《骨轉(zhuǎn)換生化標志物臨床應(yīng)用指南》（2021）要點匯編

1、 HYPERLINK /s?_biz=MzIzNjYwNzkzNg=&mid=2247487666&idx=2&sn=af4d46ad7b1060314a9e68ee6f327297&chksm=e8d4101ddfa3990b53ef17ef315bfe4243437d00383baa217f5ab63177a1775b24b1ab69f43b l rd t _blank 骨轉(zhuǎn)換生化標志物臨床應(yīng)用指南（2021）要點 骨組織不斷地進行骨塑建和骨重建, 以維持骨骼生長和結(jié)構(gòu)完整, 這種破骨細胞不斷吸收舊骨和成骨細胞、 不斷形成新骨的自我更新過程, 稱為骨轉(zhuǎn)換。 骨轉(zhuǎn)換對于修復(fù)骨骼疲勞損傷和維持

2、機體礦物質(zhì)平衡至關(guān)重要。 骨轉(zhuǎn)換生化標志物或骨轉(zhuǎn)換標志物(BTMs)是骨轉(zhuǎn)換過程中產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物或酶類, 分為骨形成指標和骨吸收指標, 前者反映成骨細胞活性及骨形成狀態(tài),后者代表破骨細胞活性及骨吸收水平。 在骨吸收時, 破骨細胞在骨骼不同部位去除少量骨質(zhì), 形成吸收陷窩, 骨吸收過程可持續(xù)36周。 骨形成階段, 成骨細胞到達骨吸收陷窩, 分泌富含膠原蛋白成分的類骨質(zhì)以填充陷窩, 隨后類骨質(zhì)礦化,完成骨形成, 整個骨形成過程可持續(xù)45 個月。 破骨細胞或成骨細胞活動時分泌的部分物質(zhì), 會釋放到骨微環(huán)境并進入血液循環(huán), 部分從尿液排出, 這些物質(zhì)的多少能反映破骨細胞或成骨細胞的活性, 即骨吸收或骨

3、形成水平, 分別稱為骨吸收指標或骨形成指標。骨轉(zhuǎn)換生化標志物種類、 測量方法及影響因素BTMs反映骨形成和骨吸收水平及其活躍程度, 分為骨形成標志物和骨吸收標志物。骨形成標志物主要有總堿性磷酸酶(ALP)、 骨特異性堿性磷酸酶(b-ALP)、 1型原膠原氨基端前肽(P1NP)、1型原膠原羧基端前肽(P1CP) 和骨鈣素(OC)。骨吸收標志物主要包括羥脯氨酸(HOP)、吡啶啉（Pyr)、 脫氧吡啶啉(DPD)、 1型膠原交聯(lián)羧基端肽 (CTX)、1型膠原交聯(lián)氨基端肽(NTX)、 抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRAP 5b)等(表 1)。骨形成標志物總ALP和b-ALP： ALP是一種廣泛存在的膜結(jié)合

4、糖蛋白,總ALP可能因肝臟、 膽囊、 胰腺等疾病而升高, 這些疾病導致ALP不能特異性反映骨形成, 但ALP作為常規(guī)生化檢查, 檢測方便、 價廉, 仍為臨床廣泛使用。b-ALP由活躍的成骨細胞產(chǎn)生, 在骨組織局部發(fā)揮催化水解磷酸單酯的作用, 因此, b-ALP為特異性更好的骨形成標志物。OC： OC又稱骨-羧谷氨酸蛋白, 是骨組織中含量最豐富的非膠原蛋白, 主要由成骨細胞、成牙本質(zhì)細胞和軟骨細胞合成。OC由成骨細胞產(chǎn)生類骨質(zhì)時釋放到細胞外基質(zhì), 其中一小部分進入血液循環(huán)。OC主要反映成骨活性, 且比b-ALP更敏感。P1NP和P1CP： 骨有機質(zhì)中90%以上為1型膠原, 是由1型原膠原在蛋白酶

5、作用下剪切掉氨基端前肽 (P1NP)和羧基端前肽 (P1CP) 而形成, 隨后1型膠原被組裝在類骨質(zhì)中, 鈣、 磷、鎂等礦物質(zhì)沉積于其中, 形成羥基磷灰石, 而P1NP和P1CP則作為代謝產(chǎn)物進入血液和尿液中, 能敏感地反映全身骨形成狀態(tài)。骨吸收標志物HOP、Pry 和 DPD：在骨吸收過程中, 1型膠原降解, 會釋放出HOP、Pry和DPD, 因此其是反映破骨細胞活性的骨吸收標志物。HOP并非骨特異性標志物, 臨床上已較少使用。DPD較Pry能更特異地反映骨吸收水平。CTX或NTX：在骨吸收過程中, CTX和NTX隨著1型膠原分子的降解而釋放入血, 可經(jīng)尿液排泄, 故血液及尿液中的CTX和N

6、TX濃度能夠特異性反映骨吸收水平, 由于-CTX 作為骨吸收標志物的研究更多, 其為敏感而特異的骨吸收標志物。TRAP5b： TRAP5b是破骨細胞產(chǎn)生的酶類。TRAP5b主要在肝臟代謝, 血清TRAP5b水平能較好地反映破骨細胞的骨吸收活性。BTMs測量方法目前BTMs可采用多種方法進行檢測, 包括全自動生化儀檢測、 免疫放射法檢測、 電化學發(fā)光法檢測、 酶聯(lián)免疫吸附法檢測(ELISA)、 高效液相色譜法檢測等, 檢測BTMs的標本及方法見表 1。BTMs變化的影響因素測量前影響因素：在進行BTMs結(jié)果解讀時,須充分考慮多種因素的影響。測量前影響因素包括不可控因素和可控因素。不可控因素主要有

