采用旋轉(zhuǎn)滅菌法。同時(shí)產(chǎn)品的貯存應(yīng)置于 25 C以下陰冷處，避光保 存。討論脂肪乳劑屬O/W型乳劑，是由兩種互不相溶的液相組成的 非均相分散系統(tǒng)，在動(dòng)力學(xué)分類上屬不穩(wěn)定體系4。中 /長(zhǎng)鏈脂 肪乳注射液由于其處方中含有 5%勺MCT MC儡由含有612個(gè)碳原 子的飽和脂肪酸組成，其分子量小于 LCT而水溶性卻較LCT高100倍左右。從O/W型乳劑形成原理分析，在乳化劑確定的條件下，油的 碳?xì)滏溤介L(zhǎng)，油相親脂性越強(qiáng)，乳劑的穩(wěn)定性越好。反之則穩(wěn)定性相 對(duì)較差。與長(zhǎng)鏈脂肪乳相比，中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液由于 MCT勺加入 使得在整個(gè)體系中油相親脂性相對(duì)降低， 在均質(zhì)過(guò)程易

9、出現(xiàn)浮油，乳 粒分布不均勻等現(xiàn)象，增大了制備難度。中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液制備 工藝流程，所用的設(shè)備與長(zhǎng)鏈脂肪乳大致相同， 但具體的工藝條件中 /長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液更為嚴(yán)格，主要在均質(zhì)壓力、均質(zhì)溫度、pH值的控制、滅菌溫度和時(shí)間等方面。藥學(xué)研究結(jié)果顯示：用上述工藝制備 的中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液質(zhì)量可控，貯存期產(chǎn)品穩(wěn)定。臨床研究結(jié)果 表明：其臨床應(yīng)用是安全的，其有效性與進(jìn)口許可的中 /長(zhǎng)鏈脂肪乳 注射液相似。要制備質(zhì)量穩(wěn)定、臨床耐受性好的脂肪乳注射液，除了有 嚴(yán)格的制備工藝及可控的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)外，原輔料的選擇是相當(dāng)重要的， 這是脂肪乳劑研制、生產(chǎn)的先決條件，它關(guān)系到臨床的用藥安全。中 /長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液屬生

10、化藥品，所用的大豆油、MCT卵磷脂均從植物或動(dòng)物的有關(guān)部位提取，用物理或化學(xué)方法精制得到。產(chǎn)地的不同、 提取工藝的不同都有可能使得原料組成發(fā)生改變， 甚至引起理化常數(shù) 的變化，影響乳化效果。更為嚴(yán)重的是從原輔料中可能帶入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 無(wú)法控制的雜質(zhì)。這些微量雜質(zhì)對(duì)臨床用藥安全性的影響已經(jīng)引起了 國(guó)外臨床營(yíng)養(yǎng)學(xué)家的重視。脂肪乳在臨床使用中出現(xiàn)的不良反應(yīng)如發(fā) 熱、肝功能異常等多是由從原輔料中帶入的微量雜質(zhì)所引起， 大劑量、 長(zhǎng)期使用后果更為嚴(yán)重，所產(chǎn)生的毒副作用甚至是不可逆的。 國(guó)外報(bào)道的狗的亞急性試驗(yàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了不同的脂肪乳劑會(huì)造成不同的臟器 損害，甚至在試驗(yàn)結(jié)束前死亡6。為考察研制產(chǎn)品的安全性，參

