天然藥物新藥開發(fā)的選項(xiàng)與風(fēng)險(xiǎn)控制

1、天然藥物新藥開發(fā)的選項(xiàng)與風(fēng)險(xiǎn)控制,教授年月1天然藥物新藥開發(fā)的選項(xiàng)與風(fēng)險(xiǎn)控制一新藥開發(fā)的類別與風(fēng)險(xiǎn) 二新藥臨床前評(píng)價(jià)的風(fēng)險(xiǎn)控制 三新藥臨床研究的風(fēng)險(xiǎn)控制 四企業(yè)規(guī)模與新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)控制2一新藥開發(fā)的類別與風(fēng)險(xiǎn)1二十一世紀(jì)新藥研發(fā)所面臨的挑戰(zhàn)2二十一世紀(jì)新藥研發(fā)可能的突破點(diǎn) 3新藥研發(fā)的類別與風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系3一新藥開發(fā)的類別與風(fēng)險(xiǎn) 在人類與疾病做斗爭(zhēng)的實(shí)踐過程中，由于近代自然科學(xué)的飛速發(fā)展，特別是生命科學(xué)的進(jìn)展，新藥研發(fā)已經(jīng)形成了以靶點(diǎn)為核心的完整的體系。特別是隨著后基因組學(xué)時(shí)代的到來，人類對(duì)疾病的發(fā)生和發(fā)展將會(huì)有越來越深刻越本質(zhì)的認(rèn)識(shí)。人類認(rèn)識(shí)疾病將從整體器官、細(xì)胞水平、分子水平到基因調(diào)控水平。可以

2、預(yù)言：在不遠(yuǎn)的將來，人類將有可能隨著對(duì)疾病發(fā)生和發(fā)展最本質(zhì)的認(rèn)識(shí)，找到治療類似腫瘤、糖尿病、老年性癡呆等這些衰老性疾病更有效的治療途徑和藥物。 4二十一世紀(jì)新藥研發(fā)所面臨的挑戰(zhàn)抗生素的發(fā)現(xiàn)使人們對(duì)藥物寄予厚望。人類戰(zhàn)勝感染性疾病所取得的極大成功使人們滋生了藥物是萬能的、是可以打敗所有疾病的想法。但是近百年來治療學(xué)實(shí)踐的結(jié)果卻不得不讓人們重新審視藥物的作用，請(qǐng)看以下事實(shí)：（）人類花巨資研發(fā)的腫瘤化療藥物對(duì)腫瘤患者的生存時(shí)間到底是延長(zhǎng)還是縮短？其致命的對(duì)造血系統(tǒng)和免疫功能損傷的副作用和其對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用比較起來，到底是利大于弊還是弊大于利？5（）歐美發(fā)達(dá)國家的一些腫瘤患者，寧可相信傳統(tǒng)藥物

3、和氣功，也拒絕使用化療藥物，這是為什么？（）以細(xì)胞毒為指標(biāo)的化療藥物篩選手段與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展的本質(zhì)到底有多大距離？（）AD重要的治療途徑之一：膽堿酯酶抑劑，僅是對(duì)AD患者治表的藥物。其臨床有效率與安慰劑比較分別為30%和10%左右。其有效率較安慰劑僅高出20%左右（）抗生素的耐藥性問題已日趨嚴(yán)重。有專家預(yù)言：百年后，人類可能會(huì)面臨感染性疾病無藥可治的局面。6（）內(nèi)毒素為感染性疾病導(dǎo)致嚴(yán)重炎癥反應(yīng)直至死亡更直接的罪魁禍?zhǔn)?，但目前卻無有效藥物對(duì)抗。（）病毒是較細(xì)菌更為可怕和危害更大的病原微生物，包括艾滋病、SARS在內(nèi)的對(duì)人類威脅極大的傳染病尚缺乏有效藥物。（）化學(xué)藥物的毒副作用越來越嚴(yán)重，甚至

