阿片樣鎮(zhèn)痛藥

1、阿片樣鎮(zhèn)痛藥(Opioid Analgesics一、單項(xiàng)選擇題Morphine的化學(xué)結(jié)構(gòu)A.是由三個(gè)環(huán)稠合而成的復(fù)雜結(jié)構(gòu)。C.是由五個(gè)環(huán)稠合而成的復(fù)雜結(jié)構(gòu)。Morphine的化學(xué)結(jié)構(gòu)中A.含有哌咤環(huán) B.含有菲環(huán)(-)-Morphine分子結(jié)構(gòu)中的手性碳原子為A. C-5, C-6, C-10, C-13, C-14C. C-5, C-6, C-9, C-10,C-14B.是由四個(gè)環(huán)稠合而成的復(fù)雜結(jié)構(gòu)。D.是由六個(gè)環(huán)稠合而成的復(fù)雜結(jié)構(gòu)。C.含有異唾咻環(huán)D.含有泰環(huán)B. C-4, C-5, C-8, C-9, C-14D. C-5, C-6, C-9 , C-13, C-14(-)-Morphi

2、ne分子結(jié)構(gòu)中 B/C環(huán)，C/D環(huán)，C/E環(huán)的構(gòu)型為B.C.D.B/C環(huán)呈順式， B/C環(huán)呈反式, B/C環(huán)呈順式， B/C環(huán)呈順式，C/D環(huán)呈反式，C/D環(huán)呈反式,C/D環(huán)呈反式，C/D環(huán)呈順式，C/E環(huán)呈反式C/E環(huán)呈反式C/E環(huán)呈順式C/E環(huán)呈順式Morphine分子結(jié)構(gòu)中17位上有甲基取代17位上有甲基取代17位上有甲基取代17位上有乙基取代A . 3位上有酚羥基、6位上有酚羥基、3位上有醇羥基、3位上有酚羥基、6位上有酚羥基、6位上有醇羥基、3位上有酚羥基、6位上有醇羥基、下列對(duì)Morphine性質(zhì)的敘述哪項(xiàng)最準(zhǔn)確A . Morphine 3位有酚羥基，呈弱酸性Morphine 17

3、位有叔氮原子，顯堿性Morphine 6位有酚羥基，顯弱酸性Morphine 3位有酚羥基，17位有叔氮原子，呈酸、堿兩性Morphine Hydrochloride 注射劑放置過(guò)久顏色變深，發(fā)生了以下哪種反應(yīng)？A .氧化反應(yīng)B.水解反應(yīng)C.還原反應(yīng)D.重排反應(yīng)Morphine Hydrochloride 水溶液易被氧化，是由于結(jié)構(gòu)中含有哪種基團(tuán)？A.醇羥基B .雙鍵 C.酚羥基D.叔氨基中國(guó)藥典規(guī)定，Morphine Hydrochloride 水溶液加碳酸氫鈉和碘試液，加乙醛振搖后，醒 層不得顯紅色，水層不得顯綠色，這是檢查以下何種雜質(zhì)？B.氫嗎啡酮 C.羥嗎啡酮 D,阿撲嗎啡10.按化學(xué)

4、結(jié)構(gòu)分類,Pethidine屬于哪種類型?C.氨基酮類(芳基丙胺類)C.氨基酮類(芳基丙胺類)D.嗎啡喃類D.苯嗎喃類A.苯嗎喃類 B.哌咤類.按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，Methadone屬于A.生物堿類B.哌咤類.下列藥物中屬于嗎啡喃類的合成鎮(zhèn)痛藥是A.布托啡諾B.噴他佐辛C.芬太尼D.哌替咤C. Methadone D. FentanylC.環(huán)丁基甲基D.烯丙基.以下鎮(zhèn)痛藥中以其左旋體供藥用的是A . Phethidine B. Morphine. Naloxone 17位上有以下哪種基團(tuán)取代？A .甲基B.環(huán)丙基甲基. Fentanyl的化學(xué)名為A . N-甲基-N-1-（2-苯乙基）-4-哌咤基