11、照國(guó)外公認(rèn)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案，進(jìn)行了 Beagle狗的亞急性毒性試驗(yàn)， 我們用不同廠家的大豆油，MC麗卵磷脂用同一制備工藝制備的中/ 長(zhǎng)鏈脂肪乳，按9 g/kg?d-1 （人的10倍劑量）劑量連續(xù)給藥28 d, 觀察狗的亞急性反應(yīng)及其對(duì)其靶器官的影響。 結(jié)果顯示采用不同廠家 的大豆油和卵磷脂對(duì)狗肝臟的影響有很大的差別， 嚴(yán)重者可引起不可 逆的肝灶性壞死。動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果提示對(duì)脂肪乳生產(chǎn)所需的原輔料除了 按相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行控制外，同時(shí)應(yīng)進(jìn)行狗的亞急性試驗(yàn)，根據(jù)實(shí) 驗(yàn)結(jié)果確定原料廠家。通過(guò)這一有效的措施，確保臨床用藥安全。但脂肪乳注射液比較難以制備，存在的主要問(wèn)題是物理穩(wěn)定性與熱源 不容易達(dá)到要求。其中

12、主但脂肪乳注射液比較難以制備， 存在的主要 問(wèn)題是物理穩(wěn)定性與熱源不容易達(dá)到要求。 其中主要因素是所用磷脂 的質(zhì)量，這是生產(chǎn)脂肪乳劑的關(guān)鍵之一；其次是制備工藝條件較難控 制，乳勻機(jī)等設(shè)備也需進(jìn)一步提高。該校對(duì)脂肪乳劑的研究取得了較 大進(jìn)展，可以用國(guó)產(chǎn)輔料制備出合格的產(chǎn)品。脂肪乳劑是腸外營(yíng)養(yǎng)的重要組成部分，是能量的補(bǔ)充劑。臨床上，脂 肪乳劑除了提供機(jī)體代謝所需的能量外，還為機(jī)體提供生物膜和生物 活性物質(zhì)代謝所需的多不飽和脂肪酸，防止和糾正機(jī)體必需脂肪酸的 缺乏。目前，臨床上常用的脂肪乳劑是長(zhǎng)鏈甘油三酸酯（LCT）脂肪乳劑，基本處方是以大豆油（LCTD為主要成分，用精制卵磷脂作為 乳化劑，用甘油作

13、為等滲劑，經(jīng)高壓均質(zhì)而成。多年的臨床應(yīng)用研究發(fā)現(xiàn)，大劑量或長(zhǎng)期的連續(xù)使用長(zhǎng)鏈脂肪乳劑會(huì)引起高脂血癥、損害免疫系統(tǒng)和影響網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)、肝等重要臟器的功能等1 。德國(guó) B.Braun公司在對(duì)長(zhǎng)鏈脂肪乳劑深入研究的基礎(chǔ)上，在20世紀(jì)80年代中期創(chuàng)制了新一代的脂肪乳劑一一中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液(Lipofundin MCT/LCT )。中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液的組方采用機(jī)體更 易吸收的中鏈甘油三酸酯(MCT作為能源，同時(shí)保留了部分的LCT 作為提供必需脂肪酸的來(lái)源。該組方充分利用了MCTi體內(nèi)易水解，氧化迅速和代謝過(guò)程簡(jiǎn)單等特點(diǎn)，彌補(bǔ)了LCT脂肪乳劑的不足。與LCT脂肪乳劑相比，中/長(zhǎng)鏈脂肪乳具有更快地提供

14、能量，更好地促 進(jìn)蛋白質(zhì)合成，良好的肝臟耐受性和維持正常免疫功能的營(yíng)養(yǎng)效果。 在國(guó)外，中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液已普遍用于臨床營(yíng)養(yǎng)支持。該產(chǎn)品在 1991年進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)，其確切的臨床營(yíng)養(yǎng)效果已為國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用研 究證實(shí)，并被列為國(guó)家醫(yī)療保險(xiǎn)甲類藥品。為了加快我國(guó)靜脈營(yíng)養(yǎng)事 業(yè)的發(fā)展，配套國(guó)內(nèi)靜脈營(yíng)養(yǎng)的品種，我們成功地開(kāi)發(fā)了中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液?，F(xiàn)將制備工藝研究?jī)?nèi)容，報(bào)告如下。處方10%中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液處方組成 注射用大豆油50 g、 注射用中鏈甘油三酸酯50 g、注射用卵磷脂12 g、注射用甘油25 g、 注射用水加至1000 mb處方依據(jù)參照國(guó)外進(jìn)口許可中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液的處 方。各組分在處方