4、慢性疾病患者不得不在要么忍受病痛的折磨，要么忍受藥物的毒副作用之間選擇。綜上所述可以看出：二十一世紀(jì)的新藥研發(fā)面臨更大的挑戰(zhàn)，人類需要對(duì)疾病的發(fā)生發(fā)展有著更本質(zhì)更深刻的認(rèn)識(shí)。尋找更有效的治療途徑，這將是新藥研發(fā)不竭的源泉。72二十一世紀(jì)新藥研發(fā)可能的突破點(diǎn)（）尋找疾病的發(fā)生與發(fā)展更加本質(zhì)的靶點(diǎn)：將某些疾病的治療從“治標(biāo)”向“治本”過渡，由“治療”向“治愈”過渡。滅電火要先切斷電源，滅煤火要先切斷氣源，治病也是同樣道理。（）尋找疾病的多靶點(diǎn)治療方式：現(xiàn)實(shí)表明：人體疾病的發(fā)生與發(fā)展不是單一靶點(diǎn)模式，而是生物網(wǎng)絡(luò)模式。對(duì)于一個(gè)已經(jīng)失衡的網(wǎng)絡(luò)，多點(diǎn)牽動(dòng)較單點(diǎn)牽動(dòng)更為有效、更加有可能使其復(fù)衡、對(duì)機(jī)體的損

5、傷也會(huì)更小。雞尾酒療法對(duì)治療艾滋病的成功和中藥復(fù)方對(duì)某些衰老性疾病的療效已是不爭(zhēng)的事實(shí)。以“靶點(diǎn)”為基礎(chǔ)的復(fù)方研究應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)。8（）在新藥篩選過程中應(yīng)特別關(guān)注備選藥物的靶點(diǎn)選擇性。例如：對(duì)于腫瘤藥物的篩選，應(yīng)當(dāng)關(guān)注的是對(duì)正常細(xì)胞生長(zhǎng)抑制的IC50值與對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制的IC50的比值。比值越大，意味著選擇性越好。而不應(yīng)僅僅關(guān)注對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制的IC50值。而對(duì)于非治腫瘤的藥物，對(duì)正常細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制的IC50值應(yīng)盡可能的大。這一點(diǎn)可作為評(píng)價(jià)備選藥物毒副作用大小的粗略標(biāo)志。臨床實(shí)踐表明：三萜皂苷作為注射劑使用，大多有嚴(yán)重的血管刺激性和嚴(yán)重的靜脈炎反應(yīng)。特別是含酯基的皂苷，血管破壞性更為嚴(yán)重，甚至導(dǎo)

6、致靜脈壞死。而這些皂苷大多有細(xì)胞毒性，且含酯基的皂苷毒性更強(qiáng)。例如：土貝母皂苷； 9（）應(yīng)更多關(guān)注人體內(nèi)源物質(zhì)和天然產(chǎn)物及其衍生物及體內(nèi)代謝產(chǎn)物的開發(fā)。經(jīng)驗(yàn)表明：純化學(xué)合成小分子物質(zhì)對(duì)人體帶來嚴(yán)重毒性的幾率要高于內(nèi)源性物質(zhì)和天然產(chǎn)物?？梢哉J(rèn)為，人類進(jìn)化和基因譜形成過程中對(duì)內(nèi)源性物質(zhì)和天然產(chǎn)物都有一定的認(rèn)知度。而對(duì)于人工合成的非上帝造的化學(xué)物質(zhì)，人體對(duì)它是完全陌生的。對(duì)于完全陌生的不速之客，人體不知道如何處理它。（）加大給藥系統(tǒng)的研究。圍繞提高藥物的生物利用度、平穩(wěn)的血藥濃度和優(yōu)良的藥物代謝參數(shù)、給藥的靶向性三個(gè)方面去努力，最終達(dá)到以最小劑量的給藥達(dá)到治療效果，以回避可能產(chǎn)生的毒副作用。 103

7、新藥研發(fā)的類別與風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系 近代創(chuàng)新藥物研究的一般程序生命科學(xué)進(jìn)展靶點(diǎn)研究靶點(diǎn)驗(yàn)證體外篩選體內(nèi)篩選數(shù)據(jù)分析臨床前評(píng)價(jià)與藥學(xué)研究注冊(cè)申請(qǐng)組合化學(xué)合成化學(xué)天然產(chǎn)物化學(xué)一期臨床二期臨床三期臨床四期臨床產(chǎn)品上市產(chǎn)業(yè)化工程研究DDS研究DDS研究中試放大1131 新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的構(gòu)成因素： （1）藥物的有效性：包括治標(biāo)還是治本，是治療還是治愈，與現(xiàn)有的藥物的比較優(yōu)勢(shì)等因素綜合構(gòu)成。新藥的有效性如果不能立足，將是一票否決。顯然整個(gè)R&D過程關(guān)注藥物的有效性將是控制風(fēng)險(xiǎn)最有效的手段。12（2）藥物的安全性：包括藥物的毒性和副作用，其中“三致”陽性是一票否決的因素（除腫瘤藥物外）。但是，應(yīng)當(dāng)記住，世界上不存在沒