5、丙酰胺枸檬酸鹽B . N-乙基-N-1-（2-苯乙基）-4-哌咤基丙酰胺枸檬酸鹽 C . N-丙基-N-1-（2-苯乙基）-4-哌咤基丙酰胺枸檬酸鹽 D. N-苯基-N-1-（2-苯乙基）-4-哌咤基丙酰胺枸檬酸鹽.下列哪個(gè)與 Methadone性質(zhì)不符?A.分子結(jié)構(gòu)中有一個(gè)手性碳原子B.分子結(jié)構(gòu)中有談基C.可與默基試劑發(fā)生反應(yīng)。D.為W-阿片受體激動(dòng)劑.下列敘述中與 Morphine及合成鎮(zhèn)痛藥共同結(jié)構(gòu)特點(diǎn)不符的是A .分子中具有一個(gè)平坦的芳環(huán)結(jié)構(gòu)B,具有一個(gè)負(fù)離子中心C.具有一個(gè)堿性中心D.含有哌咤環(huán)或類似哌咤環(huán)的空間結(jié)構(gòu). Morphine及合成鎮(zhèn)痛藥具有鎮(zhèn)痛活性，這是因?yàn)锳 .具有相似

6、的疏水性B.具有完全相同的構(gòu)型C.具有共同的藥效構(gòu)象D.化學(xué)結(jié)構(gòu)相似.內(nèi)源性阿片樣肽類結(jié)構(gòu)中第一個(gè)氨基酸均為A .酪氨酸以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物為B.甘氨酸C.甲硫氨酸D.亮氨酸 20.具有A.烯丙嗎啡B .納洛酮C.納曲酮D,納布啡、填空題阿片樣鎮(zhèn)痛藥是指與體內(nèi) 受體結(jié)合，使疼痛減輕或消除的藥物，本類多數(shù)藥物有成癮性，受?chē)?guó)家頒布的 管理。鎮(zhèn)痛藥按作用機(jī)理可分為 , 和。體內(nèi)存在多種阿片受體，至少可分為 、 、三種。Pethidine的化學(xué)名為 ,按其作用機(jī)理屬于 。Morphine是由 個(gè)環(huán)稠合而成的復(fù)雜立體結(jié)構(gòu)， 構(gòu)成部分氫化的泰環(huán)， 環(huán)C和環(huán)D構(gòu)成部分氫化的異唾咻環(huán)， 構(gòu)成部分氫化的菲環(huán)，。M

7、orphine 結(jié)構(gòu)中 B/C 環(huán),呈反式，呈順式，環(huán) D 為 構(gòu)象，呈半船式構(gòu)象，鎮(zhèn)痛活性與其分子構(gòu)型密切相關(guān)。Morphine為酸堿兩性物質(zhì)，是因?yàn)榉肿咏Y(jié)構(gòu)中3位有 存在，顯 性；17位有存在，顯 性。Morphine Hydrochloride易被氧化變色，是因?yàn)榉肿咏Y(jié)構(gòu)中有 的緣故，氧化反應(yīng)機(jī) 理為。Morphine與亞硝酸反應(yīng)后，加氨水至堿性時(shí)顯黃棕色，中國(guó)藥典用此反應(yīng)檢查中混入的微量。Pethidine Hydrochloride為酯類藥物，其水溶液短時(shí)間煮沸 水解，這是由于4位苯 基的 效應(yīng)的影響。. Methadone鎮(zhèn)痛時(shí)間較Morphine長(zhǎng)，是由于代謝過(guò)程中生成半衰期長(zhǎng)的

8、活性代謝物, 和 的緣故。Pentazocine按作用機(jī)理屬于,其結(jié)構(gòu)中氮原子上的取代基為 。Naloxone為阿片樣,其結(jié)構(gòu)中氮原子上的取代基為 基。Butorphanol Tartrate化學(xué)名為，按其作用機(jī)理屬于 。Methadone的化學(xué)名為 ,分子中 位為手性碳原子，其 體有效，臨床上常用其 體。邯可片受體激動(dòng)劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)中均有A環(huán)和, 3位酚羥基的存在使活性 ，叔胺結(jié)構(gòu)對(duì)鎮(zhèn)痛作用,氮原子上取代基的大小對(duì)具有激動(dòng)或拮抗活性有重要影響，N-甲基取代通常具有好的激動(dòng)活性， 氮原子上的取代基增大到 35個(gè)碳原子的碳鏈，例 如、等時(shí)，在某些或所有阿片受體表現(xiàn)為拮抗劑或阿片樣激動(dòng)/拮抗劑。三、