15、中的作用大豆油和中鏈甘油三酸酯是主 要成分，卵磷脂為乳化劑，甘油為等滲調(diào)節(jié)劑。乳化工藝優(yōu)化實(shí)驗(yàn)本乳化工藝優(yōu)化實(shí)驗(yàn)方案是在長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液制備工藝的基 礎(chǔ)上，結(jié)合中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液的特點(diǎn)，對(duì)影響較大的工藝條件采 用正交試驗(yàn)法進(jìn)行篩選，以確定適用的制備工藝。實(shí)驗(yàn)材料和儀器 注射用中鏈甘油三酸酯（德國(guó) CONDEA公司），注射用大豆油（德國(guó)LiPoid公司），注射用卵磷脂（德國(guó) LiPoid公司），注射用甘油（汕寧氨基酸有限公司）。實(shí)驗(yàn)型高壓 均質(zhì)機(jī)，庫(kù)爾特微粒分析儀，酸度計(jì)，實(shí)驗(yàn)用玻璃儀器一套。實(shí)驗(yàn)方法 脂肪乳劑的制備工藝的核心技術(shù)是乳化工藝。根據(jù)研制和生產(chǎn)長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液的經(jīng)驗(yàn)和中/長(zhǎng)鏈脂肪乳

16、注射液中 各組分的特點(diǎn)，列出在制備過(guò)程中對(duì)乳粒粒徑和分布可能會(huì)造成較大 影響的各個(gè)因素和水平，選用L9 （34）正交表2設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)。以乳 粒分布作為判斷指標(biāo)，用庫(kù)爾特微粒分析儀檢測(cè)各組實(shí)驗(yàn)乳粒的分 布。數(shù)據(jù)處理以1 pm以上粒子占0.5 pm以上粒子的百分比作指標(biāo) 計(jì)算結(jié)果3。數(shù)值小，表示大粒子少，乳粒分布均勻（各因素水 平見(jiàn)表1）。表1 因素水平表 （略）實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。表2 L9 （34）試驗(yàn)計(jì)劃和實(shí)驗(yàn)結(jié)果表（略）通過(guò)計(jì)算綜合平均值和極差，得出各因素對(duì)中/長(zhǎng)鏈脂肪乳劑乳 化工藝影響的大小順序?yàn)榫|(zhì)壓力-pH值-均質(zhì)溫度。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯 示：對(duì)乳化工藝影響的主要因素是均質(zhì)壓力，其次是 pH值和均質(zhì)

17、溫 度。在實(shí)驗(yàn)條件下最優(yōu)的水平組合為：均質(zhì)壓力 21 MPa pH值8.0, 均質(zhì)溫度60 C。制備工藝根據(jù)上述乳化工藝優(yōu)化實(shí)驗(yàn)的結(jié)果確定中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液制 備工藝為：稱取處方量的大豆油和中鏈甘油三酸酯于配液鍋內(nèi)，用高 速搗碎機(jī)混合均勻，加熱至80 C,加入卵磷脂，高速搗碎至完全溶 解，使成均勻澄清溶液。另取處方量注射用水加入甘油，置另一配液 鍋內(nèi)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下攪拌混合均勻，加熱至 60 C。在高速攪 拌下將磷脂油溶液緩緩加入甘油水溶液中，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至約8.0。經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)反復(fù)均質(zhì)至粒子在 0.33 pm左右，用1 pm 微孔濾膜過(guò)濾，灌裝于輸液瓶中，通入氮?dú)?，加丁基膠塞，