8、有毒副作用的治療藥物（包括中藥在內(nèi)），因?yàn)榧膊∈侨梭w生物網(wǎng)絡(luò)的失衡，而不是某一單一靶點(diǎn)失常。因此牽一發(fā)動(dòng)全身，導(dǎo)致世界上沒有絕對(duì)作用于單一靶點(diǎn)或靶器官的藥物。因此，對(duì)藥物的有效性和安全性做出綜合評(píng)價(jià)，從而得出與現(xiàn)有藥物的比較優(yōu)勢(shì)，或通過對(duì)患者利弊平衡來決定備選藥物是否進(jìn)行人體試驗(yàn)或上市，是新藥研發(fā)過程風(fēng)險(xiǎn)控制核心所在。13（3）藥物的研發(fā)成本：高投入意味著高風(fēng)險(xiǎn)，但不一定有高的回報(bào)。對(duì)于高投入的新藥R&D，除關(guān)注上述兩個(gè)因素外，還應(yīng)關(guān)注市場(chǎng)份額的大小。與現(xiàn)有的藥物的比較優(yōu)勢(shì)，市場(chǎng)開發(fā)的難易程度及費(fèi)用等因素綜合考慮。（4）資源及產(chǎn)業(yè)化因素：對(duì)于天然產(chǎn)物新藥開發(fā)的資源或化學(xué)合成藥物成本及產(chǎn)業(yè)化投資

9、數(shù)額也是風(fēng)險(xiǎn)控制應(yīng)考慮的因素。1432 新藥研發(fā)的類型與風(fēng)險(xiǎn)控制 新藥R&D的風(fēng)險(xiǎn)可以由作用機(jī)制的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)和化學(xué)物質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)兩個(gè)方面的乘積來粗略評(píng)價(jià)。表1給出新藥開發(fā)的類型與風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)： 15表1 新藥開發(fā)的類型與風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)Table 1 Types of new drug R&D and their venture coefficient與作用機(jī)制有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù) 與化學(xué)物質(zhì)有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù) 作用機(jī)制類型 風(fēng)險(xiǎn)系數(shù) 化學(xué)物質(zhì)類型 風(fēng)險(xiǎn)系數(shù) 未有人體有效性安全性數(shù)據(jù)的新靶點(diǎn) 10 全新骨架和全合成的化學(xué)物質(zhì) 10已有人體數(shù)據(jù)（處于期臨床，尚未進(jìn)入期）的新靶點(diǎn) 9 未有任何生物學(xué)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的天然產(chǎn)物 9

10、 進(jìn)入期臨床但無上市藥品的新靶點(diǎn) 8源自草藥的天然產(chǎn)物或內(nèi)源性物質(zhì)及其結(jié)構(gòu)修飾物 8 國外剛上市尚未完成期臨床的新靶點(diǎn) 7 已知藥物的體內(nèi)代謝產(chǎn)物或結(jié)構(gòu)修飾物 6 國外已完成期臨床，國內(nèi)尚無上市藥品的新藥 5 前體藥物酸根鹽根的改變 5 非新作用機(jī)制的新藥研發(fā) 24源自傳統(tǒng)藥物的提取物或組合物且對(duì)某種體內(nèi)疾病模型有確切的治療效果 4成熟治療機(jī)制和已知藥物的復(fù)方研究 3 已知藥物新型給藥系統(tǒng)的研究 2劑型改進(jìn)或改善 116二 新藥臨床前評(píng)價(jià)的風(fēng)險(xiǎn)控制1關(guān)于有效性的評(píng)價(jià) 2關(guān)于安全性評(píng)價(jià) 3關(guān)于資源和產(chǎn)業(yè)化因素 17藥物作用的一些主要過程代謝活化代謝降解細(xì)胞外液治療活性型藥物轉(zhuǎn)運(yùn)型藥物無治療活性產(chǎn)