9、名詞解釋題Opioid AnalgesicsOpioid Antagonists and Opioid Agonists/AntagonistsEtorphine and DihydroetorphineEnkephalinOpioid peptides四、問(wèn)答題.寫(xiě)出Morphine及Codeine的化學(xué)結(jié)構(gòu)，根據(jù)兩者結(jié)構(gòu)討論它們?cè)谒釅A性、穩(wěn)定性方面的 異同和藥理活性的差異。.試從Methadone的體內(nèi)代謝過(guò)程，解釋其鎮(zhèn)痛作用時(shí)間較嗎啡長(zhǎng)的原因。.試寫(xiě)出 Pethidine及 Methadone的化學(xué)名，并說(shuō)明 Pethidine及Methadone如何能保持與 Morphine相似的構(gòu)象

10、。.試總結(jié)內(nèi)源性阿片肽類共同結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及其與活性的關(guān)系。.討論P(yáng)ethidine的體內(nèi)代謝途徑及與其作用時(shí)間、毒副作用的關(guān)系。.寫(xiě)出Fentanyl的化學(xué)結(jié)構(gòu)，舉出兩例對(duì)Fentanyl結(jié)構(gòu)改造發(fā)展的新藥物，寫(xiě)出其結(jié)構(gòu)式。.剖析芬太尼的結(jié)構(gòu)，討論其合成路線的合理性，寫(xiě)出合成反應(yīng)式。參考答案、單項(xiàng)選擇題1. C 2, A 3. D 4. C 5. B 6. D 7. A 8. C 9. D 10. B 11. C 12. A13. B 14. D 15. D 16. C 17. B 18. C 19. A 20. B、填空題.阿片；麻醉藥品管理辦法.阿片受體激動(dòng)劑；阿片樣激動(dòng) /拮抗劑；阿片樣拮抗

11、劑1-甲基-4-苯基-4-哌咤甲酸乙酯；科阿片受體激動(dòng)劑5;環(huán)A和環(huán)B;環(huán)A、環(huán)B和環(huán)C6.呈順式；C/D環(huán)；C/E環(huán)；椅式；環(huán) C.酚羥基；弱酸；叔氮原子；堿.酚羥基；自由基（游離基）反應(yīng).可待因；嗎啡.不致被；空間位阻.美沙醇；去甲基美沙醇；二去甲基美沙醇.阿片樣激動(dòng)/拮抗劑；3-甲基-2-丁烯基.拮抗劑；烯丙基（2-丙烯基）. 17-（環(huán)丁烷甲基）-嗎啡喃-3, 14-二醇酒石酸鹽；阿片樣激動(dòng)/拮抗劑. 6-二甲氨基-4, 4-二苯基-3-庚酮；6;左旋；外消旋.叔胺氮原子；顯著增強(qiáng)；也是必需的；烯丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、名詞解釋題Opioid Analgesics阿片樣鎮(zhèn)痛藥：阿

12、片樣鎮(zhèn)痛藥包括阿片生物堿類的嗎啡（Morphine）;對(duì)嗎啡進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造發(fā)展的合成鎮(zhèn)痛藥，例如： 哌替咤（Pethidine）、美沙酮（Methadone）等； 體內(nèi)存在的內(nèi)源性阿片樣肽類，例如：腦啡肽 （Enkephalin）、內(nèi)啡肽（Endorphin）等。此類藥 物可用于減輕劇烈的銳痛或鈍痛。對(duì)其作用機(jī)理的研究，認(rèn)為是模擬內(nèi)源性阿片樣肽類與 阿片樣物質(zhì)受體（Opioid receptor,以下簡(jiǎn)稱：阿片受體）的作用，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛及其他治療效 用和副作用。Morphine等連續(xù)反復(fù)應(yīng)用，易產(chǎn)生耐受性并致成癮，一旦停藥即出現(xiàn)戒斷癥 狀，危害極大，須嚴(yán)格按照國(guó)家頒布的麻醉藥品管理辦法管理。這類藥物