18、鋁蓋密封。 115 C旋轉(zhuǎn)滅菌25 min,即得。制備工藝的驗(yàn)證用上述優(yōu)化水平組合的制備工藝制備 3批樣品，按中/長(zhǎng)鏈脂肪 乳注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)，各項(xiàng)指標(biāo)符合規(guī)定。取上述 3批樣品25 C 留樣觀察18個(gè)月，除pH值稍有下降外，其余各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)明顯變化， 均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，留樣觀察數(shù)據(jù)見(jiàn)表 3。表3 25 C留樣觀察18個(gè)月情況（略）保證產(chǎn)品質(zhì)量的其他相關(guān)措施質(zhì)量?jī)?yōu)良的脂肪乳劑要求乳粒粒徑合適， 分布均勻，放存期穩(wěn)定 性和臨床耐受性好。要達(dá)到上述要求，除了對(duì)優(yōu)化實(shí)驗(yàn)提及到的工藝 條件進(jìn)行嚴(yán)格的控制外，還應(yīng)在原輔料的來(lái)源和質(zhì)量控制，防止氧化 的工藝措施，滅菌溫度和方式的選擇以及在制備、 貯存期

19、間溫度控制 等方面給予充分的重視，并有相關(guān)的措施加以保證。按照現(xiàn)行工藝條 件的要求，均質(zhì)過(guò)程的溫度應(yīng)控制在（60士 1） C, pH值在7.58.5 之間，并且整個(gè)配制過(guò)程應(yīng)在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下進(jìn)行。為了保證滅菌過(guò)程已成形的乳劑不被破壞，應(yīng)保證整個(gè)過(guò)程容器受熱均勻，因而必須 采用旋轉(zhuǎn)滅菌法。同時(shí)產(chǎn)品的貯存應(yīng)置于 25 C以下陰冷處，避光保 存。討論61 脂肪乳劑屬O/W型乳劑，是由兩種互不相溶的液相組成的 非均相分散系統(tǒng)，在動(dòng)力學(xué)分類上屬不穩(wěn)定體系4。中 /長(zhǎng)鏈脂 肪乳注射液由于其處方中含有 5%勺MCT MC儡由含有612個(gè)碳原 子的飽和脂肪酸組成，其分子量小于 LCT而水溶性卻較LCT高100

20、 倍左右。從O/W型乳劑形成原理分析，在乳化劑確定的條件下，油的 碳?xì)滏溤介L(zhǎng)，油相親脂性越強(qiáng)，乳劑的穩(wěn)定性越好。反之則穩(wěn)定性相 對(duì)較差。與長(zhǎng)鏈脂肪乳相比，中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液由于 MCT勺加入 使得在整個(gè)體系中油相親脂性相對(duì)降低， 在均質(zhì)過(guò)程易出現(xiàn)浮油，乳 粒分布不均勻等現(xiàn)象，增大了制備難度。中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液制備 工藝流程，所用的設(shè)備與長(zhǎng)鏈脂肪乳大致相同， 但具體的工藝條件中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液更為嚴(yán)格，主要在均質(zhì)壓力、均質(zhì)溫度、pH值的控制、滅菌溫度和時(shí)間等方面。藥學(xué)研究結(jié)果顯示：用上述工藝制備 的中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液質(zhì)量可控，貯存期產(chǎn)品穩(wěn)定。臨床研究結(jié)果 表明：其臨床應(yīng)用是安全的，其有效

21、性與進(jìn)口許可的中 /長(zhǎng)鏈脂肪乳 注射液相似。62 要制備質(zhì)量穩(wěn)定、臨床耐受性好的脂肪乳注射液，除了有 嚴(yán)格的制備工藝及可控的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)外，原輔料的選擇是相當(dāng)重要的， 這是脂肪乳劑研制、生產(chǎn)的先決條件，它關(guān)系到臨床的用藥安全。中 /長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液屬生化藥品，所用的大豆油、 MCT卵磷脂均從植 物或動(dòng)物的有關(guān)部位提取，用物理或化學(xué)方法精制得到。產(chǎn)地的不同、 提取工藝的不同都有可能使得原料組成發(fā)生改變， 甚至引起理化常數(shù) 的變化，影響乳化效果。更為嚴(yán)重的是從原輔料中可能帶入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 無(wú)法控制的雜質(zhì)。這些微量雜質(zhì)對(duì)臨床用藥安全性的影響已經(jīng)引起了 國(guó)外臨床營(yíng)養(yǎng)學(xué)家的重視。脂肪乳在臨床使用中出現(xiàn)的不良反應(yīng)