7、年齡、性別、 種族、 疾病狀態(tài)及近期骨折史等?？煽匾蛩匕〞円构?jié)律、 月經(jīng)周期、季節(jié)、進食、運動及生活方式等。骨轉(zhuǎn)換生化指標正常參考值目前比較一致的意見是將3545歲年齡段的健康絕經(jīng)前女性或男性的BTMs水平作為正常參考范圍。關(guān)于BTMs變化規(guī)律及正常參考范圍, 我國學者經(jīng)過一系列研究, 獲得了較為一致的結(jié)果(表2)。BTMs分析變異：BTMs臨床應(yīng)用BTMs與骨折風險預(yù)測絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥是由于雌激素缺乏, 使骨轉(zhuǎn)換加快, 骨吸收大于骨形成, 導致骨丟失, 這種狀態(tài)可在絕經(jīng)后持續(xù)10年以上。骨丟失加快導致骨密度下降及骨微結(jié)構(gòu)破壞, 降低骨強度、 增加骨折風險。因此, 理論上BTMs水平升高可預(yù)

8、測骨折風險。骨折風險評估在骨質(zhì)疏松診療中具有重要意義, 但在BTMs與骨折關(guān)系研究中, 由于涉及的BTMs種類繁多、 統(tǒng)計方法各異、 具有不同混雜因素等原因, 導致研究結(jié)論尚不一致, 且缺少充分的模型研究, 限制了BTMs在骨折風險預(yù)測方面的應(yīng)用。BTMs與骨丟失和骨微結(jié)構(gòu)損害在骨骼生長發(fā)育過程中, 骨轉(zhuǎn)換率升高, 達到峰值骨量后, 骨轉(zhuǎn)換率明顯下降。此后無論男性還是女性, BTMs的水平與骨密度呈負相關(guān), 表明骨轉(zhuǎn)換加速與增齡所致骨丟失密切關(guān)聯(lián)。BTMs在骨質(zhì)疏松癥鑒別診斷中的意義BTMs在骨質(zhì)疏松癥的鑒別診斷中具有重要意義。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者, 除近期發(fā)生骨折,BTMs通常在正常范圍或輕

9、度升高, 如患者BTMs顯著升高, 超過正常上限的兩倍, 常提示患者可能存在繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥或其他代謝性骨病、 炎癥性骨病或腫瘤性骨病等情況, 要注意完善鑒別診斷。除上述疾病會導致BTMs發(fā)生改變, 多種藥物也會影響B(tài)TMs水平, 包括糖皮質(zhì)激素、芳香化酶抑制劑、 抗驚厥藥物、 噻嗪類利尿劑、肝素、 維生素 K拮抗劑等。BTMs在骨質(zhì)疏松癥藥物治療中的意義骨轉(zhuǎn)換失衡導致骨吸收大于骨形成是骨質(zhì)疏松癥的關(guān)鍵病理機制, 針對此機制, 目前骨質(zhì)疏松癥治療藥物主要分為骨吸收抑制劑、 骨形成促進劑和雙重作用藥物。本指南梳理BTMs在抗骨質(zhì)疏松藥物療效評估中的意義, 對于不同抗骨質(zhì)疏松癥治療藥物應(yīng)重點關(guān)注哪

10、些 BTMs(圖1), 以及BTMs在藥物治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中的應(yīng)用流程(圖2)。骨吸收抑制劑：骨吸收抑制劑包括雙膦酸鹽類、 地舒單抗、雌激素、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、 降鈣素等藥物, 能夠明顯抑制破骨細胞活性、減少骨丟失, 增加骨密度、降低骨折風險。(1) 雙膦酸鹽(BPs)： BPs類藥物包括阿侖膦酸鈉、 利噻膦酸鈉、 唑來膦酸、伊班膦酸鈉等, 是治療骨質(zhì)疏松癥最常用的藥物。(2) 地舒單抗：地舒單抗是完全人源化RANKL的單克隆抗體, 能夠特異性結(jié)合RANKL, 減少破骨細胞的生成與活性, 抑制骨吸收、 增加骨密度、 降低骨折風險。(3) 雌激素和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)： 雌激素能夠與破骨細胞的雌激素受體結(jié)合, 抑制骨吸收, 減少骨丟失, 被批準用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的防治。骨形成促進劑：目前骨形成促進劑主要包括甲狀旁腺素類似物特立帕肽 (重組人甲狀旁腺素1-34)、 甲狀旁腺素相關(guān)蛋白類似物阿巴洛肽, 目前我國上市的骨形成促進劑有特立帕肽。（1）特立帕肽：（2）阿巴洛肽：其他抗骨質(zhì)疏松藥物：（1）四烯甲萘醌：（2）降鈣素、鈣劑與維生素D：（3）中成藥：其他常用骨代謝相關(guān)生化指標甲狀旁腺素(PTH)維生素D血鈣尿鈣血磷尿磷問題和展望近年來BTMs的研究和應(yīng)用取得