13、過(guò)去一直被 稱為麻醉性（或成癮性）鎮(zhèn)痛藥（ Narcotic Analgesics）,由于“麻醉性”意為在產(chǎn)生鎮(zhèn)痛 作用的同時(shí)引起睡眠或意識(shí)消失，但實(shí)際上嗎啡等在產(chǎn)生強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)并未引起麻醉 效應(yīng)，而且近年來(lái)鎮(zhèn)痛藥的新發(fā)展，一些成癮性小或尚未發(fā)現(xiàn)成癮性的藥物已在臨床應(yīng)用，因此，此類藥物已不再被稱為麻醉性（或成癮性）鎮(zhèn)痛藥。Opioid Antagonists and Opioid Agonists/Antagonists 阿片受體拮抗劑和阿片樣激動(dòng)/拮抗劑：?jiǎn)岱?、嗎啡喃類、苯嗎喃類等剛性分子結(jié)構(gòu)中氮原子上被烯丙基，環(huán)丙基甲基或環(huán)丁基甲基等35個(gè)碳原子的取代基取代后可得到阿片受體拮抗劑，或得

14、到阿片樣激動(dòng)/拮抗劑。例如納洛酮（Naloxone）和納曲酮（Naltrexone）為阿片受體拮抗齊可用于嗎啡等引起的呼 吸抑制的解救。PentazocineButophanol),兩者均為HOButophanol科受體拮抗劑、NaloxoneNaltrexone例如噴他佐辛（Pentazocine）和布托啡烷動(dòng)劑，這類混合的激動(dòng)/拮抗劑用作鎮(zhèn)痛藥，一般成癮性小。Etorphine and Dihydroetorphine 埃托啡和二氫埃托啡： 埃托啡是以蒂巴因（Thebaine）為原料， 合成得到的一種高效科阿片受體激動(dòng)劑。與嗎啡結(jié)構(gòu)相比較，化學(xué)結(jié)構(gòu)中6位和14位間有亞乙烯基橋鏈，使結(jié)構(gòu)的剛

15、性更強(qiáng)，動(dòng)物試驗(yàn)鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的 200010000倍，但因 其治療指數(shù)低，僅用作研究阿片受體的工具藥物。Dihydroetorphine二氫埃托啡，是埃托啡的二氫化物，結(jié)構(gòu)中6位和14位間為亞乙基橋鏈，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于埃托啡，國(guó)內(nèi)用作鎮(zhèn) 痛藥，但是其成癮性強(qiáng)，濫用潛力大，應(yīng)按有關(guān)規(guī)定嚴(yán)加管理。EtorphineDihydroetorphineEnkephalin腦啡肽：腦啡肽是指從哺乳動(dòng)物腦中分離出的兩個(gè)具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛活性的多 肽，即：亮氨酸腦啡肽 （Leu-enkephalin）和甲硫氨酸腦啡肽（Met-enkephalin）,它們是兩個(gè)結(jié) 構(gòu)相似的五肽，僅碳端殘基不同，一個(gè)為亮氨酸（Leu）

16、,另一個(gè)為甲硫氨酸（Met）,其余四個(gè) 氨基酸依次為：酪氨酸（Try）,甘氨酸（Gly）,甘氨酸（Gly）,苯丙氨酸（Phe）。腦啡肽與阿片 受體結(jié)合，產(chǎn)生嗎啡樣作用，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，但是在體內(nèi)極易被多種肽酶水解失活，尚不能 作為藥物用于臨床。但是，通過(guò)發(fā)展腦啡肽酶抑制劑和對(duì)腦啡肽進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，將可能開(kāi) 發(fā)出肽類鎮(zhèn)痛藥。Opioid peptides阿片樣肽類：阿片樣肽類是指體內(nèi)存在的具有嗎啡樣作用的內(nèi)源性肽類物 質(zhì)，包括：甲硫氨酸腦啡肽、亮氨酸腦啡肽及其后發(fā)現(xiàn)的伊內(nèi)啡肽（BEndorphin,31肽）、強(qiáng)啡肽（Dynorphin,17月t）等，這些內(nèi)源性肽類物質(zhì)統(tǒng)稱內(nèi)啡肽 （Endorphin）