22、如發(fā) 熱、肝功能異常等多是由從原輔料中帶入的微量雜質(zhì)所引起，大劑量、長(zhǎng)期使用后果更為嚴(yán)重，所產(chǎn)生的毒副作用甚至是不可逆的。 國(guó)外報(bào) 道的狗的亞急性試驗(yàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了不同的脂肪乳劑會(huì)造成不同的臟器 損害，甚至在試驗(yàn)結(jié)束前死亡6。為考察研制產(chǎn)品的安全性，參 照國(guó)外公認(rèn)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案，進(jìn)行了 Beagle狗的亞急性毒性試驗(yàn)， 我們用不同廠家的大豆油，MC不口卵磷脂用同一制備工藝制備的中/ 長(zhǎng)鏈脂肪乳，按9 g/kg?d-1 （人的10倍劑量）劑量連續(xù)給藥28 d,觀察狗的亞急性反應(yīng)及其對(duì)其靶器官的影響。 結(jié)果顯示采用不同廠家的大豆油和卵磷脂對(duì)狗肝臟的影響有很大的差別，嚴(yán)重者可引起不可逆的肝灶性壞死。動(dòng)物

23、試驗(yàn)結(jié)果提示對(duì)脂肪乳生產(chǎn)所需的原輔料除了 按相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行控制外，同時(shí)應(yīng)進(jìn)行狗的亞急性試驗(yàn)，根據(jù)實(shí) 驗(yàn)結(jié)果確定原料廠家。通過(guò)這一有效的措施，確保臨床用藥安全。丙泊酚及其制劑研發(fā)中應(yīng)注意的幾點(diǎn)問(wèn)題審評(píng)四部審評(píng)八室 張震許真玉陳海峰丙泊酚（Propofol）原名雙異丙酚，化學(xué)名稱為 2, 6-二異丙酚，是一種烷基酚類靜脈用全麻藥。該藥具 有脂溶性高，易于透過(guò)血腦屏障，起效迅速的特點(diǎn)，臨床上用于全身麻醉的誘導(dǎo)和維持、加強(qiáng)監(jiān)護(hù)病人接受機(jī)械通氣時(shí)的鎮(zhèn)靜等。丙泊酚于20世紀(jì)80年代后在歐洲40多個(gè)國(guó)家上市，1996年英國(guó)ZENECA公司生產(chǎn)的丙泊酚注射液進(jìn)口我國(guó)，商品名得普利麻目前還有芬蘭、德國(guó)和美國(guó)

24、生產(chǎn)的丙泊酚注射液進(jìn)口。丙泊酚原料藥現(xiàn)已收載入歐洲藥典和英國(guó)藥典。目前國(guó)內(nèi)外有多家申報(bào)單位申報(bào)丙泊酚原料藥及其制劑丙泊酚注射液。由于本品有其較為突出的特點(diǎn)，而一些研發(fā)者在進(jìn)行這類品種研究時(shí)沒(méi)有認(rèn)真考慮這些特點(diǎn)，研究工作中存在較多問(wèn)題?，F(xiàn)就本品研發(fā)提出以下幾點(diǎn)建議。1、原料藥合成丙泊酚結(jié)構(gòu)相對(duì)較為簡(jiǎn)單，其合成一般多以苯酚為起始原料，使用丙烯或異丙醇作為燒化試劑，在催化劑催化下與丙烯發(fā)生傅克煌基化反應(yīng)即可生成丙泊酚。也可以2-異丙基苯酚為起始原料，與異丙醇在高溫下發(fā)生酸化反應(yīng)生成異丙基（2-異丙基苯酚）酸，再在高溫高壓下發(fā)生重排即可生成丙泊酚。由于本品合成使用的原料苯酚毒性較大，且化工廠生產(chǎn)丙泊酚