11、物蛋白質(zhì)結(jié)合副作用部位療效作用部位吸收組織結(jié)合排泄轉(zhuǎn)運(yùn)型治療活性型藥物治療活性型藥物無治療活性產(chǎn)物刺激刺激效應(yīng)關(guān)系刺激效應(yīng)關(guān)系副作用治療作用刺激給藥過程取決于藥物的結(jié)構(gòu)181關(guān)于有效性的評(píng)價(jià)（1）體外篩選應(yīng)選擇相同作用機(jī)制的已上市一線藥物作為陽性對(duì)照，并觀察物質(zhì)的細(xì)胞毒性，比較治療指數(shù)；（2）動(dòng)物體內(nèi)活性評(píng)價(jià)為最重要的評(píng)價(jià)方法。同一疾病可能會(huì)有多種動(dòng)物疾病模型，盡可能選擇與待評(píng)價(jià)的物質(zhì)機(jī)制接近，并且與臨床真實(shí)疾病發(fā)生與發(fā)展接近的模型來評(píng)價(jià)。陽性藥物的選擇仍然以同一個(gè)作用機(jī)制的上市一線藥物作為對(duì)照，并且注意比較二者的小鼠LD50數(shù)據(jù)或比較二者的治療指數(shù)LD50/ED50； 19（3）對(duì)于植物提取

12、物或組合物的活性評(píng)價(jià)應(yīng)注意多指 標(biāo)多模型的綜合評(píng)價(jià)，以體現(xiàn)備選藥物的比較優(yōu)勢(shì)。（4）有條件應(yīng)進(jìn)行備選藥物的吸收、分布、代謝、排泄的研究（ADME）。（5）對(duì)于源自傳統(tǒng)中藥的組合物（有效部位），如果整體動(dòng)物模型有明顯效果，應(yīng)爭(zhēng)取明確其可能的作用機(jī)制。如果發(fā)現(xiàn)與現(xiàn)有藥物完全不同的作用機(jī)制，即為一新的靶點(diǎn)。此種情況應(yīng)放寬對(duì)有效性的要求，爭(zhēng)取進(jìn)入臨床研究。因?yàn)榕R床前評(píng)價(jià)是以動(dòng)物作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象。由于動(dòng)物和人的生物種屬差異，加之對(duì)于一些衰老性疾病目前尚不具備與臨床真實(shí)情況完全一致的疾病模型，因此，臨床前有效性的評(píng)價(jià)與臨床結(jié)果的相關(guān)性一般在30%70%之間。這意味著對(duì)動(dòng)物有效并不一定意味著對(duì)人有效，反之亦然。

13、對(duì)于發(fā)現(xiàn)新的作用機(jī)制的備選藥物一定要爭(zhēng)取進(jìn)入人體試驗(yàn)。20（6）對(duì)于源自天然植物的純化學(xué)組分（一類新藥）的開發(fā)，從風(fēng)險(xiǎn)控制的角度考慮：一是要作用機(jī)制明確，二是要與相同作用機(jī)制的已上市藥品對(duì)照比較。對(duì)于組合物或標(biāo)準(zhǔn)提取物的開發(fā)在有效性方面可適當(dāng)放寬。（7）對(duì)于中藥復(fù)方的有效性評(píng)價(jià)問題：因大多中藥復(fù)方的作用機(jī)制不明確，應(yīng)以臨床數(shù)據(jù)為主要指標(biāo)。動(dòng)物體內(nèi)數(shù)據(jù)僅能作為參考。212關(guān)于安全性評(píng)價(jià) （）應(yīng)特別關(guān)注天然藥物的過敏反應(yīng)，在臨床不良反應(yīng)的通報(bào)中，中藥注射劑的為第二位。（2）動(dòng)物的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)是衡量藥物毒性作用的重要依據(jù)。用于治療慢性疾病需要長(zhǎng)期用藥的新藥，一般認(rèn)為出現(xiàn)明顯毒性的劑量最好在10倍以上