17、,由于此名詞易與 伊 內(nèi)啡肽混淆，應(yīng)此把它們稱為阿片樣肽類。在體內(nèi)，阿片樣肽類極易被多種肽酶水解，失 去鎮(zhèn)痛活性，目前正進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，研究開(kāi)發(fā)肽類鎮(zhèn)痛藥。四、問(wèn)答題1. Morphine及Codeine的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下:MorphineCodeine可待因（Codeine）是嗎啡（Morphine）的3-甲基醒，兩者結(jié)構(gòu)不同處僅在3位上不同。嗎啡結(jié)構(gòu)中3位有游離的酚羥基，具有弱酸性，可與強(qiáng)堿成鹽，但是與弱堿氫氧化錢(qián)不能生成 穩(wěn)定的鹽。嗎啡結(jié)構(gòu)中 17位有叔氮原子顯堿性，可與強(qiáng)酸成鹽。因此嗎啡為兩性物質(zhì)。由于3位酚羥基的存在，嗎啡鹽類的水溶液不穩(wěn)定，易被氧化變色，生成毒性較大的雙嗎啡（Dimorp

18、hine ,也稱偽嗎啡）,氧化反應(yīng)機(jī)理為游離基（自由基）反應(yīng)。 pH4時(shí)較穩(wěn)定， 中性及堿性條件下氧化速度加快，空氣中的氧、日光（紫外線）及重金屬離子可催化此 反應(yīng)?？纱蚪Y(jié)構(gòu)中無(wú)游離酚羥基，僅顯堿性，可與酸成鹽。化學(xué)性質(zhì)較嗎啡穩(wěn)定，但遇光仍易變質(zhì)。藥理活性方面，因?yàn)?位酚羥基的存在可使鎮(zhèn)痛活性增強(qiáng)。嗎啡為科受體強(qiáng)激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，還有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)咳作用，但有呼吸抑制等多種不良反應(yīng)，成癮 性強(qiáng)?？纱蚪Y(jié)構(gòu)中無(wú)游離酚羥基，藥理活性僅為嗎啡的1/10,為弱 科受體激動(dòng)劑，呼吸抑制等不良反應(yīng)也較嗎啡輕，臨床上主要用作中樞性鎮(zhèn)咳藥。.美沙酮體內(nèi)代謝過(guò)程見(jiàn)下式。美沙酮在肝臟中被代謝，3位酮基可被醇脫氫酶還

19、原生成美 沙醇（Methadol）,進(jìn)一步被代謝生成去甲基美沙醇（ Normethadol）和二去甲基美沙醇（Dinormethadol）,均為活性代謝物，且半衰期比美沙酮長(zhǎng)，是美沙酮鎮(zhèn)痛作用時(shí)間長(zhǎng)于 嗎啡的原因。CYP450Methadone醇脫氫酶CH 3CH 3MethadolNormethadol.哌替咤（Pethidine）的化學(xué)名為1-甲基-4-苯基-4-哌咤甲酸乙酯，化學(xué)結(jié)構(gòu)可看作嗎啡A、D環(huán)類似物，Pethidine為柔性結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)中苯環(huán)與哌咤環(huán)之間可通過(guò)單鍵自由旋轉(zhuǎn)，保持 與嗎啡有相似構(gòu)象。MorphinePethidineMethadone美沙酮(Methadone)化學(xué)名

20、為6-二甲氨基-4,4-二苯基-3-庚酮。Methadone為開(kāi)鏈化合物, 但由于結(jié)構(gòu)中厥基極化，厥基碳原子帶部分正電荷，與二甲氨基中氮原子尚未共用的電子對(duì)相互吸引，形成與 Pethidine哌咤環(huán)相似構(gòu)象，使與嗎啡有相似構(gòu)象。.前5個(gè)氨基酸序列與亮氨酸腦啡肽或甲硫氨酸腦啡肽相同。第一個(gè)氨基酸均為酪氨 酸，是活性必需的氨基酸。第四個(gè)氨基酸為苯丙氨酸，改變它與第一個(gè)氨基酸酪氨酸的 距離，或去除苯基將使活性消失。腦啡肽為柔性分子，存在分子內(nèi)氫鍵，可以用不同構(gòu) 象與不同的阿片受體或受體亞型結(jié)合。. Pethidine的體內(nèi)代謝途徑見(jiàn)下式(R=葡糖醛酸基)。哌替咤為酯類藥物，在肝臟中被代 謝，易被酯酶水解生成無(wú)鎮(zhèn)痛活性的哌替咤酸( Pethidinic Acid),或脫甲基生成去甲基哌 替咤(Norpet