25、的工藝較為成熟，因而也有申報(bào)單位采用丙泊酚粗品經(jīng)化學(xué)法精制制備藥用丙泊酚：將丙泊酚粗品與苯甲酰氯反應(yīng)，生成苯甲酸-2, 6-二異丙基苯酯，除去雜質(zhì)，再經(jīng)水解、分儲(chǔ)即得純化的丙泊酚。如采用粗品精制工藝，應(yīng)提供丙泊酚粗品的生產(chǎn)工藝和合成所用的有機(jī)溶劑。由于本品的合成路線一般皆較短，而起始原料苯酚中可能含有二苯酚、三苯酚等多種雜質(zhì)，因而如果以苯 酚為原料，應(yīng)嚴(yán)格控制起始原料苯酚的質(zhì)量，必要時(shí)建立苯酚的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。2、規(guī)格、制劑處方和生產(chǎn)工藝本品為麻醉藥，臨床一般采用個(gè)體化用藥，用量比較復(fù)雜，因而本品的申報(bào)規(guī)格應(yīng)盡可能與已上市產(chǎn)品 的規(guī)格一致。丙泊酚極微溶于水，且直接注射時(shí)局部刺激性較大，也易引起類過(guò)敏

26、反應(yīng)，因而本品的處方一般皆采用脂肪乳劑，將本品制成制成 O/W型的乳劑以避免上述問(wèn)題的出現(xiàn)。本品現(xiàn)已收載入 Physicians Desk Reference（PDR）,可參考PDR設(shè)計(jì)處方。需要注意的是：處方中所用的輔料大豆油、卵磷脂、甘油等輔料皆應(yīng)符合注射用要求；如甘油，應(yīng)采用供注射用的甘油，而不可采用生產(chǎn)甘油栓所用的甘油。生產(chǎn)工藝過(guò)程中，油相、水相的制備溫度、高壓乳勻次數(shù)、產(chǎn)品的 pH值、是否充氮等都是比較關(guān)鍵的工藝參數(shù)，應(yīng)通過(guò)篩選確定合理的工藝。脂肪乳的穩(wěn)定性受氧氣影響較大，且丙泊酚易氧化，因而建議采用充氮的工藝。此外還應(yīng)考察常規(guī)滅菌工藝對(duì)乳劑穩(wěn)定性的影響。同時(shí)需要關(guān)注工藝中對(duì)熱原的控

27、制?？紤]到本品為脂肪乳注射液，不能采用溶液型注射液常規(guī)的活性炭吸附處理的工藝，需通過(guò)對(duì)原輔料分別進(jìn)行熱原控制以實(shí)現(xiàn)對(duì)終產(chǎn)品的控制。3、質(zhì)控要點(diǎn)有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)檢查是丙泊酚質(zhì)量控制的重點(diǎn)和難點(diǎn)。由于丙泊酚生產(chǎn)過(guò)程中可能會(huì)引入多種工藝雜質(zhì)，在制 劑過(guò)程和放置過(guò)程中還會(huì)產(chǎn)生降解產(chǎn)物，而這些雜質(zhì)皆具有較大的毒性，因而需進(jìn)行重點(diǎn)研究和控制。檢 查方法一般可參考 EP/BP采用HPLC法。關(guān)于有關(guān)物質(zhì)的限定， 歐洲藥典EP和英國(guó)藥典BP中對(duì)工藝雜質(zhì) G （O-異丙基-丙泊酚）和降解產(chǎn)物雜質(zhì) J （2,6-二異丙基-1,4-苯酶）和雜質(zhì)E （3,3 ,5-駟異丙基聯(lián)苯酚） 皆進(jìn)行了單獨(dú)控制，限度皆非常嚴(yán)格，