14、。對(duì)于短期用藥的新藥，毒性作用的評(píng)價(jià)應(yīng)該與藥效的評(píng)價(jià)以及目前市場(chǎng)上已有的藥物的毒副作用綜合考慮，權(quán)衡利弊，估計(jì)新藥的開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。22（3）應(yīng)注意，臨床前評(píng)價(jià)以動(dòng)物為對(duì)象。據(jù)資料統(tǒng)計(jì)，動(dòng)物的毒性作用與人體相關(guān)性約為70%。而有效性的相關(guān)性可能低于70%（因?yàn)榇嬖趧?dòng)物模型與人體疾病真實(shí)性的差異）。綜上考慮，備選藥物安全性與有效性臨床前評(píng)價(jià)與臨床評(píng)價(jià)的相關(guān)性應(yīng)在50%以下，這就是備選藥物在臨床淘汰率較高的原因。233關(guān)于資源和產(chǎn)業(yè)化因素 （1）由于天然產(chǎn)物大多難以合成，對(duì)于直接源自植物的單一有效成分及其衍生物其含量應(yīng)大于0.1%，對(duì)于個(gè)別難治性疾病（如腫瘤、艾滋病等）可放寬至0.01%。（2）對(duì)于源自

15、藥用植物的組合物（有效部位）建議總含量應(yīng)大于0.5%以上為宜。24 （3）在天然藥物的開發(fā)選項(xiàng)上，應(yīng)按以下程序作為優(yōu)先 考慮的因素 ：已有單味藥臨床應(yīng)用歷史且有人工栽培基地的品種；已有單味藥臨床應(yīng)用歷史但暫無人工栽培基地的品種；有復(fù)方臨床應(yīng)用歷史的傳統(tǒng)中藥且有栽培基地的品種；有復(fù)方臨床應(yīng)用歷史的傳統(tǒng)中藥但無栽培基地的品種；無臨床應(yīng)用歷史但國內(nèi)資源豐富的品種；國內(nèi)無資源但可以進(jìn)口的天然藥物。25三新藥臨床研究的風(fēng)險(xiǎn)控制 新藥臨床研究的風(fēng)險(xiǎn)控制與臨床前評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)控制相似。觀察試驗(yàn)藥物在人體內(nèi)的安全性和有效性，及與參比藥物的比較優(yōu)勢(shì)，是臨床風(fēng)險(xiǎn)控制的全部?jī)?nèi)涵。 (一)臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì) (二)臨床研究

16、過程的控制 (三)統(tǒng)計(jì)分析與總結(jié)控制26(一) 臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì) 臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)質(zhì)量直接關(guān)系到試驗(yàn)結(jié)果能否達(dá)到預(yù)期目的。應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)所處的階段或研究目的，結(jié)合臨床前藥效學(xué)和藥理毒理試驗(yàn)結(jié)果，設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案。 1有效性觀察指標(biāo)的選擇 2劑量的選擇 3對(duì)照組的選擇 4.安全性觀察指標(biāo)的選擇 5.藥代試驗(yàn)中采樣時(shí)間點(diǎn)選擇 6導(dǎo)入期的選擇 271有效性觀察指標(biāo)的選擇 有效性觀察指標(biāo)的選擇應(yīng)考慮相關(guān)研究領(lǐng)域已有的公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)研究目的、藥物的作用機(jī)制、以及臨床前評(píng)價(jià)結(jié)果選擇主要觀察終點(diǎn)和次要觀察終點(diǎn)；根據(jù)試驗(yàn)開展情況在試驗(yàn)不同階段對(duì)試驗(yàn)方案進(jìn)行調(diào)整。282劑量的選擇 21 根據(jù)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果外推

17、到人體，以此為基礎(chǔ)開展多個(gè)劑量對(duì)比試驗(yàn)，以尋找最合適劑量；22 根據(jù)現(xiàn)有同類藥物臨床使用劑量，進(jìn)行劑量換算，以此為基礎(chǔ)開展劑量對(duì)比試驗(yàn)或直接采用；23 根據(jù)現(xiàn)有相同藥物臨床使用劑量，直接采用。293對(duì)照組的選擇 31選擇對(duì)照組是一項(xiàng)關(guān)鍵性決定，它可以：最大程度減少試驗(yàn)實(shí)施和分析中的偏倚程度；影響受試者的類型和入選速度；影響試驗(yàn)終點(diǎn)的種類；影響試驗(yàn)推論、結(jié)果的可信度、管理當(dāng)局的可接受性等。32對(duì)照組的類型包括：安慰劑對(duì)照、陽性對(duì)照、空白對(duì)照、 外部對(duì)照。 33對(duì)照組的選擇依據(jù) 根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康倪x擇對(duì)照組的類型。 選擇相匹配的陽性對(duì)照時(shí)，應(yīng)選擇相同作用機(jī)制的一線藥 物作為對(duì)照，并且公認(rèn)有效。 謹(jǐn)慎選擇