28、分別定為雜質(zhì) J不得過(guò)0.05% （雜質(zhì)對(duì)照品法）、雜質(zhì) G不得過(guò)0. 04% （自身對(duì)照法。因雜質(zhì) G的相對(duì)響應(yīng)因子為0.2,因而其實(shí)際含量為不得過(guò) 0.2%）、雜質(zhì)E不得過(guò)0. 04% （自身對(duì)照法。因雜質(zhì) E的相對(duì)響應(yīng)因子為4.0,因而其實(shí)際含量為不得過(guò) 0.01%）,單個(gè)未知雜質(zhì)不 得過(guò)0.05% （自身對(duì)照法），雜質(zhì)總量不得過(guò)0.3%。上述已知雜質(zhì)的限度皆嚴(yán)于 ICH的相關(guān)要求，由于國(guó)外原發(fā)廠在研發(fā)時(shí)皆對(duì)已知雜質(zhì)進(jìn)行了毒性研究， 且本品的同類物質(zhì)一般皆具有較大的毒性，因而建議參考EP/BP對(duì)可能存在的已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)進(jìn)行研究，并考慮結(jié)合本品的制備工藝在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加對(duì)單個(gè)雜質(zhì)的控制

29、。如：采用苯酚和丙烯為起始原料， 則可能產(chǎn)生EP中的雜質(zhì)A、B、C、D、F、H、I;以2-異丙基苯酚和異丙醇為起始原料，則可能產(chǎn)生EP中的雜質(zhì)A、C、D、F、H等。制劑中也應(yīng)增加對(duì)已知雜質(zhì)的控制，應(yīng)對(duì)已知的降解產(chǎn)物雜質(zhì)J、E、單個(gè)未知雜質(zhì)、總雜質(zhì)進(jìn)行嚴(yán)格控制。另外，由于不同雜質(zhì)的保留時(shí)間差別較大，因而液相色譜圖的記錄時(shí)間應(yīng)長(zhǎng)于一般品種，如 EP/BP中的保留時(shí)間為主峰保留時(shí)間的6倍。BP/EP中已知雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)如下：其他項(xiàng)目考慮的本品的特點(diǎn)，制劑中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注游離脂肪酸、過(guò)氧化值、粒徑的控制。此外，由于本品處方中使 用了卵磷脂，而在制劑過(guò)程中，卵磷脂可能會(huì)降解生成溶血磷脂，故還需關(guān)注對(duì)溶血磷脂的檢

30、查和控制。游離脂肪酸、過(guò)氧化值：由于本品處方中的大豆油和卵磷脂在制劑生產(chǎn)和放置過(guò)程中皆可能產(chǎn)生游離脂 肪酸，因而需要控制其中的游離脂肪酸含量。另外，結(jié)合產(chǎn)品的特點(diǎn)，本品一般還需要進(jìn)行過(guò)氧化值的測(cè) 定。粒徑與粒徑分布：本品為脂肪乳劑，乳劑的粒徑可能與本品藥效有關(guān)，為全面的控制粒度情況，建議嚴(yán) 格控制平均粒徑與粒徑分布、不得檢出的最大粒徑等。溶血磷脂：由于在溶液狀態(tài)下卵磷脂可能會(huì)發(fā)生部分水解，在放置過(guò)程中溶血磷脂的量有可能增加，因 而制劑中應(yīng)研究和控制溶血磷脂的量，以保證臨床用藥的安全性。4、貯藏與包裝材料丙泊酚結(jié)構(gòu)中存在酚羥基，易被氧化，應(yīng)注意避光、充氮、低溫條件下保存。由于丙泊酚脂溶性很高，且

31、常溫下為液體，因而所用的包裝材料一般不可采用常用的復(fù)合膜袋包裝，建 議采用與該原料藥可以相容的包裝材料。5、臨床研究丙泊酚注射液雖然為注冊(cè)分類6的化藥注射劑，但因本品為脂肪乳劑，其乳化劑的來(lái)源、制劑的處方工藝、乳滴的粒徑等均可影響到藥物的分布，從而使藥物具有一定的被動(dòng)靶向性，最終影響到藥物的療效和 安全性，而不同企業(yè)的制劑難以達(dá)到在以上各個(gè)方面完全一致，需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)或生物等效性研究進(jìn)一 步證實(shí)其療效和安全性。以上為對(duì)丙泊酚及其制劑研發(fā)中需要注意問(wèn)題的幾點(diǎn)看法，希望能對(duì)本品的研發(fā)工作有所參考。脂肪乳注射液用大豆油的精制法 摘 要：目的：去除大豆油所含的膠質(zhì)、游離脂肪酸、色素、熱原、豆腥成分及

32、 高熔點(diǎn)的甘油酯等雜質(zhì)，使精制大豆油適于制備靜脈用脂肪乳注射液。 方法：用 物理化學(xué)方法精制，包括脫膠、脫酸、脫色、吸附、脫臭、低溫過(guò)濾和高溫滅菌。 結(jié)果：精制大豆油的色澤、酸價(jià)、過(guò)氧化值、不皂化物及水分含量均低于國(guó)外藥 典精制大豆油質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)論：精制大豆油制成的脂肪乳注射液經(jīng)動(dòng)物及臨床試 驗(yàn)均未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，用本法精制的大豆油可用于生產(chǎn)靜脈用脂肪乳注射液。關(guān)鍵詞：大豆油；精制；脂肪乳靜脈用脂肪乳注射液是一種非胃腸高能量補(bǔ)給劑，主要成分為精制大豆油。天然大豆油通常含有多種非甘油酯雜質(zhì)， 其中有些成分對(duì)人體有毒， 如棉酚、黃曲霉素等：1：0據(jù)報(bào)道 , ,使用含有雜質(zhì)成分的大豆油制成的 脂肪乳注

33、射液可發(fā)生人體發(fā)熱等不良反應(yīng)，因此，大豆油必須經(jīng)過(guò)精制 除去雜質(zhì)后才可用來(lái)生產(chǎn)脂肪乳注射液。由于脂肪乳注射液系國(guó)外引進(jìn) 藥品，國(guó)內(nèi)至今產(chǎn)品尚未問(wèn)世，也未見(jiàn)其精制工藝報(bào)道，且中國(guó)藥典也 還未收載。為了研制國(guó)產(chǎn)脂肪乳注射液，我們參考國(guó)外藥典精制大豆油 的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和食用油脂加工工藝 口二研究建立了脂肪乳注射液用大豆油 的精制工藝。1大豆油的精制工藝精制工藝流程/砥過(guò)獨(dú)陽(yáng)時(shí) 酸水 小黑,新鮮蒸燔水出 冷大.*2附睨，心拉抨水*止 班海 脫酸5JaQH液水潛新鮮藏J8水zp最域壓腑在1 攪抖水讓攪抖 1母脫水腕巴活化活性炭 川.活化氧化稻陰0高溫高H空出 加熱攪拌過(guò)涌展的 描柞過(guò)濾 睨足水蒸汽黃慵蜜漉火闡A特制大豆油 15irnn精制工藝條件脫膠 冷榨大豆油預(yù)熱至60C,加入油重量1%勺80嘛酸溶液， 混勻后加入同溫油重量5%勺蒸儲(chǔ)水，慢速攪拌30min,然后用分液漏斗 分取油層，再用新鮮蒸儲(chǔ)水將大豆油洗至蒸儲(chǔ)水顯中性止。脫酸 大豆油預(yù)熱至75c加入計(jì)算量的NaOHS液，快速攪拌 30min。靜置后分取油層，用新鮮蒸儲(chǔ)水將大豆油洗至蒸儲(chǔ)水顯中性止。毛油酸價(jià)小于5時(shí)用1mol.L-1NaOH液中和，毛油酸價(jià)大于5時(shí)用2 4mol.L-1NaOH$液中和。NaOHS液用量計(jì)算公式如下