18、安慰劑對(duì)照和空白對(duì)照，除非有充分的理由，一 般不選擇外部對(duì)照。304.安全性觀察指標(biāo)的選擇 安全性觀察指標(biāo)包括預(yù)期不良事件、嚴(yán)重不良事件、生命體征、實(shí)驗(yàn)室檢查（血、尿、便三大常規(guī)、肝腎功能、心電圖）、試驗(yàn)藥品毒性相關(guān)的特殊檢查，這種特殊檢查要結(jié)合藥效學(xué)和藥理毒理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果、制劑和工藝特點(diǎn)選擇。315.藥代試驗(yàn)中采樣時(shí)間點(diǎn)選擇51開展預(yù)試驗(yàn)；52仔細(xì)分析現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道與動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)，如果個(gè)體差異較大，適當(dāng)增加預(yù)試驗(yàn)人數(shù)；53仔細(xì)分析預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)采血點(diǎn)進(jìn)行調(diào)整。 6導(dǎo)入期的選擇根據(jù)研究目的和藥物特性，有時(shí)需增加導(dǎo)入期設(shè)計(jì)，以排除混雜因素影響。 32(二) 臨床研究過程的控制1選擇良好的合作方： 臨

19、床研究基地、研究者和統(tǒng)計(jì)分析單位2任命合格的監(jiān)查員對(duì)研究過程進(jìn)行控制重視研究者培訓(xùn)，尤其是試驗(yàn)方案的培訓(xùn)；確保試驗(yàn)開展遵循試驗(yàn)方案和有關(guān)法規(guī)；及時(shí)發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)過程中出現(xiàn)的異常情況。 33(三) 統(tǒng)計(jì)分析與總結(jié)控制1數(shù)據(jù)管理2根據(jù)數(shù)據(jù)特點(diǎn)選擇正確的統(tǒng)計(jì)方法3總結(jié)報(bào)告34四 企業(yè)規(guī)模與新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)控制1要正確理解以市場(chǎng)為導(dǎo)向這一普遍為企業(yè)家所推崇的理念。由于新藥開發(fā)的周期在中國一般為36年。因此，選題應(yīng)考慮未來5年的市場(chǎng)的改變；以市場(chǎng)為導(dǎo)向應(yīng)重點(diǎn)了解新藥的市場(chǎng)份額、目標(biāo)市場(chǎng)同類藥的缺陷、備選藥物與現(xiàn)有藥品的優(yōu)勢(shì)、給患者帶來哪些好處，而不應(yīng)該以現(xiàn)有的市場(chǎng)暢銷品種為目標(biāo)爭(zhēng)先上同類項(xiàng)目。2由于我國企業(yè)目前大

20、多不具備國際化的能力，新藥僅限于中國市場(chǎng)。因此，目前暫時(shí)沒有開發(fā)新靶點(diǎn)創(chuàng)新藥物的能力。因?yàn)檫@類新藥投資巨大，如不能形成重磅炸彈品種，可能無法收回R&D的投資。但是建議一些大型企業(yè)，特別是有一定規(guī)模的（10億以上）以處方藥為主的企業(yè)，應(yīng)當(dāng)在本企業(yè)的治療領(lǐng)域內(nèi)選擇12種疾病與國內(nèi)大學(xué)合作，投入少量資金進(jìn)行探索性新靶點(diǎn)（或新作用機(jī)制）藥物的前期基礎(chǔ)研究，為十年后的發(fā)展奠定科技基礎(chǔ)。353大型化藥企業(yè)應(yīng)從以量取勝和價(jià)格取勝型企業(yè)逐步轉(zhuǎn)向新藥引導(dǎo)型企業(yè)。其中，me-too, me-better 型藥物的開發(fā)應(yīng)作為主攻方向。應(yīng)由企業(yè)選擇先導(dǎo)藥物類型，委托大學(xué)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和活性評(píng)價(jià)。一旦找到可能的苗頭率先申請(qǐng)專利。并應(yīng)作好進(jìn)入國際市場(chǎng)的準(zhǔn)備。4對(duì)于大中型以處方藥銷售為主的企業(yè)（5億以